CS272784B2 - Method of pyrimido (5,4-8) (1,4) oxazin derivatives preparation - Google Patents
Method of pyrimido (5,4-8) (1,4) oxazin derivatives preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS272784B2 CS272784B2 CS103188A CS103188A CS272784B2 CS 272784 B2 CS272784 B2 CS 272784B2 CS 103188 A CS103188 A CS 103188A CS 103188 A CS103188 A CS 103188A CS 272784 B2 CS272784 B2 CS 272784B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- atom
- acid
- compound
- substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 16
- YHWMFDLNZGIJSD-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-oxazine Chemical class C1OC=CN=C1 YHWMFDLNZGIJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- -1 raarkaptro Chemical group 0.000 claims description 27
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- MVENYXPBNYAZJK-UHFFFAOYSA-N 6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazine Chemical compound N1=CN=C2N=CCOC2=C1 MVENYXPBNYAZJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N amrinone Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 3
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002105 amrinone Drugs 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKJQQQTWABGXGZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazin-7-one Chemical compound C1=NOC2=CC(=O)C=CC2=C1 MKJQQQTWABGXGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQFRHFFSPMHKGA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-8-(pyridin-3-ylmethyl)pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-one Chemical compound C12=NC(C)=NC(Cl)=C2OCC(=O)N1CC1=CC=CN=C1 HQFRHFFSPMHKGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- QNHVQOCYXGIZMG-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)CC(C(C1=CC=C(C=C1)O)N)O Chemical compound CC(C)(C)CC(C(C1=CC=C(C=C1)O)N)O QNHVQOCYXGIZMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ADUKCCWBEDSMEB-NSHDSACASA-N Prenalterol Chemical compound CC(C)NC[C@H](O)COC1=CC=C(O)C=C1 ADUKCCWBEDSMEB-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)Br ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical group NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004893 oxazines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004358 prenalterol Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- XMFCOYRWYYXZMY-UHFFFAOYSA-N sulmazole Chemical class COC1=CC(S(C)=O)=CC=C1C1=NC2=NC=CC=C2N1 XMFCOYRWYYXZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006153 sulmazole Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy pyríraído/_5}4-b7/ 1,47-oxazinových deriváty obecného vzorce I
ve kterém znamená r' alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R^ znamená atom halogenu nebo skupinu -MR^R^, ve které R9 představuje atom vodíku nebo benzylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,, která je substituována hydroxylovou skupinou,
R^ znamená aminů skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je případně substituována hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou, aminokarbonylovou skupinou, furylovou skupinou, 2-benzo/1,4/dioxanylovou skupinou, dialkylaminovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou, nebo fenoxy skupina případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující halogen, alkoxy skupinu nebo skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a šestičlenný nasycený heterocyklus obsahující dusík a případně obsahující další dusíkový nebo kyslíkový atom, který je případně substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinou, přičemž
NR^R^ může rovněž znamenat šestičlenný nasycený heterocykl obsahující atom dusíku, který případně obsahuje další atom dusíku nebo atom kyslíku, a který je případně substituován alkoxykarbonylovou skupinou obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a R4 představují stejné nebo rozdílné substituenty, kterými jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, o
Ry znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována oxoskupinou, kyanoskupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, pyridylovou skupinou, morfolinokarbonylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, s tou podmínkou, že v případě, že substiq 2 tuent Z znamená benzylovou skupinu, potom substituent R má jiný význam než atom chloru a 4-morfolinylovou skupinu, a rovněž tak způsob přípravy tautomerníeh směsí od těchto sloučenin a adičních solí s kyselinami od těchto sloučenin.
Uvedené pyrimidc/-5,4~b7/-1,47oxazinové deriváty připravené postupem podle uvedeného vynálezu náleží strukturně ke sloučeninám s cyklickým systémem, kterých až dosud
CS 272 784 B2 bylo objeveno málo.
Pokud se týče dosavadního stavu techniky je možno konstatovat, že dosud bylo nalezeno podle literatury pouze několik typů těchto sloučenin, což je uváděno v několika článcích. Například v článku I.V. Sazonova a T.S. Safonova (viz Khim. Geterotsikl.
Soed., 1972, 1285) se popisují deriváty, které obsahují hlavně aminovou, acetamidovou nebo methylovou skupinu ve druhé poloze nebo hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu nebo atom chloru ve čtvrté poloze; dále jsou známy sloučeniny (viz ibidera, 1973, 1694), které obsahují dvojnou vazbu a ethoxykarbonylovou skupinu v šesté poloze; dále deriváty s nižší alkylovou skupinou v šesté poloze (viz ibidem, 1976, 681), a rovněž tak sloučeniny obsahující morfolinylovou skupinu, která je ve čtvrté poloze (viz ibidem, 1978, 397) 397).
Všeobecně je velmi dobře známo, že nemoci působící na kardiovaskulární systém (jako jsou například trvalá ochablost srdeční činnosti, myokardiální infarkt, hypertenze) náleží k-nejčastěji se vyskytujícím příčinám úmrtí. V této kategorii onemocnění neustále vzrůstá v poslední době počet srdečních příhod, zejména počet pacientů, kteří trpí chronickou ochablostí srdeční činnosti. Až do současné doby byla většina z těchto pacientů léčena pomocí glykosidových kardiak. Ovšem v této souvislosti je třeba uvést, že je všeobecně velmi dobře známo, že užívání těchto léčiv není bezpečné, nebot se u nich objevuji vedlejší účinky (jako jsou například tachykardie a arytmie). Kromě toho je třeba uvést, že určeni dávky těchto látek je velmi obtížné, přičemž je třeba provést individuální-posouzení každého případu a dbát velké pečlivosti, každému, případu ze .stra- ny lékaře, nebot therapeutická bezpečnost těchto léčiv je malá. Kromě toho je. třeba uvést, že tato léčiva nelze použít při léčení akutní ochablosti srdeční činnosti a v případě poinfarktového stavu.
