CS273350B2 - Method of cephalosporin's new derivatives production - Google Patents

Method of cephalosporin's new derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS273350B2
CS273350B2 CS488589A CS488589A CS273350B2 CS 273350 B2 CS273350 B2 CS 273350B2 CS 488589 A CS488589 A CS 488589A CS 488589 A CS488589 A CS 488589A CS 273350 B2 CS273350 B2 CS 273350B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
group
amino
carboxy
compounds
Prior art date
Application number
CS488589A
Other languages
English (en)
Other versions
CS488589A2 (en
Inventor
Harry A Albrecht
Dennis D Keith
Frederick M Konzelmann
Pamela L Rossman
Chung-Chen Wei
Manfred Weigele
Roxana Yang
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/197,943 external-priority patent/US5336768A/en
Priority claimed from CS189389A external-priority patent/CS273349B2/cs
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Priority to CS488589A priority Critical patent/CS273350B2/cs
Publication of CS488589A2 publication Critical patent/CS488589A2/cs
Publication of CS273350B2 publication Critical patent/CS273350B2/cs

Links

Landscapes

  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů cefalosporinu, které jsou substituovány N-heterocyklickým zbytkem v poloze 3. Nové sloučeniny mají cenné farmakologícké vlastnosti a mohou 30 používat jako lúčiva.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby nových derivátů cefalosporinu, které jsou substituovány N-heterocyklickým zbytkem v poloze 3, obecného vzorce Γ
COOH ve kterém
R^ znamená substituovaný N-heterocyklický zbytek vzorce (a) nebo (b)
nebo
kde
Q znamená substituovanou chinolinylovou skupinu s až 18 atomy uhlíku, přičemž N-heterocyklický zbytek je popřípadě substituován alespoň jednou alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku,
R znamená atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s I až 8 atomy uhlíku nebo alkanoylaminoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, t
R znamená acylovou skupinu s až 22 atomy uhlíku, a
A znamená farmaceuticky snášenlivý aniont, jakož i farmaceuticky snášenlivých solí těchto sloučenin a hydrátů sloučenin vzorce I, popřípadě hydrátů jejich solí.
CS 273350 02
Výraz alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku označuje přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, terč. butylovou skupinu apod, . >
Výraz alkoxyskupina s 1 až 8 atomy uhlíku označuje přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové oxyokupiny, vo ktorých má alkylová skupina shora uvedený význam, Jako příklady lze uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskuplnu apod.
Výraz halogen označuje chlor, brom, jod nebo fluor, pokud není definován jinak.
Výraz arylová skupina označuje popřípadě substituovanou aromatickou skupinu, jako například fenylovou skupinu, tolylovou skupinu, xylylovou skupinu, mesitylovou skupinu, kumylovou skupinu (isoprapylfenylovou skupinu), naftylovou skupinu apod.,·přičemž arylová skupina může nést například 1 až 3 vhodné substituenty, jako atomy halogenu (například fluoru, chloru, bromu), hydroxyskupinu apod.
Výraz alkanoylová skupinas 1 až 7 atomy uhlíku označuje skupinu obecného vzorce vo kterém
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Jako příklady těchto skupin lze uvést formylovou skupinu, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, n-butyrylovou skupinu apod.
Výraz substituovaná fenylová skupina označuje monosubstituovanou nebo disubstituova nou fenylovou skupinu, přičemž jako substituenty přicházejí v úvahu halogen (například chlor, brom, fluor), alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupina, nitroskupina nebo trifluormethylová skupina.
Výraz substituovaná alkylová skupina označuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována například atomem halogenu (například chloru, fluoru, bromu), trifluormethylovou skupinou, aminoskuplnou, kyanoskupinou atd.
Výraz alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku označuje přímé nebo rozvětvené uhlo vodíkové skupiny s olefinickou dvojnou vazbou a se 2 až 6 atomy uhlíku, tj, zbytek sloučenin obecného vzorce C^gp, ve kterém n znamená číslo od 2 do 6, jako například allylovqu skupinu, vinylovou skupinu atd. Výraz aralkylová skupina označuje uhlovodíkovou skupinu s aromatickou a alifatickou strukturou, tj. uhlovodíkovou skupinu, ve které je jeden atom vodíku alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku substituován monocyklickou arylovou skupinou, jako například fenylovou skupinou, tolylovou skupinou atd.
Výraz 5-, 6- nebo 7-členný heterocyklický kruh s 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo/a síry označuje například následující skupiny:
6-členné heterocyklické kruhy obsahující dusík, jako pyridyl, piperidyl, piperidino, N-oxidopyridyl, pyrimidyl, piperazinyl, pyridazinyl, N-oxidopyridazinyl, atd.;
5-členné heterocyklické kruhy obsahující dusík, jako například pyrazolyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, thiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, ΙΗ-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl atd. Tyto heterocyklické kruhy mohou být dále substituovány, přičemž přicházejí v úvahu například následující substituenty:
Λ- .
CS 273350 Β2 ο
alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, jako methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina atd., alkoxyskupina s 1 až Θ atomy uhlíku, jako například methoxyskupina, ethoxyskupina atd., atom halogenu, jako chloru, bromu atd., halogenalkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, jako trifluormethylová skupina, trichlorethylová skupina.atd., aminoskupina, merkaptoskupina, hydroxyskupina, karbamoylová skupina nebo karboxyskupina atd.
Výraz cykloalkylové skupina se 3 až 7 atomy uhlíku označuje 3- až 7-člennou nasycenou karbocyklickou skupinu, jako například cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu atd.
Výraz acylová skupina s až 22 atomy uhlíku (srov. substituent R^) označuje všechny organické skupiny, které vzniknou odstraněním hydroxyskupiny z kárboxylové kyseliny. Určité acylové skupiny jsou výhodné. Příklady takovýchto výhodných acylových skupin jsou ty, které se dosud používaly k acylaci β-laktamových antibiotik, včetně 6-aminopenicilanové kyseliny a jejích derivátů, jakož i 7-aminocefalosporanové kyseliny a jejích derivátů; srov. například Cephalosporins and Penicillins, Verlag Flynn, Academie Press (1972), belgický patentový spis č. 866 038, zveřejněný 17. 10. 1978, belgický patentový spis č. 867 994, zveřejněný 11. 12. 1978, americký patentový spis č. 4 152 432, zveřejněný 1. 5. 1979, americký patentový spis č. 3 971 778, zveřejněný 27. 7. 1976 a americký patentový spis č. 4 173 199, zveřejněný 23. 10. 1979. V těchto publikacích se uvádějí různé acylové skupiny, které se používají v daném případě. Dále uvedené acylové skupiny dále blíže objasňují výraz acylová skupina, avšak v žádném směru jej neomezují. Jako příklady acylových skupin lze uvést:
a) alifatické acylové skupiny obecného vzorce
F? - CO - , ve kterém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo cyklohexadienylovou skupinu;
nebo znamená jedním nebo několika substituenty zvolenými ze souboru, který je tvořen atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo kyanmethylthioskupinou, substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku;
b) aromatické acylové skupiny obecných vzorců
R6í —coí
CS 273350 02 «ήϊ
CS 273350 82 ve kterých n znamená číslo 0, 1, 2 nebo 3;
z 7 β
R , R a R znamenají atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminomethylovou skupinu,
R znamená aminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, karboxyskupinu ve formě soli, chráněnou karboxyskupinu, jako například benzyloxykarbonylovou skupinu, formyloxyskupinu, azidoskupinu nebo sulfoskupinu ve formě soli a
M znamená kationt.
