CS270951B1 - Curative preparation of organocomplex platinum compound and method of its preparation - Google Patents
Curative preparation of organocomplex platinum compound and method of its preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS270951B1 CS270951B1 CS857886A CS788685A CS270951B1 CS 270951 B1 CS270951 B1 CS 270951B1 CS 857886 A CS857886 A CS 857886A CS 788685 A CS788685 A CS 788685A CS 270951 B1 CS270951 B1 CS 270951B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- weight
- parts
- preparation
- solution
- dried
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 title abstract 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 24
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 21
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 14
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 claims description 5
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 claims description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- WTCRPVQWYABJEI-UHFFFAOYSA-N [Pt+] Chemical compound [Pt+] WTCRPVQWYABJEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 abstract description 3
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 abstract description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 abstract 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 abstract 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 abstract 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000005092 sublimation method Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002061 vacuum sublimation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález ee týká léčivého přípravku, jehož účinnou látkou je koordinační sloučenina platiny ci8-diammin-l,l-cyklobutandikarboxylátoplatnatý komplex vzorce I
Koordinační sloučeniny platiny představují zcela novou skupinu biologicky aktivních látek, které jsou centrem zájmu onkologů od r. 1965 pro jejich výraznou protinádorovou účinnost. Do široké léčebné praxe v oblasti humánní_jnndloiny.byly^od г».1979 postupné zaváděny přípravky na bázi cisplatiny (cis-diammindichloroplatnatý komplex) různých farmaceutických výrobců· Přítomnost chloridových iontů v lékové formě cisplatiny je nutná pro stabilizaci tohoto elektroneutrálního komplexu (J.Am.Chem.Soc. 83, 2457-2462, 1961) a mannitol zastává funkci triturační látky, vyznačující se z farmakologického hlediska navíc diuretickým účinkem snižujícím nefrotoxicitu cisplatiny·
Zatímco použití chloridu alkalického kovu je u lékových forem cisplatiny zcela nezbytné, vhodnost manitolu je diskutabilní· Z pohledu současných režimů aplikace je množství manitolu použité v lyofilisovaných injekcích zcela nedostačující pro ochranu ledvin (Cancer 39, 1357-1361, 1977). Z hlediska technologie výroby a stability lyofilizováných injekcí cisplatiny má použití manitolu další nevýhody. V první řadě je to možnost tvorby polymerních částic při vakuové sublimaci roztoků manitolu, kdy za určitých podmínek sušení dochází к dehydrataci a polymeraci, zejména v přítomnosti určitých příměsí (Monosacharidy, str· 377, ČSAV, Praha, Ϊ96Ο; Advanees in Carbohydráte Chemistry g., 274, 1954). Tento proces může probíhat rovněž v průběhu uchovávání lyofilizovaných injekcí při zvýšené teplotě.
Jak se ukazuje, některé příměsi v manitolu způsobují nedostatečnou Btabilitu i jeho roztoků, důsledkem čehož je upouštění od jeho použití v nových kapalných lékových formách cisplatiny.
Přes velký počet farmakologicky testovaných a klinicky zkoušených analogů cisplatiny v současné době neexistuje mimo cisplatiny žádný platinový komplex jako komerční přípravek použitelný v běžné léčebné praxi.
Komplex I je předmětem intenzivního klinického výzkumu asi od r. 1980 a výsledky dosahované při léčení různých forem zhoubného onemocnění, zejména nádoru vaječníků, oblasti hlavy a krku a karcinomu plic, jsou velmi povzbudivé. К formulaci lékové formy byl přes výše uvedené negativní vlastnosti, pravděpodobně ze setrvačnosti, použit také u tohoto platinového komplexu manitol. Jedná se o lyofilizovaný přípravek sestávající z komplexu I a manitolu v poměru 1 ku 1 hmotnostních dílů.
Výsledkem studií fyzikálních vlastností, chemické stability a technologické zpracovatelnosti kapalných a zmrazených roztoků komplexu I s různými pomocnými látkami a studií stability, biologické dostupnosti a účinnosti je protinádorový léčivý přípravek, vyznačující se tím, že je tvořen 10 hmotnostními díly až 90 hmotnostními díly účinné látky cis-diammin-l,l-cyklobutandikarboxylátoplatnatého komplexu vzorce I, 2 hmotnostními díly až 50 hmotnostními díly kyseliny citrónové, 0,2 hmotnostními díly až 20 hmotnostními díly hydroxidu sodného a/nebo draselného a popřípadě vodou. Jeden hmotnostní díl přípravku ve 100 hmotnostních dílech vody má pH 3,5 až 6,5. Přípravek může také obsahovat 0,001 hmotnostních dílů až 5 hmotnostních dílů farmakologicky přípustných alkoholů, s výhodou benzylalkohol a/nebo alifatický alkohol s počtem uhlíků 2 až 4.