Z výše uvedeného tedy vyplývá, že v posledním desetiletí nabývá na důležitosti z therapeutického hlediska nalézt taková léčiva, která by byla schopna povzbudit srdeční Činnost v případech ochablého myokardu, aniž by přitom v případě orálního podávání těchto látek docházelo k vedlejším účinkům.
Vzhledem k výše uvedenému therapeutickému požadavku se v poslední době objevilo několik nových kardiotonik. Větší a důležitější skupiny je možno charakterizovat příkladně následujícím způsobem:
Prenalterol, t. zn. 1-(4-hydroxyfenyl)-3-íerciární butyl-amino-2-propanol, je reprezentativním příkladem adrenergických /5 ^agonist, které byly velmi pečlivě zkoumány v klinické praxi. V případě, kdy je tato látka podávána intravenozně v případech akutní srdeční insuficience, je toto léčivo velmi účinné, ale v případech trvalého orálního léčení není dosahováno zlepšení srdeční činnosti (viz J. Cardiovasc. Pharm. 6, 491/1984/)
Pirbuterol, což je 1-(5-hydroxy-6-hydroxymethyl-2-pyridyl)-2-terciární butylaminoethanol, představuje léčivo stimulující jak 2) 1 tak/^2 aůrenergické receptory,- které vykazuje příznivý účinek během orálního podávání po několik týdnů, ovšem během delších intervalů byl pozorován návyk na tuto látku /viz New Engl. J. Med. 305, 185 (1981)/.
Způsob působení kardiotonik bipyridinového typu je odlišný od způsobu účinkování adrenergických /5 -agonistů, přičemž tento způsob nebyl až do současné doby zcela objasněn. Významný člen této skupiny, amrinon /což je 3-amino-5-(4-pyridyl)-2-(iH)-pyridinon/, významně přispívá ke zvýšení kardiální výkonnosti pacientů, kteří trpí trvalým zeslabením srdeční činnosti a rezistencí periferálních cév, přičemž kromě povzbuzení srdeční činnosti bylo pomocí této látky dosaženo i zmenšení rezistence těchto periferálních cév. Ovšem je třeba poznamenat, že therapeutická vhodnost tohoto amrinonu je značně omezena výskytem intenzivních vedlejších účinků, které se vyskytují v krevním obrazu (viz Am. J. Med. 72, 113, 1983; Brit. J. Clin. Pharm..17, 317 /1984/)·
Sulinazol, což je látka ze skupiny imidazopyridinú /t. zn. 2-(2-methoxy-4-methylCS 272 784 B2 sulfinylf enyl)-1H-imičazo-/~4,5-b7pyridin/ rovněž projevuje vazodilatační účinek.
Ovšem kromě příznivého cílového účinku se u tohoto sulmazolu vyskytují relativně časté vedlejší účinky, což bylo zjištěno při provádění klinických testů /viz Annal. Cardiol. Anghiol. 33, 219 (1984)/·
Biologické vlastnosti těchto důležitějších kardiotonik, které mají účinek odlišný od glykosidových kardíak, ukazují, že v této oblasti se stále vyskytuje požadavek nalézt nová léčiva, která by byla možno orálně trvale aplikovat, dále u kterých by se nevyskytovaly vedlejší účinky, a která by byla možno tudíž bezpečně použít.
Podle uvedeného vynálezu bylo zjištěno, že nové pyriruido/ 5,4-b7/ 1,4/oxaziny obecného vzorce I, u kterých mají substituenty -R1; R2, R^, R4 a R? shora uvedený význam, připravené postupem podle uvedeného vynálezu, vhodně splňují výše uvedené therapeutické požadavky.
Podstata způsobu přípravy nových pyriruido/-5,4-b7/_1,47oxazinových derivátů obecného. vzorce I
ve kterém znamená R1 alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
S 6 *
R znamená atom halogenu nebo skupinu -NR7R , ve.které.znamená
R představuje atom vodxku nebo benzylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována hydroxylovou skupinou,
R^ znamená aminoskupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je případně substituována hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou, aminokarbonylovou skupinou, furylovou skupinou, 2-benzo/1,4/dioxanylovou skupinou, dialkylaminovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou, nebo fenoxy skupina případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující halogen, alkoxy skupinu nebo skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a šestičlenný nasycený heterocyklus obsahující dusík a případně obsahující další dusíkový nebo kyslíkový atom, který je případně substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinou, přičemž g . .-------:NR R může rovněž znamenat šestičlenný nasycený heterocyklus obsahující atom dusíku, který případně obsahuje další atom dusíku nebo atom kyslíku, a který je případně substituován alkoxykarbonylovou skupinou obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
CS 272 784 B2 iP a R^ představují stejné nebo rozdílné substituenty, kterými jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, ,
R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 az 4 atomy uhlíku, která je substituována oxoskupinou, kyanoskupinou, aminolcarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující. 2 až 5 atomů uhlíku, pyridylovou skupinou, morfolinokarbonylovou skupinou nebo fenylo, a vou skupinou, s tou podmínkou, ze v případě, ze substituent R p znamená benzylovou skupinu, potom substituent R ma jiný význam než atom chloru a 4-morfolinylovou skupinu, a rovněž tak i tautomerních směsí odvozených od těchto sloučenin a adičních solí s kyselinami od těchto sloučenin spočívá podle uvedeného vynálezu v tom, že se do reakce uvádí sloučenina obec ného vzorce II
ve kterém mají substituenty R1, R2, R^ a R^ stejný význam jako je uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce III
R9X /111/
Q ve kterém znamená R stejné skupiny jako bylo uvedeno shora, a X znamená atom chloru, bromu nebo 4-toluensulfonyloxy skupinu, v přítomnosti organického rozpouštědla a činidla, které váže kyselinu, při teplotě varu použitého rozpouštědla, přičemž získaná bazická sloučenina obecného vzorce I se převede na adiční sůl s kyselinou, a/nebo se uvolní bazická sloučenina ze své adiční soli s kyselinou.