Výhodnými karbocyklickými aromatickými acylovými skupinami jsou acylové skupiny vzorí
Zvláště výhodnou je druhá ze shora uvedených skupin (tj. fenoxyacetylová skupina). 90
Substituent R znamená výhodně aminoskupinu, hydroxyskupinu nebo karboxyskupinu přítomnou ve formě soli či sulfoskupinu přítomnou ve formě soli.
jako příklady dalších acylových skupin, které jsou použitelné podle vynálezu, lze uvést:
sulfofenylacetylovou skupinu, hydroxysulfonyloxyfenylacetylovou skupinu, sulfamoylfenylacetylovou skupinu, (fenoxykarbonyl)fenylácetylovou skupinu, (p-tolyloxykarbonyl)fenylacetylovou skupinu, formyloxyfenylacptylovou skupinu, karboxyfenylacetylovou skupinu, formylaminofenylacetylovou skupinu, benzyloxykarbonylfenylacetylovou skupinu,
2-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)-2-fenylacetylovou skupinu, atd.
c) heteroaromatické acylové skupiny obecných vzorců
101 • (CH2)n - 00
101 . - CH - CO -
I90
101 - 0 - CH2 - co
101 S - CH2 - co
101 - co - co - ,
ve kterých ,
R má shora uvedený význam, n znamená číslo 0, 1, 2 nebo 3 a
R30'1' znamená popřípadě atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaný 5-, 6- nebo 7-členný heterocyklický kruh s 1, 2, 3 nebo 4 (výhodně s 1 nebo 2) atomy dusíku, kyslíku nebo/a síry.
Jako příklady heterocyklických kruhů lze uvést thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu a tetrazolylovou skupinu.
Výhodnými heteroaromatickými acylovými skupinami jsou ty, ve kterých R^3 znamená 2-amino-4-thiazolylovou skupinu, 2-amino-5-halogen-4-thiazolylovou skupinu, 4-aminopyridin -2-ylovou skupinu, 2-amino-l,3,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 2-furanylovou skupinu, 4-pyridinylovou skupinu nebo 2,6-dichlor-4-pyridinylovou skupinu.
d [[4-subst.-2,3-dioxo-l-piperazinyl)karbonyl]amino]arylacetylové skupiny obecného vzorce
R120 - N
N - CO - NH - CH - CO □111 ve kterém
111 znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo aromatickou skupinu obecného vzorce
mají shora uvedený význam, kde
R6, R7 a R8 nebo R111 znamená stejný heterocyklický zbytek jako je definován pro symbol R101,
120 R znamená popřípadě jedním nebo několika substituenty zvolenými ze souboru, který je tvořen atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou nebo/a merkaptoskupinou, substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, jako je například 4-alkyl (výhodně ethyl nebo methyl)-2,3-dioxo-l-piperazinkarbonyl-0-fenylglycylová skupina, ve které alkyl obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku.
e) (subst.oxyimino)arylacetylové skupiny obecného vborce
R130 -O-N = C-CO101 ve kterém R101 R1?0 má shora uvedený význam a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, karboxycykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž alkylové skupina s 1 až 8 atomy uhlíku je substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými ze souboru, který je tvořen atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, alkylthioskupiCS 273350 B2 nou s 1 až 8 atomy uhlíku, aromatickou skupinou definovanou shora symbolem R111, karboxyskupinou (včetně jejích solí), alkanoylaminoskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 9 atomy uhlíku, fenylmethoxykarbonylovou skupinou, difenylmethoxykarbonylovou skupinou, hydrq>xyalkoxyfosfinylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, dihydroxyfosfinylovou skupinou, hydroxy(fenylmethoxy)fosfinylovou skupinou nebo dialkoxyfosfinylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylových částech.
Jako příklady skupin obecného vzorce
R130 -O-N=C-COR101 lze uvést:
[2- [chloracetyl)amino]-4-thiazolyl](methoxyamino)acetyl, (2-amino-4-thiazolyl) (1-methylethoxyimino)acetyl, (2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)aceťyl, (2-furyl)(methoxyimino)acetyl, (4-hydroxyfenyl)(methoxyimino)acetyl, (methoxyimino)(fenyl)acetyl, (hydroxyimino)(fenyl)aoetyl, (hydroxyimino)(2-thienyl)acetyl, [[(dichloracetyl)oxy]imino](2-thienyl)acetyl, [5-chlor-2-[(chloracetyl)amino] -4-thiazolyl](methoxyimino)acetyl, (2-amino-5-chlor-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl, [[[1-(i-dimethylethoxy)karbonylj-1-methylethoxy] amino] -2-sulfoamino-4-thiazolyl)acetyl, [[[l-(l,1-dimethylethoxykarbonyl] -1-methylethoxy] imino] [[2-(trifenylmethyl)amino]-4-thíazolyl]acetyl, (methoxyimino)(2-sulfoamino-4-thiazolyl)acetyl, [(1-methylethoxy)imino][2-[(methylsulfonyl)amino]-4-thiazolyl]acetyl, [(3-methylsulfonyl)-2- [3H] -thiazolimin-4-yl] - [l-línethylethoxy)imino] acetyl, [[2-(chloracetyl)amino]-4-thiazolyl][[[[(4-nitrofenyl)methoxy] karbonyl]methoxy]imino]ace tyl;
(2-amino-4-thiazolyl)[(karboxymethoxy>imino] acetyl, (2-amino-4-thiazolyl)[l-karboxy-(l-methylethoxy)imino]acetyl, (2-amino-4-thiazolyl)[[(aminokarbonyl)methoxy]imine]acetyl,
f) (acylamino)acetylové skupiny obecného vzorce
R140 - CO - NH - CH - CO Jlll ve kterém
R133 má shora uvedený význam a r1413 znamená skupinu obecného vzorce
kde f γ q
R , R , Ran mají shora uvedený význam, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, aminoskupinou nebo/a kyanoskupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v obou alkylových částech, kyanalkylaminoskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylu, hydrazinoskupinu, alkyl-hydrazinoskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylhydrazinoskupinu nebo alkanoylhydrazinoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanoylové části.
Výhodnými (acylamino)acetylovými skupinami shora uvedeného obecného vzorce jsou ty, ve kterých R140 znamená aminoskupinu nebo acylaminoskupinu. Rovněž výhodnými jsou ty skupiny, ve kterých R^^^· znamená fenylovou skupinu nebo 2-thienylovou skupinu.
g) (subst. oxyimino)acetylové skupiny obecného vzorce
R140 -C0-C-0-N = C-C0R23 jlll ve kterém
Rm a mají shora' uvedené významy a
23
R a R znamenají jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo
23
R a R znamenají společně se sousedním atomem uhlíku karbocyklický kruh se až 7 atomy uhlíku, například cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu nebo cyklopentylovou skupinu.
Výhodnými substituovanými oxyiminoacetylovými skupinami shora uvedeného obecného vzorce jsou ty, ve kterých R3-43 znamená aminoskupinu. Rovněž výhodnými jsou ty skupiny, ve ktérých R^3· znamená 2-amíno-4-thiazolylovou skupinu.
h) [[[3-subst.-2-oxo-l-imidazolidinyl]karbonyljamino]acetylová skupiny obecného vzorce
O »
M c
b15 _ - CO - NH - CH - CO . I· 1
HgC — , CHg R111 ve kterém
R111 má shora uvedený význam a
R15 znamená atom vodíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu
-NsCH-R111 (kde R111 má shora uvedený význam), skupinu R16-CO (kde R16 znamená atom vodíku nebo popřípadě atomem halogenu substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku), aromatickou skupinu definovanou ve významu substituentů R111 nebo popřípadě jedním nebo několika substituenty zvolenými ze souboru, který je tvořen atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou nebo/a merkaptoskupinou, substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.
Výhodnými [[[3-subst.-2-oxo-l-imidazolidinyl]karbonyl]amino] acetylovými skupinami shora uvedeného vzorce jsou ty, ve kterých R111 znamená fenylovou skupinu nebo 2-thienylovou skupinu. Rovněž výhodnými jsou ty skupiny, ve kterých R1^ znamená atom vodíku, methylsulfonylovou skupinu, fenylmethylenaminoskupinu nebo 2-furylmethylenaminoskupinu.
Substituent R1 v obecném vzorci I představuje některou ze shora zmíněných substituovaných N-heterocyklických skupin obecných vzorců (a), (b) a (c), zejména skupinu obecného vzorce (a) nebo skupinu obecného vzorce (c), ve kterých substituent R10 znamená skupinu vzorce (cl). Substituent R1 může představovat některou z následujících skupin:
(i) skupiny (a) a (b) (kvarterní piperaziniové soli)
Symbol A označuje farmaceuticky snášenlivý aniont, který je odvozen od farmaceuticky snášenlivé organické nebo anorganické kyseliny. Jako příklady takových kyselin lze jmenovat halogenovodíkové kyseliny (například chlorovodíkovou kyselinu, bromovodíkovou kyselinu a jodovodíkovou kyselinu), jakož i také další minerální kyseliny, jako sírovou kyselinu, dusičnou kyselinu, fosforečnou kyselinu nebo pod.; nižší alkansulfonové kyseliny a arylsulfenové kyseliny, jako je například ethan-, toluen- a benzensulfonová kyselina, jakož i také další organické kyseliny, jako octová kyselina, trifluoroctová kyselina, vinná kyselina, maleinová kyselina, jablečná kyselina, citrónová kyselina, benzoová kyselina, sálicylová kyselina, askorbová kyselina apod. Symbol A rovněž zahrnuje aniont, který vzniká z karboxyskupiny v poloze 2 cefalosporinového jádra po dissociaci protonu, a tvoří přitom obojetný iont s kladným nábojem kvarterního atomu dusíku.
