CS270545B1

CS270545B1 - Sposob pripravy 3-metyl-l-(5-oxohexyl)- -7-n-propyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6- -dionu

Info

Publication number: CS270545B1
Application number: CS889072A
Authority: CS
Inventors: Alfonz Ing Csc Rybar; Marian Ing Tegza; Milan Clen Korespondent Repas; Fridrich Rndr Csc Szemes; Richard Doc Ing Csc Frimm; Dusan Ing Csc Hesek; Michal Judr Ing Guttmann; Peter Mudr Cscsc Turcani; Juraj Ing Csc Tuleja; Vaclav Rndr Csc Konecny; Lubor Ing Bystricky; Miroslav Ing Csc Kriz
Original assignee: Rybar Alfonz; Tegza Marian; Milan Clen Korespondent Repas; Szemes Fridrich; Frimm Richard; Hesek Dusan; Guttmann Nichal; Peter Mudr Cscsc Turcani; Juraj Ing Csc Tuleja; Konecny Vaclav; Bystricky Lubor; Miroslav Ing Csc Kriz
Priority date: 1988-12-30
Filing date: 1988-12-30
Publication date: 1990-07-12
Also published as: CS907288A1

Description

CS 270 545 Bl 1

Vynález sa týká sposobu přípravy 3-metyl-l-(5-oxohexvl)-7-n-propyl-3,7-dihydro--lH-purin-2,6-dionu vzorce I q C HZC H3 CH, ktorý sa používá v medicíně ako periférne vazodilatane a heaoreologikum propentofylin.

OoposíaX sa zlúčenina vzorce I připravovala reakclou 3-metyl-7-n-propy 1-3,7--dihydro-lH-purin-2,6-dionu a 5-oxohexylbroraidoo vo vodno-alkalickom prostředí za pří-tomností hydroxidu alkalického kovu /W. Moehler, M. 3ay*e, 3. Komárek: DE OS 2 330 742/,z vopred pripravenej alkalickej soli 3-metyl-7-n-propyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dionua 5-oxohexylhaloganidu v aprotickom rozpúéladle alebo in sítu pripravanej draselnej so-li z 3-metyl-7-n-propyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dionu a bezvodého uhličitanu draselné-ho v aprotickom rozpúStadla /W. Moehler, M. Oayme, 3. Keaarek: CA 1 075 690/. BalSou znémou metodou přípravy zlúčeniny vzorce 1 je alkylécia alkalickej soli 3-metyl-7-n-propyl--3,7-dihydro-lH-purln-2,6-dionu s alkén- reap. arén-sulfonátmi 5-oxohexanolu v dimetyl-formamide /Shiratorl Saiyaku Co. Ltd.: Opn. Koka! Tokkyo Koho 80 76 877/, připadne alky-lácia 3-metyl-7-n-propyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dionu a alkén-, resp. arén-sulfonátmi 5-oxohexanolu v dimetylformamlde /H. Furrer: DE OS 2 929 566/. BalSlu známu metodu pří-pravy zlúčeniny vzorca I představuje adicía vody na trojltú vazbu 3-metyl-l-(5-haxinyl)--7-n-propyl-3,7-dihydro-lH-purln-2,6-dionu ze katalýzy síranu ortutnatého a kyseliny si-rovej /Shiratorl Saiyaku Co. Ltd.: Opn. Kokei Tokkyo Koho 81 45.474/. Poslednými známý-mi metodami přípravy zlúčeniny vzorca I sú alkylécia 3-aetyl-7-n-propyl-3.7-dihydro-lH--purin-2,6-dionu s oxohexylbromidom ze podmienok medzifizovej katalýzy v zaesi dichlór-metán - vodný roztok hydroxidu sodného za přítomnosti tatrabutylaaonium hydrogénsulfá-tu /F. Calvo Mondelo: pat. ES 549 162/, resp. alkylécia 3-aetyl-7-n-propyl-3,7-dihydro--lH-purin-2,6-dionu s oxohexylbromidom za přítomnosti nautrélneho oxidu hlinitého po-sobenlm ultrazvuku vo vodno-toluénovom prostředí /P- Mora Ruedae: pat. ES 549 102/ aalkylécia tetraalkylamóniovej soli 3-metyi-7-n-propyl-3.7-dihydro-lH-purln-2,6-dionu 3 5-oxohexylhalogenidom v prostředí organického rozpúStadla /A. Rybář a apo.: Cs.AO266 291/.