Ve výhodném provedení podle vynálezu je použitým organickým rozpouštědlem keton., jako například methylethylketon, nebo nižší alkanol, jako je například ethanol nebo· isopropanol.
Vzhledem k literatuře /viz T.A. Geissman: Principles of Organic Chemistry, 3rd edition, editor H. Freeman, London, 1968/ je možno definovat substituent X, který představuje odStěpitelnou skupinu, jako část molekuly, která se snadno odštěpí, k čemuž dojde účinkem nukleofilních činidel. Těmito skupinami jsou například halogeny, sulfonyloxy skupiny, jako je například nižší alkansulfonyloxy skupina, a případně substituované benzensulfonyloxy skupiny, a rovněž tak mohou být těmito skupinami alkansulfonylová skupina a alkansulfinylová skupina, jako je například methansulfonylová skupina.
Podle uvedeného vynálezu se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III, přičemž v této sloučenině je výhodně, jak již bylo uvedeno, substituentem X, který představuje odStěpitelnou skupinu, atom chloru, bromu nebo 4-toluensulfonyloxy skupina. Reakce se provádí v přítomnosti rozpouštědla a činidla, které váže kyselinu. Vhodnými rozpouštědly pro toto zpracovávání jsou ketony, jako je například aceton a výhodně methylethylketon, nebo nižší alkanoly, jako je například ethanol nebo isopropanol. Jako bazické látky, představující látku, která váže kyseli5
GS 272 784 32 nu, je možno použít alkoxidu alkalického kovu, který se připraví z alkanolu jako rozpouštědla, přičemž v případě, kdy se použije ketonu jako rozpouštědla, je zejména výhodné použít uhličitanu draselného jak» činidla, které váže kyselinu. Tato reakce se ve výhodném provedení provádí při teplotě varu použitého rozpouštědla.
Bazické sloučeniny obecného vzorce I je možno převést známým způsobem na adiční soli s kyselinami, které jsou zvláště vhodné pro farmaceutické účely, což se provede například rozpouštěním báze ve vhodném organickém rozpouštědle, přičemž potom se přidá vhodná kyselina nebo .roztok této kyseliny ve vhodném organickém rozpouštědle. Takto získaná sůl se izoluje odfiltrováním nebo odpařením za vakua, a potom se v případě potřeby provede vyčištění takto získané látky známým způsobem, jako je například rekrystalizace. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu jsou zejména vhodnými kyselinovými komponentami netoxické anorganické kyseliny, jako jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, nebo je možno rovněž použít netoxických organických kyselin, jako jsou například kyselina octová, kyselina vinná, kyselina maleinová nebo kyselina fumarová.
V případě, že se jako kyselinové komponenty použije anorganické minerální kyseliny, potom je zejména vhodné použít jako rozpouštědla nižšího alkanolu, jako je například ethanol nebo izopropanol, nebo acetonu. V případě, kdjr se jako kyselinové komponenty použije organické kyseliny, potom je zejména vhodné použít jako_rozpouštědel výše uvedených látek nebo je možno rovněž použít etheru, jako je například ethylether nebo izopropylether.
Většina ze sloučenin obecného vzorce III
R9Z /111/ které se používají jako výchozí sloučeniny pro reakci se sloučeninou výše uvedeného obecQ ného vzorce II, a ve kterých je substituentem K atom vodíku,· jsou známými sloučeninami (viz například E.H. Rodd: Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Publishing Co., London, 1951, 615)· Nové sloučeniny obecného vzorce III je možno připravit znýmými metodami podle dosavadního stavu techniky nebo postupy analogickými.
Jak již bylo uvedeno shora mají sloučeniny.podle uvedeného vynálezu velmi významný biolobický účinek, a zejména kardiotonický účinek.
Nový a vyšší účinek sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno potvrdit na základě myokardiální kontrakční síly (která se označuje mezinárodní zkratkou MCE, přičemž tento účinek sloučenin podle uvedeného vynálezu způsobující zvýšení myokardiální kontrakční síly byl potvrzen na základě testů, a metod in vivo, které budou popsány v dalším textu.
Metody
A) Testy prováděné na kočkách v anestezii:
U těchto zvířat byla intravenozně (i.v.) navozena anestezie pomocí dávky 30 miligramů/fcilogram tělesné hmotnosti pentobarbitalu sodného. Potom bylo uspořádáno umělé dýchání a otevřen hrudník a perikardium. Na epikardíální povrch levého ventrikulu byl potom přišit kalibrační oblouk v napnutém stavu (viz J. Pharm. Exp. Ther. 90, 26/1947/)· Krevní tlak byl potom měřen pomocí katetru, který byl vložen do femorální arterie a napojen na tlakový snímač P 23Db a na elektromanometr. Testované sloučeniny byly podávány buSto intravenozně (i;v.), což bylo provedeno prostřednictvím kanyly do femorální tepny, nebo intraduodenálně (i.d.), což bylo provedeno duodenální kanylou. Na počátku provádění tohoto experimentu byl intravenozně podán isoproterenol (IS) v množství 0,2 ^ug/kilogram, přičemž tato látka sloužila jako vnitřní standard pro zjištění myokardiální reaktivity. Hodnota píku MCF odezvy se totiž může rovněž měnit individuálně u každéhoft-zvířete pro kažCS 272 784 B2 čé pozitivní inotropní činidlo. Isoproterenol tedy nebyl použit jako skutečné referenční léčivo.
Tytop MCF odezvy byly vyjádřeny jako procentuální změny od původní hodnoty, přičemž účinek testované sloučeniny v množství 5 miligramů/kilograin, podané intravenozno, na MCF byl porovnán s účinkem isoproterenolu podaného intravenozně v množství 0,2 /Ug/kilogratn. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce č. 1.