Způsob přípravy protinádorového léčivého přípravku v lyofilizované formě se provádí tak, že se účinná látka cis-diammin-l,l-cyklobutandikarboxylátoplatnatý komplex vzorce I rozpustí za míchání ve bodném roztoku kyseliny citrónové, hydroxidu sodného a popřípadě dalších pomocných látek při teplotě +10 až +50 °C za vzniku roztoku o pH
3,5 až 6,5, obsahujícím 3 až 18 mg účinné látky v 1 ml roztoku, poté se roztok sterilizuje ultrafiltrací, za aseptických podmínek se rozplní do jednotlivých lahviček, zmrazí na teplotu -40 až -60 °C, podrobí mrazové sublimaci postupným nárůstem teploty sublimační komory za tlaku 2 až 100 Pa, s výhodou 4 až 50 Pa, lyofilizovaný produkt / v lahvičkách se dosušuje při teplotě +20 až +50 °C a tlaku 0,01 až 100 Pa a uzavírá pod vakuem a/nebo pod atmosférou sušeného, sterilního inertního plynu.
Lze postupovat rovněž tak, že se lyofilizovaný produkt dosušuje za tlaku 5 až 100 Pa pod atmosférou přiváděného sušeného sterilního inertního plynu, a výhodou dusíku a/nebo helia.
Léčivý přípravek na bázi organokomplexní sloučeniny vzorce I se vedle stability srovnatelné s lyofilizovanými přípravky na bázi anorganické sloučeniny cisplatiny vyznačuje svými biologickými vlastnostmi. U různých druhů experimentálních zvířat byla prokázána prakticky řádově nižší toxicita a výhodné farmakodynamické a farmakokinetické vlastnosti.
V průběhu klinického zkoušení byly u nemocných zjištěny jen velmi mírné nežádoucí vedlejší účinky v porovnání s léčivými přípravky na bázi cisplatiny, což se týká zejména nevolnosti*a nefrotoxicity. Ukázalo se, že klinická snášenlivost bude jednou z významných předností tohoto nového protinádorového léčivého přípravku. Složení přípravku podle tohoto vynálezu je výhodné i z technologického hlediska. Předností roztoku komplexu I a pomocných látek je příznivý eutektický bod, umožňující provádět proces mrazové sublimace poměrně rychle, oezpečně a energeticky výhodně.
Vynález je níže znázorněn příklady, které ho však nijak neomezují.
Příklad 1
Léčivý přípravek obsahující 5θ mg komplexu I, 25 mg kyseliny citrónové a 13,5 mg hydroxidu sodného. V 1500 g vody pro injekce se při teplotě 25 °C rozpustí za aseptických podmínek 10 g kyseliny citrónové a přídavkem 17%ního roztoku hydroxidu sodného upraví acidita roztoku na pH 6,0. Dále se přidá 20,0 g komplexu I a po jeho rozpuštění se hmotnost roztoku upraví na celkovou hodnotu 1800 g přídavkem vody pro injekce a roztok se sterilizuje ultrafiltrací. Sterilní roztok se rozplní v dávkách 4,5 g do jednotlivých předem vysterilizovaných lahviček, zmrazí na -45 °C a podrobí mrazové sublimaci při pozvolném nárůstu teploty v oblasti tlaků 6 až 9 Pa. Lyofilizované hmota v lahvičkách se dosušuje při teplotě +25 °C až +35 °C do konstantního tlaku v sušicí komoře a uzavírá po vakuem pomocí pryžových zátek.
Získá se 350 lahviček léčivého přípravku ve formě sterilního lyofilizátu, rozpustného přídavkem 10 ml vody pro injekce. Přípravek obsahuje méně než 2 hmotnostní díly vody a při uchovávání za teploty nižší než +10 °C je použitelný nejméně po dobu 2 let.
CS 270951 Bl
Příklad 2
Léčivý přípravek podle příkladu 1, obsahující přídavek 2 mg benzylalkoholu.