Výhodnými formami provedení aniontu A jsou: jodidový aniont, trifluoraoetátový aniont a 2-karboxylátový aniont na cefalosporinovém jádře, který tvoří s piperaziniovým zbytkem R1 vnitřní sůl.
Symbol Q ve skupinách vzorce (a) a (b) znamená substituovanou chinolinylovou skupinu, výhodně skupinu obecného vzorce
II ve kterém R30
R30 a R31
R33
znamená atom vodíku nebo atom halogenu, znamoná atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 0 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo mono-, dl- nebo trihalogenfenylovou skupinu;
znamenají společně alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, alkylenmonoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -OCh^NÍCH^)-; a znamená atom vodíku nebo atom halogenu.
Při výhodném způsobu provedení postupu podle vynálezu představuje R3® atom vodíku, bromu, chloru nebo fluoru, zejména atom vodíku nebo fluoru, a R3^· znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména ethylovou skupinu, nebo halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména fluorethylovou skupinu, nebo libovolně cyklo33 alkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, zejména cyklopropylovou skupinu a R znamená atom vodíku, chloru nebo fluoru, zejména atom vodíku nebo fluoru.
Příkladysubstituovaných piperaziniových zbytků R^ ve formě skupin (a) a (b) jsou například skupiny následujících vzorců:
Výhodnými sloučeninami vyráběnými postupem podle tohoto vynálezu jsou ty sloučeniny 9 obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku. Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce la
NOR
(la) ve kterém
R'1' a R3 mají shora uvedený význam, r2G znamená atom vodíku nebo chránící skupinu aminoskupiny, například tritylovou skupinu nebo chloracetylovou skupinu, a
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce
R22
- C - COP i23
CS 273350 82 kdo
23
R a R mají shora uvedeny vyznám a
P znamená hydroxyskupinu nebo skupinu -NHR , kde »
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu,alkylaminoskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylaminoskupinu nebo alkanoylaminoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.
Zvláště výhodně se postupem podle vynálezu připravují sloučeniny obecného vzorce Ia, 20 21 ve kterém R znamená atom vodíku a R znamená methylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorco R22
- C - COOH
R23 kde
23
R a R znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu.
Skupiny obecných vzorců
R130 -0-N=C-C0R101
R22
R140 - CO - C - 0 - N = C - CO - a R2’ RU1
NOR21 i
- c - co jsou přítomny výhodně v syn-formě, tj. v Z-formě, nebo ve formě směsí, ve kterých převažuje syn-forma.
CS 273350 62
Další výhodnou skupinu sloučenin představují sloučeniny obecného vzorce Ib
R‘ ,2
O - CH2 - CONH
,11
COOH (Ib) ve kterém 2
R má shora uvedený význam a rH znamená jednu ze shora uvedených skupin (a) a (b)
Jako příklady solí sloučenin obecného vzorce I lze uvést soli s alkalickými kovy, jako sůl sodnou a sůl draselnou, amonné soli; soli s kovy alkalických zemin, jako vápenatou sůl; soli s organickými bázemi, jako soli s aminy, například soli s N-ethylpiperidinem, prokainem, dibenzylaminem, N,N'-dibenzylethylendiamlnem, alkylaminy nebo dialkylaminy, jakož 1 soli s aminokyselinami, jako například soli s argininem nebo lysinem.
Sloučeniny obecného vzorce I, pokud obsahují bázickou funkční skupinu, jako například aminoskupinu, tvoří rovněž adiční soli s organickými nebo anorganickými kyselinami. Jako příklady takových solí lze uvést hydrohalogenidy, například hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, jakož i soli s dalšími minerálními kyselinami, jako jsou sulfáty, nitráty, fosfáty apod., alkyl- a monoarylsulfonáty, jako ethansulfonáty, toluensulfonáty, benzensulfonáty apod. a také soli s dalšími organickými kyselinami, jako jsou acetáty, tartráty, maleáty, citráty, benzoáty, salicyláty, askorbáty apod.
Sloučeniny obecného vzorce 1 včetně svých solí mohou být hydratovány. K hydrataci může docházet v souvislosti s výrobním způsobem nebo k ní může docházet pozvolna jako důsledek hygroskopických vlastností zprvu bezvodého produktu.
Podle tohoto vynálezu se shora definované sloučeniny obecného vzorce I připravují tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III
— N.
(III)
COOH ve kterém 2 < 3
R a R mají shora uvedený význam a znamená odštěpitelnou skupinu, a aminoskupina, hydroxyskupina a karboxyskupina mohou být popřípadě chráněny, nebo sůl této sloučeniny se sloučeninou obecného vzorce IV nebo IVa
I
1'
ve kterých
Q má shora uvedený význam, přičemž atomy dusíku a případně přítomné·'aminoskupiny, hydroxyskupiny a karboxylové funkce jsou popřípadě chráněny, případně přítomné chránící skupiny se odStěpí a, za účelem výroby eolí nebo hydrátů sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě hydrátů těchto solí, se převede sloučenina obecného vzorce I na sůl nebo na hydrát, popřípadě na hydrát táto soli.
Reakce sloučenin obecného vzorce III a jejich solí s deriváty piprazinu obecného vzorce IV nebo IVa postupem podle vynálezu se provádí výhodně tak, 2e se nejdříve chrání výchozí sloučeniny obecného vzorce III, popřípadě.jejich soli, výhodně’pomocí trimethylsilylačního činidla, jako například N-methyl-N-(trimethylsilyl)triíluoracetomidu (MSTFA), přičemž se chrání případně přítomné amino-, hydroxy- a karboxyskupiny. Odštěpitelnou skupinou X je výhodně atom halogenu, například atom chloru, bromu nebo zejména atom jodu, nižší alkyl- nebo arylsulíonyloxyskupina, například mesyloxyskupina nebo tosyloxyskupina, nebo azidoskupina.
Karboxyskupina sloučenin obecného vzorce III může být libovolně chráněna, například esteriíikací na jiný snadno štěpitelný aster, jako terc.butylester, p-nitrobenzylester, benzhydrylester nebo allylester. Karboxyskupina se může chránit také tvorbou soli s anorganickou nebo terciární organickou bází, jako s triethylaminem, Aminoskupiny, přítomné ve skupinách R , mohou být chráněny. Možnými chránícími skupinami jsou například hydrolyticky, za kyselých podmínek, odštěpitelně chránící skupiny, jako například terc.butoxykarbonylová skupina nebo tritylová skupina, nebo jako hydrolyticky za báziokých podmínek odštěpitelně chránící skupiny, jako například trifluoracetylová skupina, Výhodnými'chránícími skupinami jsou chloracetylová skupipa, bromacetylová skupina a jodacetylová skupina, zejména chloracetylová skupina. Posléze ůvedené chránící skupiny se mohou odštěpit působením thiúmočoviny.
Deriváty piperazinu obecného vzorce]IV aíVa jsou výhodně chráněny na atomu dusíku, například skupinou MSTFA, í’’'
Reakce se provádí výhodně při teplotě asi 0 °C až při teplotě místnosti a v inertním organickém rozpouštědle, jako chloroformů, methylenchloridu nebo aoetonitrilu. Formy sloučenin obecného vzorce I s obojetným iontem se získají reakcí získané halogenidové soli s bází, například s hydrogenuhličitanem 'bodným nebo s hydroxidem sodným nebo s ňatriumíosfátovým pufrem.