Tabulka 1
Účinek zvýšené hodnoty MCF sloučenin obecného vzorce I u koček v anestezii s otevřeným hrudníkem po intravenozním podání 5 mg/kg této sloučeniny
| Sloučenina podle příkladu č. | Vzrůst MCF v % vzhledem k původní hodnotě | Účinnost ve srovnání s 0,2 /Ug/kg i.v. podaného IS |
| 1 | 40 | 0,9 |
| i-í&v = | - 55,5 | 1,2 |
| 28 | 58,3 | 0,82 |
| 29 | 37 | 1,8 |
| 31 | 66 | 0,87 |
| > 32 | 50 | 0,86 |
Z výše uvedených výsledků vyplývá, že sloučeniny podle uvedeného vynálezu projevují účinek, při kterém se zvyyšuje hodnota MCF, podobný nebo větší než u isoproterenolu. Vzhledem k tornu, že je isoproterenol silným adrenergickým -stimulantem, způsobuje měřitelné zvýšení hodnoty MCF při intravenozním podávání už při tak nízké dávce jako je například 0,2 yUg/kg. Dále je třeba uvést, že isoproterenol navozuje krátkodobý a zcela reversibilní MCF odezvu a neovlivňuje nijak parametry týkající se oběhu krve. Překvapivě bylo zjištěno, že srdeční frekvence byla při aplikování sloučenin podle uvedeného vynálezu zvýšena jenom velmi málo nebo vůbec ne, jak vyplývá z hodnot v tabulce č. 1.
Účinek některých sloučenin podle uvedeného vynálezu byl rovněž testován při intraduodenálním podání. Sloučenina uvedená pod označením 9 projevovala silný pozitivní inotropní účinek jak při dávce 20 mg/kg tak i při dávce 5 mg/kg.
B) Testy prováděné na psech v anestezii.
U těchto zvírad byla navozena anestezie intravenozně podáním dávky 35 mg/kg pentobarbitalu sodného. Potom byl otevřen hrudník a perikardium a do levé cirkumflexní koronární arterie, do její spodní vzestupné části, která byla preparována, byla uchycena elektromagnetická průtoková sonda pro měření průtoku krve v této koronární arterii.
Na místo, kde byla výše uvedeným způsobem upravena koronární arterie, byl potom’ připevněn kalibrační oblouk v napnutém stavu za účelem měření hodnoty MCF. Pro stanovení systetnického tlaku krve byla použita femorální arteriální kanyla a pro intravenozní podáváni léčiva byla použita femorální venozní kanyla. Z tlaku změřeného pomocí tlakového snímače typu Millar, který byl umístěn v levém ventrikulu byla stanovena hodnota dp/dt.
CS 272 784 B2
Všechny parametry byly registrovány na 8-kanálovém dynografu Beckman R 12.
C) Testy na kočkách při vědomí.
Tato zvířata byla použita na testování pomocí metody Eabloczkyho a Maděra (viz Measurement of Systemic and Pulmonary Arterial Pressure in Conscious Animals, přednáška na Congress of the International Union of Pharmaeologists, Budapešt, 1980) nebo bylo použito určitých modifikací této metody. Při provádění těchto testů byly aorta a pulmonální arterie trvale katetrizovány za účelem měření obou krevních tlaků. Při této modifikaci byl pravý ventrikul rovněž katetrizován za účelem stanovení hodnoty dp/dt . » H max
Ha základe výsledků, získaných detailním testováním sloučeniny 9, přičemž bylo použito výše uvedených .metod, je možno konstatovat, že tato sloučenina podle uvedeného vynálezu projevovala positivní inotropní a koronárně-dilatacní účinnost.
Rozbor účinků u sloučeniny 9.
Tato látka byla podávána intravenozně o dávkách 0,5 a 1,0 mg/kg nebo intraduodeálně v dávce 5 mg/kg psum v anestezii s otevřeným hrudníkem. Při intravenozní dávce 0,5 mg/kg bylo zaznamenáno zvýšení hodnoty MCF o 56 % a zvýšení hodnoty koronárního průtoku asi o 34 %, přičemž byla vyvolána pouze velmi mírná tachykardie (asi 6 až 7 %) a mírný pokles (asi o 10 až 15 %) systemického arteriálního tlaku krve.
Při intravenozní dávce 1,0 mg/kg bylo zaznamenáno zvýšení hodnoty MCF o 46 % po dobu 10 minut, zvýšení koronárního průtoku o 20 % po dobu 10 minut, zvýšení srdeční frekvence pouze o 13 % (po dobu 5 minut) a snížení systemického arteriálního tlaku krve o 20 %.
Pří intraduodenální dávce 5 mg/kg byl zaznamenán vzrůst hodnoty MCF o asi 30 %, přičemž toto zvýšení trvalo po dobu 60minut.
Ha základě výsledků uvedených farmakologických testů je možno konstatovat, že sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno použít pro léčení kardiovaskulárních onemocnění, zejména pro zlepšení činnosti pří selhání srdečního svalstva a pro zlepšení koronární cirkulace (t. zn. průtoku). Toxicita těchto sloučenin je všeobecně nízká. Jestliže se tyto vlastnosti pojmou komplexně, potom je mošno uvést, že pomocí sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno dosáhnout široké škály účinků, přičemž jsou tyto sloučeniny therapeuticky bezpečné.
V případě therapeutického podávání se denní dávka pohybuje v rozmezí od asi 0,2 mg/kg do 250 mg/kg, ve výhodném provedení se tato dávka pohybuje v rozmezí od 0,2 mg/kg do 50 mg/kg, případně se tato dávka podává v jednom dni rozděleně, přičemž se berou v úvahu absorpční podmínky.