Nevýhodou doposiaX poplsaných sposobov přípravy zlúSaniny vzorca I je ziskaniefarebne tmavého propentofyllnu, ktorý se musí náročné čistit, aby sa získala substanciavhodná pre farmaceutické použitie.

Tieto nevýhody, odstraňuje postup podlá vynálezu, založený na tom, že sa necháreagovat 3-metyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dion vzorca II

s n-propylhalogenidom za přítomnosti uhličitanu alkalického kovu v prostředí dimetyl- formamidu, ktorý sa po ukončení reakcis odstréni, s výhodou vékuovou destiláciou, des- tilačný zvyéok sa rozpustí v zrledenom vodnom roztoku hydroxidu alkalického kovu alebo uhličitanu alkalického kovu a vzniklý roztok sa nechá reagovat s roztokom 5-oxohexyl- 2 CS 27C 545 B1 halogenidu v aromatickom alebo chlórováno» uhlovodíku za podmienok medzifázovej katalý-zy-

Postup podTa vynálezu sa uskutečňuje tak, že sa zmes 100 ml. dielov zlúčeniny * vzorca II, 100 až 150 mol. dielov n-propylhalogenidu a 50 až 150 mol. dielov uhličita- nu alkalického kovu zahrieva v prostředí dimetylformamidu na 60 až 150 °C, s výhodou 90až 110 °C, po dobu min. 1 h. Po skončení reakcie sa dimetylformamid oddestiluje za zni- *' ženého tlaku a destilačný zvyšok sa rozpustí vo vodnom roztoku 100 až 120 mol. dielov uhličitanu alkalického kovu alebo hydroxidu alkalického kovu, k vzniklému roztoku sa pridá 100 až 120 mol. dielov 5-oxohexylhalogenidu vo formě roztoku v aromatickom alebo chlórovanom uhlovodíku, přidá sa 1 až 10 mol. dielov katalyzátore medzifázového přenosu azmes sa zahrieva na 30 až 120 °C min. 6 h.

Ako n-propylhalogenid a 5-oxohexylhalogenid možno použit příslušné chloridy, bro-midy alebo jodidy. Namiesto najreaktivnějších jodidov možno použit menej reaktivně chlo-ridy alebo bromidy za přítomnosti 0,5 až 20 mol. dielov Jodidu alebo bromidu alkalickéhokovu, pripradne jódu na 100 mol. dielov příslušného n-propylhalogenidu. Ako uhličitan .alebo hydroxid alkalického kovu možno použit uhličitan sodný alebo draselný, hydroxid >sodný alebo draselný. Ako katalyzátory medzifázového přenosu sa použijú anorganické solitetraalkylamónia, napr. hydrochloridy, hydrobromidy, hydrogénsulfáty tetrabutylamónia,trietylbenzylamónia, tri-n-oktylmetylamónia, dimetylbenzylaikylamónia s počtom uhlikav8 až 18 v alkyle, alebo ide o zmes týchto alkylov s počtom uhlikov 8 až 18. Ako aromatický alebo chlórovaný uhlovodík možno použit benzén, toluén, xylén, chloroform, dichlór-metan. Reakčnú zmes po reakcii n-propylhalogenidu možno čistit pomocou sorbentov, napr.aktivneho uhlia.

Zlúčenina vzorca I sa z reakčnej zmesi vyizoluje tak, že sa vrstva aromatickéhoalebo chlorovaného uhfovodlka oddělí, preayje vodou, vysuší a rozpúštadlo sa oddestilu-je, nakoniec za znlženého tlaku. Surová zlúčenina vzorca I sa-prekryštalizuje z vhodné-ho rozpúštadla. Roztok zlúčeniny vzorca I v aromatickom alebo chlórovanou) uhlovodíkumožno po vysušení čistit pomocou sorbentov.