Chránícími skupinami karboxyskupiny jsou výhodně takové, které se mohou za mírných podmínek snadno přeměnit na volnou karboxylovou skupinu, jako je například terč. butylová skupina, p-nitrobenzylová skupina, benzhydrylová skupina, allylová skupina atd. Chránící skupiny karboxyskupiny sa odštěpují například následujícím způsobem;
v ?17 . CS 27J35Q82 p-nitrobenzylevá skupina se odštěpuje[hydrolýzou v přítomnosti .sipníku sodného při. teplotě Q °C (nebo nižší)-až do teploty místnosti v rozpouštědlo, jako například v dimethylformamidu (výhodně va vodném); tepe,hatylová skupina a benzhydrylová skupina ss odštěpují reakcí s trifluoroctovou kyselinou, popřípadě v přítomnosti snisolu, při tpplotě od asi Q °C do asi teploty‘.místriosti, popřípadě za přítomností přídavného rozpouštědla, jako například methylenchloridu; ellyiová lupina se odštěpujs transallylscí kBtalysovanou paíadiem v přítomnosti sqdné nebo draselné -solí 2-ethylkapponové kyseliny λίβρον, např. 3.
Org. Chem. 1982, 47,. 5P7>-.. .= ·<'/’· . ‘ ' ’ - : :
Možnými chránícími skupinami aminqskufjiny jsqu takové, skupiny, který ss používají v chemii peptidů, jako například alkaxykarbonylové skupiny, zejména terc.p.utqxykarbonylová skupina atd,, substituované alkoxykarbpnylpvé skupiny, jako trichlorethoxykarbonylová skupina atd., suhstituované aralkoxykarbohylové skupiny, jako například p-nitrqbenzyloxykarbonylová skupina, aralkylové skupiny, jako napřík^acj.$PÍtylová skupiný’ psbQ psnzhydrylováskupina, nebo halogenalkanoylové skupiny, jako například chloracstylpyá sku.pina, bromacetylová skupině* jodacetylová skupina nebo trifluoracgtylová skuptp&‘,'‘ ‘i; <
Výhodnými chránícími skupinami aminoskupiny jsou;’íeFC,butqxykarbqny)pyá skupina (t-BOC) a trityiová-skupina. ,
Chrániči skupiny aminoskupiny jsou odStěpitelná například-kyselou hydrqlýzqu (jako například terc.butoxykarhonylová skupina -nebo tritylpVá skupina) nebo také bózickou hydro'l·' ·* » lýzou (například trifluqracetylová skupina). Chlor-, bpom-* s jodacetylová skupiny se mohou odštěpovat působením thiomofioviny. .· ’ ··’? '·
Chránící skupiny aminoskupiny, které jsou opštěpítelné kyselou hydrolýzou, se odstraňují výhodně pomočí nižší alkanové kyseliny, která může být popřípadě halogenována. Zejména se používá mravenčí kyseliny nebo triíluoroctové kyseliny, Pracuje se zpravidla při teplotě místnosti, í když se mohou používat také mírně zvýšené, popřípadě mírně snížené teploty, například v rozsahu od asi 0 PC dq +40 °C.. ; * » ’ ’ ' - . ,
Chránící skupiny, které jsou odStěpitelná za alkalických podmínek, se obecně hydrolyzují zředěným vodným louhem při teplotě Q.°C až +30 °C, Chlpr-, brom- a jqdpcstylové chránící skupiny sa mohou odštěpovat působením^thiomočoviny v kyselém, neutrálním nebo alkalickém prostředí*při. teplotě asi 0 QC ěž.+30' °C, »'r ' '
Výroba solí s hydtátú sloučenin obecného vzorcs I, popřípadě hydrátů týchto solí postupem podle vynálezu 6e může provádět ták, že se nechá reagovat napříklsd Karboxylová kyselina obecného vzopoe ’.I s ekvlmolápním (jnožstvím žýtjanó báze, účelně v Rozpouštědle, jako ve vodě, nebo v organickém rozpouštědle, jako v ethanolu, methanolu, qoetpnu apsd, Odpovídajícím způsobem se provádí tvorba-BÓ1Í adici organické nebo anorganipké kyseliny. Teplota při tvorbě solí není kritickou podmínkou a zpravidla se pracuje př| teplotě místnosti, i když lze pracovat i při teplqtáqh. Které .jsqy .míťňě nad nebó mírnft^od teplotou místnosti, asi v rozmezí od 0 °C do +50 °C.* ·ΐX ‘ ' * « . , I í
Příprava hydrátů se. uskutečňuje yětšifjou automaticky v souvislosti 3 yýpopním postupem nebo jako důsledek hygroskopíckých vlastností zprvu bezvodého produktu, jdp^li o záměrnou přípravu hydrátu, může se zcela nebo 8f|eteSně bezvodý^ppodukt (karboxylový kyselina vzorce I nebo některá z jejích spi!) vystavit vlhké atmosféře, například při teplotě y rozmezí od asi +10 °C do +40 °C, > « · * ,· · *’
- . ’·' ' v/* v V’·
Následující reakční schémata bl^žš objasňují přípravu sloučenin podle, vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorpa IV, ktqpé se používají;jako výchozí látk.R, jsou představovány substituovanými deriváty plperazlnu obecného yzqrqq IV X ·;
i *
CS, 273350 B2 (IV),
ve kterém piperazinové jádro může být substituováno jednou nebo několika alkylovými skupinami s 1 až 8 atomy uhlíku, výhodně alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku.
Místo těchto substituovaných derivátů piperazinu obecného vzorce IV se mohou používat také substituované piperaziny obecného vzorce IVa
HjC
(IVa)
V následujících schématech představuje substituent R' snadno odštěpitelnou chránící skupinu aminoskupiny, jako například terc.butoxykapbonylovou skupinu; R, R a R mají shora uvedený význam. Reaktivní skupiny jsou výhodně chráněny; tak například mohou být aminoskupiny chráněny skupinami, které jsou snadno odštěpitelné v chemii peptidů, například alkoxykarbonylovými skupinami, jako terc.butoxykarbonylovou skupinou atd,; substituovanými alkoxykarbonylovými skupinami, například trichlorethoxykarbonylovou skupinou apod., substituovanými alkylkarbonylovými skupinami, například monochlormethylkarbonylovými skupinami, substituovanými aralkyloxykarbonylovými skupinami, například p-nitrobenzyloxykarbonylovými skupinami, nebo aralkylovýml skupinami, například trifenylmethylovou skupinou.
Výhodnými chránícími skupinami jsou terc.butoxykarbonylová skupina (terc.BOC) nebo trifenylmethylová skupina.
Chránícími skupinami karboxylové funkce jsou například esterové formy, které se mohou za mírných podmínek převádět na volné karboxylové skupiny. Jako příklady takovýchto skupin lze uvést například terč.butylovou skupinu, p-nitrobenzylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, allylovou skupinu atd. Použitelnými jsou rovněž trimethylsilylesterové skupiny.
Sloučeniny obecných vzorců lila, tj. výchozí látky ve schématech I a III, jsou známé a mohou se připravovat běžnými postupy; některé z těchto sloučenin jsou běžné na trhu, jako například 7-aminocefalosporanová kyselina. (Srov. Gordon, E.M., a Sykes, R.B. v Chemistry and Biology of β -Lactam Antibiotiqs, sv. 1, Morin, R.B. a Gorman, M., nakladatelství Academie Press: New York, 1982; kapitola 3, jakož i citace literatury, které se tam uvádějí; a Ponsford, R.j. a další v Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotios, Proceedings of the Third International Symposium, Brown, A.G. a Roberts, S.M., nakladatelství: Royal Society of Chemistry, Burlington House: London, 1985; kapitola 3 a v ní citovaná literatura.)