Při therapeutické aplikaci se aktivní sloučeniny připravené postupem podle uvedeného vynálezu smísí s dalšími látkami na farmaceutické prostředky, přičemž se smíchá va jí s netoxickýrai, inertními, pevnými nebo kapalnými nosičovými látkami a/nebo aditivy, které jsou vhodné pro enterální nebo parenterélní podávání, přičemž tyto látky jsou ve farmaceutickém průmyslu všeobecně velmi dobře známé a používané. Například je možno uvést, že jako nosičových látek je možno použít vodu, želatinu, laktozu, škrob, pektin, stearát hořečnatý, kyselinu stearovou, mastek a rostlinný olej. Jako aditivních přísad je možno použít konzervačních látek, smáčecích činidel (povrchově aktivních činidel), emulgačních činidel nebo dispergačních činidel, dále tlumících činidel a aromatizačních přísad.
Použitím těchto uvedených nosičových látek a aditivních přísad je možno účinné látky připravené potupem podle uvedeného vynálezu formulovat do formy obvyklých farmaceutických prostředků, jako je například pevná forma (jako jsou například tablety, kapsle, pilulky a čípky) nebo kapalná forma (jako jsou například vodné nebo oleCS 272 784 B2 jové roztoky, suspenze, emulze, sirupy), a rovněž tak je možno tyto sloučeniny připravené postupem podle vynálezu smíchávat na roztoky pro injekce, vytvářet suspenze a emulze.
Ze sloučenin připravených postupem podle uvedeného vynálezu je-možno připravit farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou jako účinné složky těchto prostředků.
Postup podle uvedeného vynálezu bude ilustrován pomocí následujících příkladů provedení, které nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Příklad 1
Příprava 4-(2-hydroxyethyl)amino-2-methy1-8-(2-oxopropyl)-6,7-dihydro-8H-pyrimido / 5j4-b7/ 1,47oxazin-7-onu.
Podle tohoto příkladu bylo 0,31 gramu chloracetonu rozpuštěno v 5 mililitrech methylethylketonu, přičemž tento roztok byl potom po kapkách přidáván v intervalu 15 minut k suspenzi obsahující 0,68 gramu 4-(2-hydroxyethyl)-amino-2 -methyl-6,7-dihydro-8H-pyrimido/~5,4-b7/-1,47oxazin-7-onu,. dále 0,5 gramu bezvodého uhličitanu draselného a 15 mililitrů methylethylketonu, přičemž potom byla tato směs zahřáta k varu a při této teplotě byla udržována za míchání po dobu 8 hodin a potom byla za horka zfiltrována. Takto získaný filtrát byl odpařen na objem 10 mililitrů a potom byl ponechán stát při teplotě v rozmezí od 0 do 4 °C po dobu přes noc. Tímto způsobem byly získány krystalky, které byly odfiltrovány, promyty etherem a usušeny, přičemž postupem podle tohoto provedeni bylo získáno 0,70 gramu požadovaného produktu (což odpovídá výtěžku 83 %) o teplotě tání v rozmezí od 150 do 152 °C. Hydrochloridová sůl měla teplotu táni v rozmezí od 185 do 187 °C.
Příklad 2
Příprava 8-kyanomethyl-2-methyl-4-/ 2-(4-morfolinyl)ethyl7-amino-6,7-dihydro-8H-pyrimičo/-5,4-b7/-1,47°xazin-7-onu.
Podle tohoto příkladu bylo 0,25 gramu chloracetonitrilu rozpuštěno v 50 mililitrech methylethylketonu a tento roztok byl potom nakapáván v intervalu 15 minut do suspenze obsahující 0,88 gramu 2-methyl-4-/ 2-(4-morfolinyl)ethyl7-amino-6,7-dihydro 8H-pyrimido-/-5,4-b7/-1,47oxazin-7-onu ve formě bazické látky, .a 0,5 gramu bezvodého uhličitanu draselného v 15 mililitrech methylethylketonu, což bylo provedeno za varu a za míchání po dobu v intervalu 8 hodin. Takto získaná sraženina byla odfiltro vána a za horka byla promyta methylethylketonem. Získaný filtrát byl odpařen a vzniklý zbytek byl triturován diisopropyletherem. Po odfiltrování pevného podílu byl tento pevný podíl promyt diisopropyletherem a usušen. Tímto postupem bylo získáno 0,91 gramu požadovaného produktu (což odpovídalo výtěžku 91 %)· Teplota tání produktu byla v rozmezí od 126 do 128 °C.
Příklad 3
Příprava 8-aminokarbonylmethyl-4-(4-ethoxykarbonyl-1-piperazinyl)-2-methyl-6,7-dihydro-8H-pyrimido/-5,4-b7/-1,47oxazin-7-onu.
Podle tohoto příkladu byla suspenze obsahující'0,96 gramu 4-(4-ethoxy.karbonyl-1-piperazinyl)-2-methyl-6,7-dihydro-8H-pyrimido/''5,4-b7/~1,47°xazin-7-onu, dále mililitrů methylethylketonu, 0,5 gramu bezvodého uhličitanu draselného a 0,31 gra9
CS 272 784 B2 mu . chloracetanidu, zahříváno za varu a za míchání po dobu 8 hodin, přičemž potom bylo provedeno zfiltrování za horka, promytí methylethylketonem, a takto získaný filtrát byl potom ponechán stát stranou. Tímto způsobem vznikla sraženina, která byla promyta vodou, potom ehterem a usušena. Tímto způsobem bylo získáno 0,65 gramu požadovaného produktu, přičemž teplota tání tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 225 do 227 °C.
Výše uvedený filtrát byl odpařen na objem 10 mililitrů a při tomto objemu byl udržován při teplotě v rozmezí od 0 do 4 °C po dobu přes noc. Takto získané krystalky byly odfiltrovány, promyty a usušeny, čímž bylo získáno dalších 0,2 gramu požadovaného produktu. Teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 225 do 227 °C (celkový výtěžek tohoto produktu činil 75 %).