Hlavnou výhodou postupu podlá vynálezu ja zjednodušenia postupu přípravy zlúče-niny vzorce I zo zlúčeniny vzorca II bez potřeby lzolácia a čistenia "in šitu" vznika-júceho 3-metyl-7-n-propyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dionu, čo sa prejavi v skráteni dobypripravy, eliminácii strát a tým vo zvýšeni výtažkov na 70 - 85 % pri zachovaní čistotyzlúčeniny okolo 99 %. V Salšom je predmet vynálezu popisaný v prikladoch prevedenia bez toho, že by sana tieto obmedzoval. Přiklad 1

Zmes 33,2 g (0,20 mól) zlúčeniny vzorca II, 24,4 g (0,23 mól) bezvodého uhličita-nu sodného, 28,3 g (0,23 mól) n-propylbrooidu, 3,0 g (0,02 mól) jodidu sodného v 100 mldimetylformamidu sa zahrieva za miešania na 100 až 110 °C počat 4,5 h. Po tomto čase a sa dimetylformamid oddestiluje za zniženého tlaku a zvyšný tuhý zbytok sa rozpustí v zmesi 75 ml 3M-NaOH a 20 ml vody. K roztoku sa přidá aktivně uhlie a po 15 min miešani . pri labor. teplota sa přefiltruje. K přefiltrovanému roztoku sa přidá 100 ml toluénu, 26,9 g (0,20 mol) 5-oxohexylchloridu a 6,44 g (0,02 mól) tetrabutylamóniumbromidu a zamiešania sa zahrieva na 110 °C počas 6 h. Vodná vrstva sa oddělí, organická vrstva sapremyje s vodou a vysuší bezvodým siranom sodným. K vysušenoj toluénovej vrstvě sa přidásilikagól, mieša sa pri labor. teplete 15 min. Po odfiltrovaní silikagélu sa prchavé po-diely oddestilujú za zniženého tlaku a získaný sirupovitý zvyšok sa prekryštalizuje zozmesi toluén - hexán. Získá sa 50,9 g (83 % teorie) zlúčeniny vzorca I, t.t. 68,5 až70 °C.

Claims

CS 270 545 Bl 3 Přiklad 2 Zmes 33,2 g (0,20 mol) zlúčeniny vzorca XI, 31,8 g (0,23 mól) bazvodého uhliči-tanu draselného, 18,06 g (20,3 ml; 0,23 mol) n-propylchloridu, 3,32 g (0,02 mól) jodi-du draselného v 100 ml dimetylformamidu sa zahrieva za miešania na 100 až 110 °C počas 4 h. Dimatylformamid sa oddestiluje za znlženého tlaku, zvySok po destilováni sa roz-pustí v zmesi 75 ml 3M-K0H a 25 ml vody. Pridé sa 100 ml toluénu, 35,8 g (0,2 mól)5-oxohexylbromidu a 6,8 g (0,02 mól) tatrabutylamónlumhydrogénsulfátu a za mieSanla sazahrieva na 110 °C počas 6 h. Vodná vrstva sa oddali a organická vrstva sa apracuja akov přiklade 1. Sirupovitý zvySok sa prakryStalizuja z metanolu. Zleka sa 44,7 g (73 %teorie) zlúčeniny vzorca I, t.t. 69-70,5 °C. Přiklad 3 Zmes 33,2 g (0,20 mól) zlúčeniny vzorca ZI, 31,8 g (0,23 mól) bazvodého uhliči-tanu draselného, 18,06 g (20,3 ml; 0,23 mól) n-propylchloridu, 2,06 g (0,02 mól) bromi-du sodného v 100 ml dimetylformamidu*sa zahrieva za miaSania na 100 až 110 °C počas 5 h. Dimetylformamid sa oddestiluje za zniženého tlaku, zvySok po destilácii sa rozpus-tí v roztoku 31,1 g (0,225 mól) bazvodého uhličitanu draselného v 100 ml vody. Přidá sa100 ml xylénu, 26,9 g (0,20 mól) 5-oxohexylchloridu a 8,08 g (0,02 mól) metyltri-n--oktylamóniumchloridu a za mieSanla aa zahrieva na 110 °C počas 7 h. Vodná vrstva aaoddali a organická vrstva sa apracuja ako v přiklade 1. Sirupovitý zvySok sa prekrySta-lizuja z matyl-terc. butyléteru. Zleka sa 48,4 g (79 % teorie) zlúčeniny vzorca I, t.t. 68,5-70 °C. Přiklad 4 Zmes 33,2 g (0,2 mól) zlúčeniny vzorca IX, 24,4 g (0,23 mól) bazvodého uhličita-nu sodného, 28,3 g (20,9 ml; 0,23 mól) n-propylbroaidu v 100 ml dimetylformamidu sa za-hriava za mieSanla na 100 až 110 °C počas 5 h. Dimatylformamid sa oddeetiluja za znl-ženého tlaku, zvySok po destilácii sa rozpustí v 75 ml 3M-NaOH a 30 ml vody, přidá sa100 ml chloroformu, 35,8 g (0,2 mól) 5-oxohexylbromidu, 8,0 g (0,02 mól) benzyldimetyl-alkylamóniumbromidu a za miaSania sa zahrieva na 110 °C počas 8 h. Vodná vratva aa od-dali a organická vrstva aa apracuja ako v přikládá 1. Sirupovitý zvySok sa prekrySta-lizuje z octanu atylového-hexánu. Zlska sa 47,2 g (77 % teorie) zlúčeniny vzorca X,t.t. 68-69,5 °C, PREDMET VYNÁLEZU