V 1750 g bakteriostatické vody obsahující 0,1 hmotnostních dílu benzylalkoholu se postupně, jak je uvedeno v příkladu 1, rozpustí jednotlivé složky roztoku a tento se sterilizuje ultrafiltrací· Mrazová sublimace se provádí za tlaku 6 až 12 Pa a dosušování při teplotě *30 °C až +45 °C po dobu 20 hodin, jinak se postupuje stejně, jako je uvedeno v příkladu 1.
Příklad 3
Léčivý přípravek obsahující 200 mg komplexu I, 100 mg kyseliny citrónové, hydroxid sodný к úpravě pH na 5,7, přídavek 1 mg benzylalkoholu a 0,1 mg izopropylalkoho lu.
К 1140 g bakteriostatické vody podle USP se přidá 15 g izopropylalkoholu a postupně, jak je uvedeno v příkladu 1, rozpouští 10 g kyseliny citrónové, asi 52 g 10%ního roztoku hydroxidu sodného do dosažení pH roztoku 5,7, načež se přidá 20 g komplexu I. Po sterilizaci ultrafiltrací se roztok rozplní v dávkách 12,5 g, zmrazí na -55 °C, lyofilizuje při postupném nárůstu teploty za tlaku 8 až 30 Pa a produkt se dosuSuje při teplotě +25 °C až +50 °C za tlaku 10 až 50 Pa pod atmosférou sterilního dusíku. Lahvičky se uzavřou pryžovými zátkami a zajistí hliníkovými uzávěry.
Příklad 4
Léčivý přípravek obsahující 200 mg komplexu I, 50 mg kyseliny citrónové a 20 mg hydroxidu draselného ve formě citrátu draselného.
Jednotlivé složky přípravku v mikronizované formě se za aseptických podmínek zhomogenizují, nadávkují do lahviček, uzavřou a radiačně sterilizují. Roztok přípravku к intravenózní aplikaci se připraví přídavkem 20 ml vody pro injekce a dále ředí infuzním roztokem 5%ní glukózy.
/ Příklad 5
Myším DBA/2-J bylo intraperitoneálně transplantováno 10^ nádorových buněk leukemie P 36Q· Zvířata, která byla ponechána jako kontrolní^ hynula v průměru za 21,3 dne, zatímco po podání komplexu I obsaženého v lyofilizovaných injekcích, připravených podle příkladu 1 až 4 v dávce 4x50 mg.kg’1 živé hmotnosti zvířat, tato hynula v průměru až za 53 dny. Přežití léčených zvířat proti neléčeným představuje asi 250 %.
Příklad 6 ! Léčivé přípravky na bázi komplexu I byly použity ke klinickému zkoušení u lidí v opakovaných měsíčních dávkách od 200 mg.m*^ až 700 mg.nT^. Během podání léku formou 0,5hodinové infuze v roztoku 5%ní glukózy nebyly pozorovány žádné nežádoucí vedlejší účinky. Nevolnost a zvracení během dalších 24 hodin se objevily individuálně a měly mírnější charakter než při léčbě cisplatinou se současnou premedikací antiemetiky navíc. Jako maximální tolerovatelná dávka byla zjištěna 400 až 500 mg komplexu I na 1 m2 povrchu těla.
Léčebný efekt byl zaznamenán u nemocných s karcinomem ovaria a plic a zhoubným melanomem.
Claims (5)
1, Protinádorový léčivý přípravek, vyznačující se tím, že je tvořen 10 hmotnostními díly až 90 hmotnostními díly účinné látky cis-diammin-l,1-cyklobutandikarboxylátoplatnatého komplexu vzorce I
0¾
2 hmotnostními díly až 50 hmotnostními díly kyseliny citrónové, 0,2 hmotnostními díly až 20 hmotnostními díly hydroxidu sodného a/nebo draselného, popřípadě vodou.
2. Protinádorový léčivý přípravek podle bodu 1, vyznačující se tím, že jeho vodný roztok obsahující 1 hmotnostní díl přípravku ve 100 hmotnostních dílech vody má pH 3,5 až 6,5·
3. Protinádorový léčivý přípravek podle bodu 1 a/nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje přídavek 0,001 hmotnostního dílu až 5 hmotnostních dílů farmakologicky přípustných alkoholů, s výhodou benzylalkohol a/nebo alifatický alkohol s počtem uhlíků 2 až 4. .