Příklad 4
Příprava 4-chlor-8-e'thoxykarbonylmethyl-2-methy 1-6,7-dihydro-8H-pyrimido/'5,4-b?/ 1,47 oxazin-7-onu.
Podle tohoto provedení se postupovalo tak, že byl roztok obsahující 0,41 gramu ethyIchloracetátu v 5 mililitrech methylethylketonu po kapkách přidáván ke směsi obsahující 0,6 gramu 4-chlor-2-methy1-6,7-dihydro-8H-pyrimido/~5,4-b7/ 1,47oxazin-7-onu, dále 0,5 gramu bezvodého uhličitanu draselného a 15 mililitrů methylethylketonu, přičemž toto přidávání bylo provedeno během časového intervalu 15 minut a při zahřívání reakční směsi pod zpětným chladičem a za míchání. 7 dalším průběhu reakce byla tato směs zahřívána pod zpětným chladičem při varu a za míchání po dobu 8 hodin. Potom bylo provedeno zfiltrování směsi za horka a promytí produktu methylethylketonem. Takto získaný filtrát byl potom odpařen na objem 10 mililitrů, potom byl tento podíl ochlazen a nezreagovaný výchozí materiál byl potom odfiltrován. Matečný louh. byl odpařen a takto získaný zbytek byl triturován n-hexanem, přičemž takto získaná pevná sraženina byla odfiltrována, potom byla promyta n-hexanem a nakonec byla usušena. Tímto, způsobem bylo získáno 0,59 gramu požadovaného produktu (což odpovídalo výtěžku 68 %). Teplota tání tohoto produktu byla v rozmezí od 69 do 70 °G.
V dále uvedené tabulce č. 2 jsou uvedeny sloučeniny, které byly v podstatě připraveny stejnými postupy jako produkty v příkladech 1 až 4.
Tabulka 2
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém substituent R1 znamená methylovou skupinu
Příklad
ě.
4. Q
R5- R Příprava Výtěžek podle pří- (%) kladu č.
Teplota tání (°C)
| 5 | Cl | H | H | CH CN g | 2 | 79 | 147-149 |
| 6 | Cl | H | H | CH2C0CH3 | 1 | 76 | 105-107 |
| 7 | Cl | ch3 | ch3 | CH2CN | 4 | 80 | 110-111 |
| 8 | 2-hydroxyethylaminová skupina | H | H | CH2CN | 2 | 99 | 138-140 |
| 9 | 2-hydroxyethylaminová skupina | H | H | ch2c°2c2h5 | 4 | 73 | 185-187* |
| 10 | 2-hydroxyethylaminová skupina | H | H | ch2conh2 | 3 | 48 | 222-224 |
CS 272 784 B2
Tabulka č. 2 (pokračování) příklad Z R^ R4 R8 Příprava Výtěžek Teplota podle pří- (%) tání
č. kladu Č. (°C)
N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)aminová
| skupina | H | H | CH2CN | 2 | 96 | 90-92 | |
| 12 | H-methyl-M-(2-hydroxyethyl)aminová skupina | H | Ii | CH2CO2C2H | 4 | 63 | 134-137+ |
| 13 | K-methyl-N-(2-hydroxy ethyl) aminová skupina | H | Ii | CH2COC1í3 | 1 | 39 | 190-192 |
| 14 | N-methyl-M-(arainokarbonylmethyl)aminová skupina | H | H | CH2CO2C2H5 | 4 | 25 | 142-145 |
| 1 5 | Cl | li | H | CH2COKH2 | 3 | 66 | 2 53-2 55 |
| 16 | 4-morfolinylová skupina | H | H | ch2ch | 2 | 69 | 158-161 |
| 17 | 4-morfolinylová skupina | H | II | c:i2co2c2h5 | 4 | 75 | 117-119 |
| 18 | 2-(4-morfolinyl)ethylaminová skupina | H | H | CH2C0C1í3 | 1 | 85 | 148-1 50 |
| 19 | 2-(4-morfolinyl)- ethylaminová skupina | H | II | ch2co2c2h5 | 4 | 77 | 176-180+ |
| 20 | 4-(2-hydroxyethyl)1-pip erazinylová skupina | H | li | CH„COC_li. d 2 p | 4 | 69 | 125-128 |
| 21 | 4-ethoxykarbony1-1- piperazinylová skupina | H | II | CH2CN | 2 | 80 | 194-196 |
| 22 | 4-ethoxykarbonyl-1- piperazinylová skupina | H | H | CH2COCH3 | 1 | 76 | 143-145 |
| 23 | 4-ethoxykarbonyl1-piperazinylová skupina | H | H | CH2CO2C2H5 | 4 | 79 | 105-106 |
| 24 | M-benzyl-N-(2hydroxyethyl)aminová skupina | Ii | II | -ch2cn | 30 | 40 | 100-103 |
CS 272 784 B2
Příklad 25
Příprava 4-chlor-2-methyl-8-(3-pyridylmethyl)-6,7-dihydro-8H-pyrimido/ 5,4-b// 1,47oxazin-7-onu.
Podle tohoto příkladu provedení byla bazická látka uvolněná z T gramu hydrochloridu.3-ehlormethylpyridinu a rozpuštěná v 5 mililitrech methylethylketonu po kapkách přidávána ke směsi obsahující 4-chlor-2-methyl-6,7-dihydro-8H-pyrimido/_5,4-b7/*1,47oxazin-7-onu, 15 mililitrů methylethylketonu a 0,83 gramu bezvodého uhličitanu draselného, což bylo provedeno za míchání.