1. Spósob pripravy 3-metyl--l-(6-oxohaxyl)-7-n-propyl-3,7-dihydro-lH-purin--2,6-dionu vzorca I CHíCH2CH3

I» vyznačujúci sa tým, že sa 100 mol. dielov 3-metyl-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dionu vzor- ca II CS 270 545 B1 x.

C H;} (ti) nechá reagovať so 100 až 150 mol. dialml n-propylhalogenidu, za přítomnosti 50 až 150mol. dielov uhličitanu alkalického kovu v prostředí dimetylformamidu prí teplote 60 až150 °C, dimetylformamid sa po ukončeni reakcie odstráni, zvyšok sa rozpustí v zriede-nom vodnom roztoku 100 až 120 mol. dielov uhličitanu alkalického kovu alebo hydroxidualkalického kovu a vzniklý roztok sa nechá reagovať s roztokom 100 až 120 mol. dielov5-oxohexylhalogenidu v aromatickom alebo chlórovanom uhlovodíku za přítomnosti kataly-zátore medzifázového přenosu prí teplote 30 až 120 °C a zlúčenina vzorca I sa izoluje.
2. Sposob přípravy podlá bodu 1, vyznačujúci sa tým, že reakcia s n-propylhalogeni-dora sa nechá prebiehať pri teplote SO až 110 °C.
3. Sposob přípravy podlá bodu 1, Vyznačujúci ea tým, že sa ako n-propylhalogenidpoužije n-propylchlorid, n-propylbroraid alebo n-propyljodid.
4. Sposob přípravy podlá bodu 1 a 3, vyznačujúci sa tým, že sa použije n-propyl-chlorid alebo n-propylbroraid za přítomnosti 0,5 až 20 raal. dielov jodidu sodného, ale-bo draselného, připadne jódu na 100 mol. dielov uvedených n-propylhalogenidov.
5. Sposob přípravy podlá bodu 1 a 3, vyznačujúci sa tým, že sa použije n-propyl-chlorid za přítomnosti 0,5 až 20 mol. dielov bromidu sodného alebo draselného na 100mol. dielov n-propylchloridu.
6. Sposob přípravy podlá bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako 5-oxohexylhalogenidpoužije 5-oxohexylchlorid, 5-oxohexylbromid alebo 5-oxohexyljodid.
7. SpSsob pripravy podlá bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako katalyzátor medzi-fázového přenosu použije anorganická sol tetraalkylamónia, ako je sol tetrabutylamó-nia, trietylbenzylamónia, tri-n-oktylmetylamónia, dimetylbenzylalkylamónia s počtomuhlikov S až 18 v alkyle, alebo ide o zmes týchto alkylov s počtom uhlikov 8 až 18.
8. Sposob pripravy podlá bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako aromatický alebochlorovaný uhlovodík použije benzén, toluén, xylén, chloroform, dichlórmetán.
9. SpSsob pripravy podlá bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina vzorca I izo-luje tak, že sa oddělí vrstva aromatického alebo chlórovaného uhlovodika obsahujúcazlúčeninu vzorca I, premyje sa vodou, vysuší sa a prchavé zložky sa oddestilujú. »