4. Způsob přípravy protinádorového léčivého přípravku podle bodu 1 a/nebo 2 a/ne- bo 3 v lyofilizované formě, vyznačený tím, že se účinná látka cis-diammin-l,1-cyklobutandikarboxylátoplatnatý komplex I rozpustí za míchání ve vodném roztoku kyseliny citrónové, hydroxidu sodného a případně dalších pomocných látek při teplotě +10 °C až +50 °C za vzniku roztoku o pH 3,5 až 6,5,· obsahujícím 3 až 18 mg účinné látky v 1 ml roztoku, poté se roztok sterilizuje ultrafiltrací, za aseptických podmínek se rozplní do jednotlivých lahviček, zmrazí na teplotu -40 °C až -60 °C, podrobí mrazové sublimaci postupným nárůstem teploty sublimační komory za tlaku 2 až 100 Pa, s výhodou 4 až 50 Pa, lyofilizovaný produkt se dosušuje při teplotě +20 °C až +50 °C a tlaku 0,01 Pa až 100 Pa a uzavírá pod vakuem a/nebo pod atmosférou sušeného sterilního inertního plynu·
5. Způsob podle bodu 4, vyznačený tím, že se lyofilizovaný produkt dosušuje za tlaku 5 Pa až 100 Pa pod atmosférou přiváděného sušeného sterilního inertního plynu, s výhodou dusíku a/nebo helia.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS857886A CS270951B1 (en) | 1985-11-04 | 1985-11-04 | Curative preparation of organocomplex platinum compound and method of its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS857886A CS270951B1 (en) | 1985-11-04 | 1985-11-04 | Curative preparation of organocomplex platinum compound and method of its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS788685A1 CS788685A1 (en) | 1989-06-13 |
| CS270951B1 true CS270951B1 (en) | 1990-08-14 |
Family
ID=5428774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS857886A CS270951B1 (en) | 1985-11-04 | 1985-11-04 | Curative preparation of organocomplex platinum compound and method of its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS270951B1 (cs) |
-
1985
- 1985-11-04 CS CS857886A patent/CS270951B1/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS788685A1 (en) | 1989-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101172104B (zh) | 抗肿瘤剂,特别是替莫唑胺的药物制剂,其制备方法和用途 | |
| KR101512377B1 (ko) | 골 아나볼릭 단백질을 위한 약물 전달 방법 | |
| KR970002607B1 (ko) | 멜팔란을 함유하는 약학적 제제 | |
| CN1368891A (zh) | 莫西沙星/氯化钠制剂 | |
| JP2010535198A (ja) | コハク酸のコリン塩を含む鼻腔内投与用医薬品組成物 | |
| US7638556B2 (en) | Freeze-dried product of N-[o-(p-pivaloyloxy benzenesulfonylamino)benzoyl]glycine monosodium salt tetra-hydrate and a process for the manufacture thereof | |
| EP2887953B1 (en) | Improved daptomycin injectable formulation | |
| JPS58189118A (ja) | 経鼻投与製剤 | |
| CN111465389B (zh) | 多西他赛共缀物的药物组合物及制备方法 | |
| CS270951B1 (en) | Curative preparation of organocomplex platinum compound and method of its preparation | |
| US7691864B2 (en) | Anti-hypertensive composition and methods of treatment | |
| KR102789632B1 (ko) | 생활성물질의 경구용 나노입자 및 이의 제조방법 | |
| CN106176626B (zh) | L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯胃肠外用药物组合物 | |
| CN112592367A (zh) | 一种厚朴酚衍生物及其制备方法与用途 | |
| AU2020298031A1 (en) | Succinate prodrug, compositions containing the succinate prodrug and uses thereof | |
| JPH01308235A (ja) | ヒト成長ホルモン経鼻剤 | |
| CN102100664A (zh) | 一种匹多莫德钾盐的注射剂及其制备方法 | |
| WO2023209731A1 (en) | Injectable liquid or lyophilized powder dosage forms of selexipag and their method of preparation | |
| EA041409B1 (ru) | Фармацевтическое средство для лечения артрологических заболеваний | |
| HK40033919A (en) | Pharmaceutical composition of docetaxel conjugate and preparation method | |
| HK40033919B (en) | Pharmaceutical composition of docetaxel conjugate and preparation method | |
| CN1686140A (zh) | 盐酸伐昔洛韦冻干制剂及其制备方法 | |
| EA041405B1 (ru) | Фармацевтическое средство для лечения артрологических заболеваний | |
| US20230330123A1 (en) | A non-aqueous suspension of anticancer agent | |
| CN103330932A (zh) | 一种米卡芬净或其盐的药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19991104 |