Takto získaná suspenze byla zahřívána pod zpětným chladičem a za míchání po dobu 8 hodin, potom byla zfiltrována a za horka odpařena. Takto vzniklý zbytek byl triturován diisopropyletherem a nakonec bylo provedeno odfiltrování pevného podílu. Tímto postupem bylo získáno 0,97 gramu požadovaného produktu (což odpovídalo výtěžku 66 5&). Teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 116 do 118 °C.
Teplota tání hydrochloridové soli byla v rozmezí od 220 do 224 °C.
Příklad 26
Příprava hydrochloridů 8-ethoxykarbonylmethyl-4-(2-hydroxyethyl)araino-2,6-dimethy1-6,7-dihydro-8K-pyrimido/- 5,4-b7/~1,47 oxazin-7-onu.
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako sloučenina v příkladu 4, přičemž výtěžek byl v tomto případě 41 Teplota tání tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 105 do 108 °C.
Příklad 27
Příprava 2,6-dimethy1-S-(1-ethoxykarbonyl-l-ethyl)-4-(4-raorfolinyl)-6,7-dlhydro-8H-pyrimido/-5,4-b7/”l,47oxazin-7-onu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu se vycházelo z 4-chlor-2,6-dimethyl-6,7-dihydro-8H-pyrimido/-5,4-b7/-1,47oxazin-7-onu (viz Khim. Geterotsikl. Soed. 1972, 1285) a ethylesteru 2-brompropionátu, přičemž postup byl prováděn stejným způsobem jako postup v příkladu 4. Po zahřívání pod zpětným chladičem při bodu varu, což bylo prováděno po dobu 12 hodin, a odpaření byl zbytek (z toho zbytku většinu tvořil 4-chlor-2,6-dimethy1-(1-ethoxykarbonyl-1-ethyl)-6,7-dihydro-SH-pyriraido/- 5,4-b7/~1,47oxazin-7-on) uveden do reakce s πιαι-folinera, přičemž další zpracování bylo provedeno stejným způsobem jako v příkladu 1, ovšem s tím rozdílem, že odpařený zbytek byl triturován s etherem, potom byl odfiltrován a takto získaný filtrát byl odpařen, přičemž získaný zbytek byl krystalován, z n-hexanu. Podle tohoto provedení hyl získán produkt s výtěžkem 42 ejá. Teplota tání tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 80 do 82 °C.
Příklad 28
Příprava 4-(2-hydroxyethyl)-araino-2-raethyl-8-(4-morfolinylkarbonyl)methyl-6,7-dihydro-8H-pyrimido/“5,4-b7/-1,47oxazin-7-onu.
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako sloučenina podle příkladu
4, přičemž výtěžek v tomto provedení činil 89 %· Teplota tání tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 162 do 165 °C.
CS 272 784 B2
P ř í k 1 a d 29
Příprava hydrochloridu 8-(n-butoxykarbonyl)methy1-4-(2-hydroxyethyl)amino-2-methyl-6,7-dihydro-8Ii-pyrimido/~ 5,4-h7/-1,47 oxazin-7-onu.
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobeni jako sloučenina podle příkladu 4, přičemž v tomto příkladu byl výtěžek postupu 62 %. Teplota tání připravené sloučeniny se pohybovala v rozmezí od 142 do 145 °C.
Příklad 30
Příprava 4-(4-chlorbenzyl)-amino-2,6-dimethy1-8-ethoxykarbonyImethy1-6,7-dihydro-8H~ -pyrimido/ 5,4—b7/ 1,47oxazin-7~onu.
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako sloučenina podle příkladu 4, přičemž výtěžek tohoto postupu byl 62 %. Teplota tání takto připravené sloučeniny se pohybovala v rozmezí od 101 do 104 °C.
Příklad 31
Příprava 8-benzyl-2-methyl-4-(2-hydroxyethyl)amino-2-methyl-6,7-dihydro-8H-.pyrimido~ /5,4-b7/ 1,47oxazin-7-onu.
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako sloučenina podle příkladu 1, přičemž podle tohoto provedení byl výtěžek 84 %· Teplota tání této sloučeniny se pohybovala v rozmezí od 124 do 126 °C. Teplota tání hydrochloridu této sloučeniny se pohybovala v rozmezí od 153 do 157 °C.
Příklad 32
Příprava 4-amino-8-ethoxykarbonyImethy1-2-methy1-6,7-dihydro-8H-pyrimido/ 5,4-b7/ 1,47 oxazin-7-onu.
Podle tohoto provedení byla suspenze obsahující 0,90 gramu 4-amino-2-methyl-6,7dihydro-8H-pyrimido/ 5,4-b7/ 1,47oxazin-7-onu, dále 0,69 gramu bezvodého uhličitanu draselného a 0,65 mililitru chloracetátu ethylnatého ve 20 mililitrech methylethylketonu zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Takto získaná anorganická sůl byla odfiltrována a získaný filtrát byl odpařen, čímž vznikl zbytek, který byl rekrystalován z isopropanolu. Tímto způsobem bylo získáno 0,43 gramu požadovaného produktu (což odpovídalo výtěžku 32,3 %)· Teplota tání tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 149 do 150 °C. Z matečného louhu bylo získáno dalších 0,22 gramu požadovaného produktu (což odpovídalo výtěžku 16,2 %).