Schéma I
1) MSTFA
2) JSiMe,
,CH,
3) IV + MSTFA
4) MeOK
C02H
R3NH (lila)
(Ic)
Schéma I:
Výchozí sloučenina vzorce lila se předběžně chrání reakcí s trimethylsilylačním činidlem, jako s N-methyl-N-CtrimethylsilyDtrifluoracetamidem (MSTFA), v inertním rozpouštědle, jako například v chloroformu nebo v methylenchloridu. Získaný trimethylsilylester, ve kterém jsou všechna potenciálně reaktivní místa, jako aminoskupina, hydroxyskupina a karboxyskupina, chráněna trimethylsilylovými skupinami, se poté uvádí v reakci s jodtrimethylsilanem při teplotě od asi 0 °C do asi teploty místnosti po dobu asi 20 minut až asi 2 hodiny. Reakčni směs se potom odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve vhodném rozpouštědle, které neobsahuje hydroxylová skupiny, jako například v acetonitrilu. Přidáním nepatrného množství tetrahydrofuranu (THF) se rozloží zbylé množství jodtrimethylsilanu. Získaný chráněný, jodovaný meziprodukt se potom nechá reagovat in šitu s chráněným derivátem piperazinu vzorce IV, který byl připraven z piperazinu vzorce IV působením trimethylsilylačního činidla, jako MSTFA, v rozpouštědle, které je za daných podmínek snášenlivé, jako v acetonitrilu. Kvarternisační reakce se provádí po dobu asi 30 minut, až 24 hodin, výhodně po dobu asi 2 hodin. Potom se za chlazení ledem přidá rozpouštědlo obsahuCS 273350 B2 jící hydroxylové skupiny, jako methanol, čímž se trimethylsilylové chrániči lyticky odstraní a vyloučí se kvarterní jodid vzorce Ic. Po dalším působení ných podmínek, jako hydrogenuhličitanu sodného nebo hydroxidu sodného, nebo natriumsulfátového pufru, přechází sloučenina vzorce Ic na formu obojetného
Id, přičemž vždy podle množství přidané báze nebo podle hodnoty pH pufru'se 3 na soli další funkce v substituentu R a v substituentu Q.
skupiny solvobáze za vodpůsobení i'ontu vzorce mohou převést
(Illb)
(Ic)
(Id)
Schéma II:
Sloučeniny vzorce Illb jsou známé a mohou se připravovat například podle amerického patentového spisu č. 4 266 049 (R. Bonjouklian, 5. 5. 1981). Derivát piperazinu vzorce IV se nejprve chrání a to reakcí s trimethylsilylačním činidlem, jako s MSTFA, ve vhodném rozpouštědle, jako v acetonitrilu, za bezvodných podmínek. Libovolně se mohou používat další obvyklé chránící skupiny, které jsou odštěpitelně za mírných podmínek. Jako příklady lze uvést přeměnu karboxyskupiny na formu terc.butylesteru nebo p-nitrobenzylesteru,
Po reakci sloučenin vzorce Illb s chráněnou formou derivátu piperazinu vzorce IV v inertním
Sloučenina C: [6R- [6ώ ,7/1 (Z)]]-l- [[7- [[[(2-amino-4-thiazolyl) [l-(l-karboxy-l-methyl)ethoxy] imino]acetyl]amino] -8-oxo-5-thia-l-azabicyklo-[4,2, θ] okt-2-en-3-yl] methyl]-4-[3-karboxy-l-(2-fluorethyl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-7-yl]-1-methylpiperaziniumhydroxid (vnitřní sůl) ve formě monosodné soli
Sloučenina D: [6R-[6,i, 7/1 (Z)]]-1-[[7-[[(2-amino-4-thiazolyl) (methoxy imino) acetyl] amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0] okt-2-en-3-yl]methyl]-4-(3-karboxy-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-l-methylpiperaziniumjodid
Sloučenina E: (6R-trans)-4-[3-karboxy-6,8-difluor-l-(2-fluorethyl)-l,4-dihydro-7-chinolinyl]-l-[[2-karboxy-7-(formýlaroino)-8-oxo-5’-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2~ -en-3-yl]methyl]-1-methylpiperaziniumtrifluoracetát.
J}
T a b u 1 k a 1
Minimální inhibióní koncentrace (yug/ml), stanovené metodou zřeáovací řady v kapalném” prostředí in vitro
mikroorganismus sloučeniny
1 A- B C D E
E. coli ATCC 25922 0,25 0,5 0,25 0,5 0,5
E. ooli TEM 1 0/25 0,5 0,5 0,5 0,5
E. cloacae 5699 0,5 0,5 0,5 1 0,5
E. cloacae P99 0,5 0,5 2 1 0,5
S. marcescens 1071 0,5 0,5 0,5 0,5 1
P. aeruginosa 8710 8 8 8 B 8
P. aeruginosa 18 S/H 8 4 8 32 8
E. faecalis ATCC 29212 64; 32 32 32 32
S. pneurooniae 6301 0,063 0,25 1 0,063 1
S. aureus 10598 2 0,5 8 2 0,5
S. aureus 95 4 ‘ 1 4 4 1
S. aureus ATCC 29213 4 0,5 4 4 0,5
Při léčení bakteriální infekce u savce lze sloučeninu podle vynálezu používat v denní dávce od asi 5 do asi 500 mg/kg výhodně od asi 10 do 100 mg/kg, zejména od asi 10 do 55 mg/ /kg. Pro nové cefalosporiny podle vynálezu jsou rovněž použitelné veškeré způsoby aplikací, které dosud přicházely v úvahu při terapii peniciliny a cefalosporiny. Aplikační formy jsou tudíž například intravenosní, intramuskulární a enterální, například ve formě čípků.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují tyto sloučeniny nebo jejich soli ve směsi s farmaceutickým, organickým nebo anorganickým inertním nosným materiálem vhodným pro enterální nebo parenterální aplikaci, jako je například voda, želatina, arabská guma, laktosa, škrob, hořečnatá sůl kyseliny stearové, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, vaselina atd. Farmaceutické přípravky mohou být v pevné formě, například ve formě tablet, dražé, čípků, kapslí nebo v kapalné formě, například ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí. Tyto přípravky se popřípadě sterilizují a popřípadě Obsahují pomocné látky, jako jsou konzervační prostředky, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, soli ke změně osmotického tlaku, anestetika nebo pufry. Uvedené přípravky mohou obsahovat také ještě další terapeuticky cenné látky. Karboxylové kyseliny vzorce I a jejich soli, popřípadě hydráty se používají výhodně k parenterální aplikaci a pro tento účel se výhodně.připravují vg formě lyofilizátu nebo suchého prášku k ředění obvyklými prostředky jako je voda a isotonický roztok chloridu sodného, pomocná rozpouštědla, jako je propylenglykol. Pro enterálni aplikaci přicházejí v úvahu také snadno hydrolyzovatelné estery vzorce I.
Následující příklady vynález blíže objasňují, jeho rozsah však v žádném směru neomezují.
Příklad 1
Výroba [jéR-trans]~4-[3-karboxy-l-(2-íluorethyl)-6,8-di£luor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-7-yl] -1-[[2-karboxy-8-oxo-7- [JfenoxyacetyÍ)amino3-5-thia-l-azabicyklo [4, 2,0]okt-2-en-3-y1]methylj-1-methylpiperaziniumjodidu
V atmosféře argonu se míchá směs 406 mg (1 mmol) [ť>R-trans]-3-(acetyloxy)methyl] -8-oxo-7-pfenoxyacetyl)amino]-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny, 2 ml absolutního methylenchloridu a 0,60 ml (3 mmol) N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamidu (MSTFA) po dobu 1 hodiny; po přidání 0,28 ml (2 mmol) jodtrimethylsilanu se směs míchá další 2 hodiny. Roztok se poté odpaří k suchu za sníženého tlaku a zbylý olej se rozpustí ve 2 ml acetonitrilu. Po přidání 5 kapek bezvodého tetrahydrofuranu se směs míchá po dobu 5 až 10 minut. Po přidání roztoku 111 mg (0,3 mmol) 6,8-difluor-l~(2-fluorethyl)-l,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny, 0,11 ml (0,6 mmol) MSTFA a 1 litru acetonitrilu se směs míchá další 2 hodiny. Směs se ochladí na ledové lázni a přidá se k ní asi 100 mg methanolu. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje se acetonitrilem a vysuší se za sníženého tlaku. Takto se získá sloučenina uvedená v názvu.
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid): hodnoty cf
3,15 (s, 3H, NCHj), 3,45-3,85 (m, 9H, 4 x NCH2 a CH skupiny SCH2), 3,95 (d, 1H, 3 gem = 16,5 Hz, CH skupiny SCH2), 4,39 a 4,77 (AB, 2H, 3 gem = 13 Hz, NCH2), 4,61 a 4,64 (AB, 2H, 0 gem = 15 Hz, 0CH2C0), 4,83 - 5,07 (Μ, 4H, NCH2CH2F), 5,24 (d, 1H, 3 = 5 Hz,
CH), 5,82 (dd, 1H, 3 = 5 a 7 Hz, CH), 6,95 (d, 2H, 3 = 8 Hz, Ar), 6,97 (t, 1H, 3 = = 8 Hz, Ar), 7,29 (t, 2H, 3 = 8 Hz), 7,96 (d, 1 H, 3 = 12 Hz, Ar), 8,91 (s, 1H, =CH-),
9,18 (d, 1H, 3 = 7 Hz, NH);
IČ spektrum (technika KBr): 3400, 1788, 1728, 1700, 1612 cm-^
Hmotové spektrum: m/z = 716 (kationt).
Příklad 2
Výroba monosodné soli vnitřní soli [6R-[6ý,,7/j(Z)]]-l-[[7-[[[(2-amino-4-thiazolyl)[l-(l-karboxy-l-methyl)ethoxy]amino] acetyl] amino] -2-karboxy-8-oxo-5-thial-l-azabicyklo [4,2,0]okt-2-on-3-yl]methyl]-4-[3-karboxy-l-(2-ř‘luorethyl)-6,0-difluor-1,A-dihydro-^-axoclúnolin-l-yl] -1-methylpiperaziniumhydroxidu
V atmosféře argonu se míchá směs 5,12 g (8 mmol) soli [6R-[6<, 7/}(Z)]]-3-[(acetyloxy )me thyl] -7-(L’[(2-amino-4-thiazolyl) [l-G-karboxy-l-methyl )ethoxy] imino] ace tyl] amino] -O-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny s trifluoroctovou kyselinou, 48 ml absolutního aoetonitrilu a 12 ml (64 mmol) N-roethyl-N-(trimethylsilyl)-trifluoracetamidu (MSTFA) po dobu 30 minut; po přikapání 2,0 ml (14 mmol) jodtrimethylsilanu se směs míchá dalších 30 minut. Reakční směs se potom ochladí na ledové lázni a při dá se k ní 1,12 ml (14 mmol) absolutního tetrahydrofuranu. Po 10 minutách se přidá roztok 2,27 g (6 mmol) 6,8-difluor-l-(2-fluorethyl)-l,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny, 24 ml aoetonitrilu a 1,28 ml (7,2 mmol) N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamidu a směs se míchá další 1,5 hodiny. Poté se směs odpaří za sníženého tlaku a zbylý olej se rozpustí ve 40 ml aoetonitrilu. Po ochlazeni na ledové lázni se přidají 4 ml methanolu, načež vznikne hustá sraženina. Po několika minutách se sraženina usadí a odfiltruje se a čtyřikrát se promyje vždy 10 ml aoetonitrilu. Po vysušen se pevná látka roztírá se 60 ml methanolu, poté se odfiltruje a čtyřikrát se promyje vždy 10 ml methanolu. Takto získaná pevná látka (5,7 g) se suspenduje ve vodě a k získáné suspen zi se přidá až do hodnoty pH 7 vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Tento roztok surového produktu se Čisti ve 3 stupních vysokotlakou kapalinovou chromatografií s reversní fází C|B> V prvním stupni se používá kolony naplněné 50 g silikagelu (Waters C1S) a jako elučniho činidla se používá vody a poté 30¾ aoetonitrilu ve vodě. Ve druhém stupni se produkt dále čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií na koloně C^g-Waters-Prep-500A.
Ve třetím stupni se produkt zbavuje soli na koloně pro velmi rychlou ohromatografii náplně nou 60 g silikagelu C18 a za použití vody a 20% aoetonitrilu ve vodě jako elučniho činidla. Po odpaření za sníženého tlaku a po vysušení vymrazením se získá 1,0 g sloučeniny uvedené v názvu.
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid - 020): hodnoty ď
1,37 (s, 3H, CH3), 1,44 (s, 3Ή, CHy), 3,10 (s, 3H, NCHj), 3,39 a 3,88.(AB, 2H, J gem = 16,5 Hz, SCH2), 3,40-3,70 (m, 8H, 4 x NCH2), 4,12 a 5,17 (AB, 2H, J gem = 12,5 t Hz, NCH2), 4,62 - 4,94 (m, 4H, NCH2GH2F), 5,15 (d, IH, □ = 5 Hz, CH), 5,73 (d, IH, < J = 5Hz, CH), 6,74 (s, IH, Ar), 7,83 (d, IH, J = 12 Hz, Ar), 8,47 (široký, s, IH, =CH-);
IČ spektrum (technika KBr): 3400, 1772, 1618, 1595 cm1
Hmotové spektrum: m/z = 859 (M + H)+. ,
Příklad 3
Výroba [6R- [όώ, 7(5 (Z)] ] -1-[[7-[X(2-amino-4-thiazaly1)(methoxyimino)aoetyl] amlno] -2-karh>oxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo ^4,2,0]okt-2-en-3-yl]methyl]-4-(3-karboxy-l-ethyl-6-£luor-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-l-methylpiperaziniumjodidu
V atmosféře argonu se míchá směs 273 mg (0,6 mmol) [6R-[6<,7/l(Z)]]-3-[](acetyloxy)methyl]-7-[C(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl] amino] -8-oxa-5-thial-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-karboxylové kyseliny, 2 ml absolutního methylenchloridu a 0,45 ml (2,4 mmol) N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamidu po dobu 2 hodin. Po přidání 0,17 ml (1,2 mmol) jodtrimethylsilanu se směs míchá další 2 hodiny. Poté se směs odpaří za sníženého tlaku a zbylý olej se rozpustí ve 2 ml absolutního acetonitrilu. Po přidání několika kapek absolutního tetrahydrofuranu so směs míchá dalších 15 minut. Potom se přidá roztok 60 mg (0,18 mmol) l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazlnyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny, 1 ml absolutního acetonitrilu a 0,07 ml (0,36 mmol) N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamidu a směs se míchá další 2 hodiny. Po přikapání 125 mg methanolu se produkt vyloučí. Pevná látka se odfiltruje, čtyřikrát se promyje vždy 1 ml acetonitrilu a odpaří se za sníženého tlaku. Po roztírání s methanolem za sníženého tlaku se získá sloučenina uvedená v názvu,
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid): hodnoty £
1,45 (široký t, 3H, CH? skupiny NEt), 3,15 (s, 3H, NCHj), 3,50 - 3,95 (m, 9H, 4 x x NCH2 a CH skupiny SCH^, 3,85 (s, 3H, OCH-j), 3,99 (d, 1H, 3 gem = 16,5 Hz, CH skupiny SCH2), 4,43 a 4,70 (AB, 2H, 3 gem = 14 Hz, NCH2), 4,61 (široký q, 2H, CH2 skupiny NEt), 5,31 (d, 1H, 3 = 5 Hz, CH), 5,94 (dd, 1H, 3 = 5 a 8 Hz, CH), 6,76 (s, 1H, Ar), 7,30 (široký, 2H, NH2), 7,31 (d, 1H, 3 = 6,5 Hz, Ar), 8,03 (d, 1H, 3 = 12,5 Hz, Ar), 9,03 (s, 1H, =CH-), 9,68 Cd, 1H, 3 = 8 Hz, NH);
IČ spektrum (technika KBr): 1785, 1720, 1680, 1628 cm-^
Hmotové spektrum: m/z = 729 (katlont).
Příklad 4
Výroba [6R-[6<,7/5(Z)]]-l-[7-[[[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)aoetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0] okt-2-en-3-yl] methyl] -4-[3-karboxy-6,8-difluor-l-(2-fluorethyl)-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl]-l-methylpiperaziniumjodidu
CO3H
Směs 84,6 mg (0,186 mmol) [/R-C6 6>7fl(Z)]3-3-[(acetyloxy)methylj-7-[C(2-amino-4- thiazolyl)(methoxyimino)acetyl] amino] -8,-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0] ok t-2-on-2-karboxylové kyseliny, 4 ml absolutního methylenchloridu a 0,148 ml (0,8 mmol) N-methyl-N-(trimethylsilyDtrifluoracetamidu se míchá 1 hodinu. K získanému roztoku se přidá 0,0625 ml (0,46 mmol) jodtrimethylsilanu. Směs se michá 2 hodiny a odpaří se k suchu za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 2 ml absolutního acetonitrilu a k roztoku se přidá několik kapek absolutního tetrahydrofuranu. Směs. se míchá 3 miriuty a poté se k ní přidá roztok 36,9 mg.(0,10 mmol) 6,8-difluor-l-(2-fluorethyl)-l,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny, 0,040 ml (0,215 mmol) N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamidu a 2,0 ml absolutního acetonitrilu. Směs se míchá 3 hodiny. Po přidání 0,50 ml methanolu vznikne sraženina. Pevná látka se odfiltruje, opakovaně se promyje acetonitrilem a vysuší se. Získá se 87,5 mg sloučeniny uvedené v názvu.