Claims (3)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob přípravy pyrimido/-5,4-b7/-1,47oxazinových derivátů obecného vzorce ICS 272 784 B2 ve kterem znamená R alkylovou skuDinu obsahující 1 az 4 atomy uhlíku,
- 2 5 6R znamená atom halogenu nebo skupinu -NR R , kde • R. představuje atom vodíku nebo benzylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahujíící T až 4 atomy uhlíku, která je substituována hydroxylovou skupinou,R5 znamená aminoskupinu,cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je případně substituována hydroxylovou skupinou, raarkaptro skupinou, aminokarbonylovou skupinou,' furylovou skupinou, 2-benzo/~l,47dioxanylovou skupinou, dialkylaminovou skupinou obsahující v alkylové části J až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou, nebo fenoxyskupina případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující halogen, alkoxy skupinu nebo skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a šestičlenný nasycený heterocyklus obsahující dusík a případně obsahující další dusíkový atom nebo kyslíkový atom, který je případně substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinou, přičemž NRÍR může rovněž znamenat šestičlenný nasycený heterocyklus obsahující atom dusíku, který případně obsahuje další atom dusíku nebo atom kyslíku, a který je případně substituován alkoxyknrhonylovou skupinou obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, R^ a R4 představují stejné nebo rozdílné substituenty, kterými jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována oxoskupinou, kyanoskupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, pyridylovou skupinou, morfolinokarbonylovou skupinou neQ bo fenylovou skupinou, s tou podmínkou, že v případě, že substituent R 'znamená benzylovou skupinu, potom substituent R má jiný vyznám nez atom chloru a 4-morfolinylovou skupinu, a rovněž tak tautomerních směsí a tautomerních sloučenin a adičních solí s kyselinami odvozenými'od těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce IIHCS 272 784 D2 ve kterém mají substituenty R1 , R2, R^ a R3 4 stejný význam jako bylo uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce IIIR9X /111/ gve kterem mé R již shora uvedený význam, aX znamená atom chloru, bromu nebo 4-toluensulfonyloxy skupinu, v přítomnosti organického rozpouštědla a činidla, které váže kyselinu, při teplotě varu použitého rozpouštědla, přičemž se převede bazická sloučenina obecného vzorce I, získaná shora uvedeným způsobem, na adiční sůl s kyselinou a/nebo se uvolní volná bazická sloučenina ze své adiční soli.2. Způsob podle bodu T, vyznačující se tím, že organickým rozpouštědlem je keton, jako methylethylketon, nebo nižší alkanol, jako ethanol nebo isopropylalkohol.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že Činidlem, které váže kyselinu, je alkoxid alkalického kovu nebo uhličitan'.draselný.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS103188A CS272784B2 (en) | 1985-12-30 | 1988-02-18 | Method of pyrimido (5,4-8) (1,4) oxazin derivatives preparation |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU855042A HU195822B (en) | 1985-12-30 | 1985-12-30 | Process for producing new pyrimido/5,4-b//1,h/oxazine derivatives |
| CS8610262A CS268822B2 (en) | 1985-12-30 | 1986-12-30 | Method of pyrimido /5,4-/(1,4/-oxazine derivatives preparation |
| CS103188A CS272784B2 (en) | 1985-12-30 | 1988-02-18 | Method of pyrimido (5,4-8) (1,4) oxazin derivatives preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS103188A2 CS103188A2 (en) | 1990-03-14 |
| CS272784B2 true CS272784B2 (en) | 1991-02-12 |
Family
ID=25746669
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS103188A CS272784B2 (en) | 1985-12-30 | 1988-02-18 | Method of pyrimido (5,4-8) (1,4) oxazin derivatives preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS272784B2 (cs) |
-
1988
- 1988-02-18 CS CS103188A patent/CS272784B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS103188A2 (en) | 1990-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5741803A (en) | Substituted thiazolidinedionle derivatives | |
| US5910592A (en) | Substituted thiazolidinedione derivatives | |
| EP1567112B1 (en) | THIAZOLIDIN-4-ONES FOR INHIBITING hYAK3 PROTEINS | |
| EP1506193B1 (de) | Carbamat-substituierte pyrazolopyridine | |
| JP5689119B2 (ja) | ジヒドロピリミジン化合物及び合成方法、医薬組成物及びその使用 | |
| US4701459A (en) | 7-amino-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin 2-ones and method for inhibiting phosphodiesterase and blood platelet aggregation | |
| SK46599A3 (en) | Use of condensated (hetaryl-substituted) 1-benzal-3-pyrazol derivates for treating special diseases of the cardiovascular and the central nervous systems | |
| JPH11501925A (ja) | 置換Ｎ−アリールメチルおよびヘテロシクリルメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン並びにそれらを含有する組成物 | |
| JPH04230681A (ja) | １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| US20040198768A1 (en) | Method for inhibiting 5-lipoxygenase using a benzoxazole derivative or an analogue thereof | |
| US5063240A (en) | Novel compounds | |
| US4861789A (en) | Dihydro-indene-amine-dihydrooxazoles | |
| NO161174B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-4 dihydropyridin-derivater. | |
| CS262690B2 (en) | Process for preparing 1-/hydroxystyryl/-5h-2,3-benzodiazepines | |
| US5196428A (en) | Imidazo[4,5-b]qinolinyl oxy alkyl ureas | |
| CS272784B2 (en) | Method of pyrimido (5,4-8) (1,4) oxazin derivatives preparation | |
| US4748175A (en) | Pyrimido[5,4-B][1,4]oxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5240918A (en) | 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof | |
| US6117867A (en) | Substituted 6-R-1,3,4-thiadiazine-2-amines, the use thereof as anaesthetizing, cardiovascular and hypometabolic agents, and a pharmaceutical composition containing them | |
| Klauschenz et al. | Synthesis and cardiotonic activity of 6-substituted 5-cyano-(3, 4′-bipyridine)-1′-oxides and related compounds: molecular structure of 5-cyano-6-morpholino-(3, 4′-bipyridine)-1′-oxide (AWD 122–239) | |
| GB2270313A (en) | 1,3,4-Benzotriazepin-5(4H) - one derivatives | |
| USRE39384E1 (en) | Substituted thiazolidinedione derivatives | |
| KR900003142B1 (ko) | 피리미도[5,4-b][1, 4]옥사진 유도체의 제조방법 | |
| HK1029104A (en) | Substituted thiazolidinedione derivatives | |
| HK1083443B (en) | Thiazolidin-4-ones for inhibiting hyak3 proteins |