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid): hodnoty /
3,15 (s, 311, NCIIj), 3,50 - 3,90 (in, 911, 4 x NCII2 o CH skupiny SCII,,), 3,116 (ti, 3H,
OCHj), 3,96 (d, 1H, 3 gem = 17 Hz, CH skupiny SCH2), 4,42 a 4,73 (ΛΒ, 2H, 3 gem = = 14 Hz, NCH2), 4,48 - 5,10 (m, 4H, NCH2CH2F), 5,29 (d, lil, 3 = 5 Hz, CH), 5,93 (dd,
1H, J = 5 a 7 Hz, CH), 6,86 (s, 1H,' Ar), 7,24 (s, 2H, NH2), 7,98 (d, 1H, 3 = 12 Hz,
Ar), 8,94 (s, -1H = CH-), 9,67 (d, 1H, 3 = 7 Hz, NH);
IČ spektrum (technika KBr): 3420, 1775, 1720, 1675, 1618 cm1.
P ř“í k 1 a d 5
Výroba monosodné soli vnitřní soli 6R-[6!ó,7/i>(Z)~l-[7-[[[(2-ainino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thial-l-azabicyklo[4,2,0] okt-2-en-2-yl]methyl]-4-Q-karboxy-6,8-difluor-l-(2-fluorethyl)-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl]-1-methylpiperaziniumhydroxidu.
r
Suspenze 900 mg sloučeniny vyrobené podle příkladu 4 ve vodě se neutralizuje O,1N vodným roztokem hydroxidu sodného a získaný roztok se vysuší vymrazením. Zbytek se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografii s reversní fází na koloně Waters-Prep-500A, za použití směsi vody a acetonitrilu s gradientem 0 až 40 % jako elučního činidla. Odpařením a vymrazením příslušných frakcí se získá 344 mg sloučeniny uvedené'v názvu.
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid): hodnoty ď
3,10 (s, 3H, NCH-j), 3,40 - 3,76 (m, 9H, 4 x NCH2 a CH skupiny SCH2), 3,84 (d, 1H, = 16 Hz, CH skupiny SCH2), 3,84 (s, 3H, OCH-j), 4,10 a 5,19 (AB, 2H, 3 gem = 14 Hz),
4,70 - 4,94 Cm, 4H, NCH2CH2F), 5,13 Cd, 1H, 3 = 5 Hz, CH), 5,65 (dd, 1H, 3 = 5 a 7 Hz,
CH), 6,74 (s, 1H, Ar), 7,23 (s, 2H, NH2), 7,82 (d, 1H, 3 = 12 Hz, Ar), 8,55 (s, 1H, =CH-), 9,58 Cd, 1H, 3 = 7 Hz, NH);
IČ spektrum (technika KBr): 3410, 1772, 1665, 1618 cmL Hmotové spektrum: ro/z 787 (M + H)+.
Příklad 6
Výroba (6R-trans)-4-[3-karboxy-6,8-difluar-l-(2-fluorethyl)-l,4-dihydro-7-chinolinyl]-1-[[2-(l,l-dimcthylethoxy)karbonyl-7-(formylamino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0] okt-2-
Směs 0,87 g (2,35 mmol) 6,8-difluor-l-(2-fluorethyl)-l,4-dihydro-7-(4-methyl-l-píperazinyl)-4- oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny, 0,51 ml (2,6 mmol) N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamidu a 5 ml absolutního acetamidu se míchá po dobu 30 minut. Po přidání 1,00 g 1,1-dimethylesteru [6R(6.i,7/S)J~7-formylamina-3-jodmethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicykloC4,2,0]okt-2-en-2-karboxylové kyseliny se reakční směs míchá dalších 24 hodin. Získaná sraženina se odfiltruje a dá se stranou. Matečný louh se absorbuje na 5 g kolony silikagelu 0^θ. Po eluci vodou, 10¾ a 20¾ vodným methanolem se odpovídající frakce spojí a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se sraženina, která se odfiltruje a vysuší se. Získá se 380 mg sloučeniny uvedené v názvu.
IČ spektrum (technika KBr): 3440, 1785, 1720, 1610 cm-^;
Hmotové spektrum: m/z = 666 (kationt).
CS 273350 82
Příklad 7
Výroba (6R-trans)-4-[3-karboxy-é,8-difluor-l-(2~fluorethyl)-l,4-dihydro-7-chinolinyl]-1—[>-karboxy-7-(formylamino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]akt-2-en-3-yl]methyl]-1-methylpiperaziniumtrifluoracetátu
O !1
HCNH
CO,H
Směs 200 mg sloučeniny vyrobené podle příkladu 6, 0,2 ml anisolu a 2,5 ml trifluoroctové kyseliny se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Po odfiltrování nerozpustných podílů so roztok odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 10 ml acetonitrilu a k získá němu roztoku se přidá” 200 ml etheru k vysrážení produktu. Sraženina se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 135 mg sloučeniny uvedené v názvu.
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid): hodnoty Č
3,14 (s, 3H, NCH-j), 3,50 - 3,85 (m, 9H, 4 x NCH2 a CH skupiny SCH2), 3,95 (d, 1H, gem = 16,5 Hz, CH skupiny SCH2), 4,35 (d, 1H, J gem = 13 Hz, CH skupiny NCH2),
4,82 - 5,05 (m, 5H, NCH2CH2F a CH skupiny NCH2>, 5,23 (d, 1H, 3 = 5 Hz,· CH), 5,84 (dvojitý d, 1H, 3 = 5 a 7 Hz, CH), 7,96 (d, 1H, 3 = 13 Hz,'Ar), 8,17 (s, 1H, NCHO),8,92 (s, 1H, =CH—), 9,11 (d, 1H, 3 = 7 Hz, NH);
IČ spektrum: 3400, 1780, 1720, 1685 cm-'1'.
Hmotové spektrum: m/z = 610 (kationt).
Přiklad A
Výroba suchých ampulí pro intramuskulární aplikaci
Obvyklým způsobem se připraví lyofylizát 1 g účinné látky a naplní se do ampule. Sterilní vodní ampule obsahuje 10% propylenglykol. Před aplikací se k lyofilizátu přidá 2,5 ml 2% vodného roztoku lidokainhydrochloridu. 3ako účinná látka se může používat některý z konečných produktů vyrobených podle příkladů 1 až 7.

Claims (14)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby nových derivátů cefalosporinu, které jsou substituovány N-heterocyklJjCkým zbytkem v poloze 3, obecného vzorce I ve kterém
    R1 znamená substituovaný N-heterocyklický zbytek vzorce (a) nebo (b) přičemž
    Q znamená substituovanou chinolinylovou skupinu s až 18 atomy uhlíku, přičemž N-heterocyklický zbytek je popřípadě substituován alespoň jednou alkylovou skupinou s 1 až '8 atomy uhlíku, o
    R znamená atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkanoylaminoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
    R7 znamená acylovou skupinu s až 22 atomy uhlíku, a
    A znamená farmaceuticky snášenlivý aniont, jakož i farmaceuticky snášenlivých solí těchto sloučenin a hydrátů sloučenin vzorce I, popřípadě hydrátů jejich solí, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III ve kterém 2 3
    R a R mají shora uvedený význam a
    X znamená odštěpitelnou skupinu, a aminoskupina, hydroxyskupina a karboxyskupina mohou být popřípadě chráněny, nebo sůl této sloučeniny se sloučeninou obecného vzorce IV nebo IVa (IV) ve kterých
    Q má shora uvedený význam, přičemž atomy dusíku a případně přítomné aminoskupiny, hydroxyskupiny a karboxylové funkce jsou popřípadě chráněny,
    Případně přítomné chránící skupiny se odštěpí a za účelem výroby solí nebo. hydrátů sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě hydrátů těchto solí, se převede sloučenina obecného vzorce I na sůl nebo na hydrát, popřípadě na hydrát této soli,
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce III a IV popřípadě IVa za vzniku sloučenin obecného vzorce I 2 13 ve kterém R znamená vodík a R a R mají význam uvedený v bodě 2.
  3. 3, Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce III a IV popřípadě IVa za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém znamená skupinu obecného vzorce i
    kde
    R30 znamená atom vodíku nebo atom halogenu,
    R31 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo mono-, di- nebo trihalogenfenylovou skupinu, nebo
    R30 a R31 znamenají společně alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, alkylenmonoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -OCHgNCCH^)- a
    R33 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, a
    2 3
    R a R mají význam uvedený v bodě 1 nebo 2.
  4. 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce III a IV popřípadě IVa za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 má význam uvedený v bodě 3, kde R35 znamená atom vodíku, bromu, chloru nebo fluoru, R31 znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a R33 znamená atom vodíku, atom chloru nebo atom fluoru a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 3.
    ,1
  5. 5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím; že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce III a IV popřípadě IVa za vzniku sloučenin obecného vzorce I, přičemž R1 má význam uvedený v bodě 3,-kde R35 znamená atom vodíku nebo atom fluoru,
    31 33
    R znamená ethylovou skupinu, fluorethylovou skupinu nebo,cyklopropylovou skupinu a R znamená atom vodíku nebo atom fluoru a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 4.
  6. 6. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce III a IV popřípadě IVa za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená aromatickou acylovou skupinu vzorce ch2 - CO a ostatní substituenty mají význam uvedený v některém z bodů 1 až 5.
  7. 7. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 6, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce III a IV popřípadě IVa za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená (subst.oxyimino)arylacetylovou skupinu obecného vzorce
    R130 -O-N=C-COR101 ve kterém
    R101 znamená skupinu obecného vzorce kde
    R znamená atom vodíku nebo chránící skupinu aminoskupiny a
    R·1·30 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce
    R22
    - COP , l·3 kde
    22 23
    R a R znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo společně se sousedním atomem uhlíku představují karbocyklický kruh se 3 až 7 atomy uhlíku a
    P znamená hydroxyskupinu nebo skupinu -NHR , ve které
    R znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, aminoskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, fenylaminoskupinu nebo alkanoylaminoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a ostatní substituenty mají význam uvedený v jednom z bodů I až 5.
  8. 8. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce III a IV popřípadě IVa za vzniku sloučenin obecného vzorce «I, ve kterém R3 má význam definovaný v bodě 7, přičemž R23 znamená atom vodíku a R^33 znamená methylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce
    CS 273350 82
    R22
    - C - COOH
    R23 kde R22 a R23 znamenají vodík nebo methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 7.
  9. 9. Způsob podle jednoho z bodů 7 nebo 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použiji odpovídající sloučeniny obecného vzorce III a IV popřípadě IVa za vzniku sloučenin definovaných v bodě 7 nebo 8 v syn-formě, popřípadě ve formě směsí, ve kterých převažuje syn-forma.
  10. 10. Způsob podle bodu 1, vyznačuající se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce III a IV popřípadě IVa za vzniku (6R-trans)-4-[3-karboxy-l-(2-fluorethyl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxochinoIin-7-yl]-[[2-karboxy-8-oxo-7-[(fenoxyacetyl)amino] -5-thia-l-azabicyklo [4,2,0]okt-2-en-3-yl]methyl]-1-methylpiperaziniumjodidu, monosodné soli vnitřní soli [6R-[6A,7/5(Z)]]-l-[[7-[[[(2-amino-4-thiazolyl)]l-(l-karboxy-l-methyl)ethoxy]imino] acetyl] amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0] okt-2-en-3-yl]methyl]-4-[3-karboxy-l-(2-fluorethyl)-6,8-diflUOť-1,4-dihydro-4-oxochinolin-7-yl]-l-methylpiperaziniumhydroxidu a [6R-[6λ,7/1(Ζ)]] -1-[[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl] amino] -2-karboxy-8-oxo-5-thial-l-aza'bicyklo[4,2,0]okt-2-en-_3-yl]methyl] -4-(3-karboxy-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-l-methylpiperaziniumjodidu.
  11. 11. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce III a IV popřípadě IVa za vzniku [ť>R-[6<í,,7/l(Z)]]-l-[[[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl] amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0]okt-2-en-3-yl]methyl] -4-[3-karboxy-6,8-difluor-l-(2-fluorethy1)-1,4-dihydro-4-oxo-7chinolinyl]-l-methylpiperaziniumjodidu.
  12. 12. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny vzorce III a IV popřípadě IVa za vzniku monosodné soli vnitřní soli [6R-[6«í>, 7A(Z)]] -l-[[[(2-amíno-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl] amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]methyl] -4-[3-karboxy-6,8-difluor-l-(2-fluorethyl)-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl]-1-methylpiperazíniumhydroxidu.
  13. 13. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jakú výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce III a IV popřípadě IVa za vzniku (óR-trans)-4-[3-karboxy-6,8-difluor-l-(2-fluorethyl)-l,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl] -l-[[2-karboxy-7-(formylamino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo[4,2,0] okt-2-en-3-yl] methyl] -1-methylpiperaziniumtrifluoracetátu.
  14. 14. Způsob podle bodu I, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce III a IV popřípadě IVa za vzniku [6R-[6a,7/i(Z)]]-1-[[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[[l,l-dimethyl-2-(l,l-dimethylethoxy)-2-oxo-ethoxy]imino]acetyl] amino]-2-karboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyklo [4,2,0] okt-2-en-3-yl] methyl] -4- [3-karboxy-(2-fIuorethyl)-6,8-difluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-7-yl]-l-methylpiperaziniumjodidu.
CS488589A 1988-03-31 1989-08-21 Method of cephalosporin's new derivatives production CS273350B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS488589A CS273350B2 (en) 1988-03-31 1989-08-21 Method of cephalosporin's new derivatives production

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17547188A 1988-03-31 1988-03-31
US07/197,943 US5336768A (en) 1988-05-24 1988-05-24 Antibacterial cephalosporin compounds
CS189389A CS273349B2 (en) 1988-03-31 1989-03-28 Method of cephalosporin's new derivatives production
CS488589A CS273350B2 (en) 1988-03-31 1989-08-21 Method of cephalosporin's new derivatives production

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS488589A2 CS488589A2 (en) 1990-08-14
CS273350B2 true CS273350B2 (en) 1991-03-12

Family

ID=27179351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS488589A CS273350B2 (en) 1988-03-31 1989-08-21 Method of cephalosporin's new derivatives production

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS273350B2 (cs)

Also Published As

Publication number Publication date
CS488589A2 (en) 1990-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5336768A (en) Antibacterial cephalosporin compounds
JPS59172493A (ja) 化合物
AU624810B2 (en) Acyl derivatives
EP0251330B1 (de) Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie entsprechende pharmazeutische Präparate
KR0139638B1 (ko) 살균성 플루오로퀴놀닐 세펨
HU190878B (en) Process for producing ceph-3-eme-4-carboxilic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0525057B1 (en) Antimicrobial quinolonyl lactams
US5329002A (en) Antibacterial cephalosporin compounds
JPS5857386A (ja) セフアロスポリン・イソキノリニウム・ベタイン類
EP0138552A2 (en) Improvements on or relating to 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
US5112967A (en) Process for synthesizing antibacterial cephalosporin compounds
AU621328B2 (en) 3(heterocyclyc carbonyl thio methyl)cephalosporin derivatives
EP0295630A2 (de) Cephalosporinderivate
HU208828B (en) Process for producing cefalosporins
EP0409081A1 (en) Beta-Lactam Derivatives
CS273350B2 (en) Method of cephalosporin&#39;s new derivatives production
US5147871A (en) Anti-bacterial cephalosporin compounds
US4259333A (en) Cephalosporines
EP1077981B1 (en) Novel cephalosporin compounds, processes for preparation thereof and antimicrobial compositions containing the same
KR100377559B1 (ko) 경구투여 가능한 세팔로스포린계 화합물 및 이의 제조방법
EP0193858A1 (en) New 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same
CS271490B2 (en) Method of new acylderivatives production
EP0492277A2 (en) Cephalosporin derivatives
EP0098161A2 (en) Cephalosporin compounds
PH26648A (en) Acyl derivatives