CS268944B1 - Způsob izolace chlortalidonu a metipranololu vedle sebe z pevného odpadu - Google Patents

Abstract

Chlortalidon a metipranolol jsou účinné látky léčiva proti hypertenzi. Řešeni se týká jejich izolace z odpadu při výrobě pevné lékové formy. Metoda je založena na extrakci odpadu vhodným organickým rozpouštědlem. Extrakt se zahusti, přidá se toluen, čímž vykrystaluje chlortalidon, který se odfiltruje, filtrát se znovu zahusti, přidá se benzin nebo hexan, odparek se rozpustí a po ochlazeni vykrystaluje metipranolol. Oba surové produkty se přečisti krystalizací a jsou přímo použitelné pro přípravu žádaného t éku.

Description

Vynález se týká způsobu izolace chlortalidonu a metipranololu vedle sebe z pevného odpadu při výrobě antihypertenzniho léčiva, obsahujícího účinné látky a granulačni a tabletovaci přísady.

Chlorta li don, chemicky 2-chlor-5-/ě,3~dihydro-1-hydroxy-3-oxo-1H-isoindol-1-y 1/ benzensulfonamid, a metipranolol, chemicky 4-/2-hydroxy-3-/|1-methylethyl|amino/propoxy/-2,3,6-trimethyIfenol-1-acetát, jsou účinné substance při výrobě uvedeného léčiva, jehož výroba stále stoupá, přitom cena uvedených substanci je vysoká, takže úspora surovin má velký význam.

V literatuře nebyl popsán způsob izolace těchto látek vedle sebe ze složitých směsi, které se používají zejména při výrobě pevné lékové formy. Vzniklý odpad se bez dalšího zpracováni znehodnocoval, takže na výrobu nových tablet se musely od základu vždy použit nové suroviny. To vedlo a vede k vysokým výrobním nákladům a vysoké ceně již připraveného léku, jehož spotřeba v celosvětovém měřítku stoupá.

Uvedené nevýhody současného stavu odstraňuje způsob izolace chlortalidonu a metipranololu vedle sebe z pevného odpadu při výrobě antihypertenzniho léčiva, obsahujiciho účinné látky a granulačni a tabletovaci přísady, podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se pevný odpad extrahuje organickým rozpouštědlem při teplotě 6C až 80 °C, potom se zfiltruje, filtrát se odpaři, k odparku se při teplotě 30 až 42 °C přidá toluen, z kterého vykrystaluje surový chlortalidon. Po jeho odděleni se filtrát zahusti, odparek se rozpustí v benzinu nebo hexanu pří teplotě 50 až 60 °C, ootom se po ochlazeni roztoku na 0 až 5 °C vykrystalovaný surový metipranololodděli.

Způsob podle vynálezu se pevný odpad extrahuje acetonem, ethy lacetátem, isopropanolem, ethanolem nebo methanolem.

Způsob podle vynálezu se dáte výhodně provádí tak, že se surový chlortalidor> rozpustí v organickém rozpouštědle výše uvedeném při teplotě 60 až 80 °C, potom se k čirému filtrátu přidá benzin nebo voda do vytvořeni zákalu, potom při teplotě 0 až 5 °C vykrystaluje čistý chlortalidon, který se izoluje.

Způsob podle vynálezu se provádí dále tak, že se surový metipranolol rozpustí v organickém rozpouštědle typu hexan, benzin nebo petrolether při teplotě 50 až 60 °C, při které se roztok zfiltruje. Z filtrátu vykrystalovaný čistý metipranol při teplotě 0 až 5 °C se izoluje.

Na základě rozdílných rozpustností účinných složek uvedeného léčiva v některých organických rozpouštědlech se autorům vynálezu podařilo vyizolovat účinné látky z odpadu, který se skládá celkově asi z deseti komponent a vrátit je tak zpět do výroby . .

Při extrakci odpadu je nejvýhodně iši použit aceton a ethylacetát, s menšími výtěžky i so propanol, ethanol a methanol. Extrakce odpadu byla prováděna při teplotách 60 až 80 °C po dobu 1 až 2 h. Potom se provede separace extraktu od balastnich látek filtraci a filtrát byl odpařen do sucha. Vzniklý částečně krystalický odparek obsahuje obě účinné složky. K této směsi se přidal toluen, ve kterém je rozpustný pouze metipráno lot a chlortalidon se vyloučí jako bílý krystalický prášek, který se po zfiltrováni promyje toluenem. Filtrát po odstraněni chlortalidonu se odpařil do sucha, odparek se rozpustil za varu v benzinu a po ochlazeni roztoku na 0 až 5 °C se vykrystalovaný surový metipranolol oddělil a promyl benzinem. Obě surové účinné složky je třeba přečistit krysta l izaci . Pro metipranolol je vhodné použit ke krystalizaci benzin, hexan nebo petrolether, pro chlortalidon kombinace methanolu, ethanolu.

isopropanolu, ethylacetátu s benzinem, hexanem nebo vodou. Kryatalizace se prováděla tak, že se surová účinná látka rozpustila při 60 až 80 °C v uvedeném rozpouštědle, při této teplotě se roztok zfiltroval přes azbestoceluLÓzový filtr potažený vrstvou křemeliny a aktivního uhlí. V případě Be tipranolotu se roztok za mícháni při teplotě 0 až 5 °C přivedl ke krystalizaci, u chlortalidonu bylo do filtrátu přidáno druhé rozpouitědlo do vytvořeni trvalého zákalu a potom byl roztok za mícháni ponechán krystalovat při teplotě 0 až 5 °C. Po zfiltrovánl se čistá účinná látka promyla příslušným rozpouštědlem a byla sušena 24 h při teplotě 40 až 50 °C. Kvalita takto získaných účinných látek zcela odpovídá příslušným normám a výtěžek dosahuje u obou komponent 70 až 80 % teorie. ·

Autorům vynálezu se podařilo výrazně zhodnotit pevný odpad při výrobě žádaného léčiva, a tak uspořit drahé suroviny i energii. Tím došlo k zefektivněni celé výroby antihypertenzního léku.

Následující příklady provedeni způsob podle vynálezu pouze dokládají, ale neomezuji.

Příklad 1 g pevné lékové formy bylo extrahováno 250 ml acetonu při teplotě varu rozpouštědla po dobu 1 h. Extrakt byl za horka odfiltrován od pevné fáze, která byla promyta 20 ml acetonu a je odpadem. Z roztoku byl odpařen veškerý aceton a vznikl částečně krystalický odparek, vážící 16,2 g. K odparku bylo přidáno 50 ml toluenu a roztok byl při teplotě 30 až 40 °C míchán 20 min. Po této době byl odfiltrován na nuči bílý krystalický produkt, surový ch lorta l i don, kterého bylo získáno 6,8 g. z filtrátu byl odpařen toluen a k odparku vážícímu 9,2 g bylo přidáno 40 ml benzinu. Pevná látka byla rozpuštěna při teplotě 50 až 60 °C a ponechána krystalovat za mícháni při teplotě 0 až 5 °C. Po 0,5 h byl získán bílý krystalický produkt, který byl odfiltrován na nuči. Bylo získáno 6,1 g surového metipranololu. Oba surově produkty je třeba dále čistit krystalizaci: 6,8 g surového chlortalidonu bylo rozpuštěno při teplotě 70 až 75 °C v 50 ml ethanolu, roztok byl při této teplotě zfiltrován přes azbestoceluLÓzový filtr, potažený vrstvou křemeliny a aktivního uhlí, κ čirému filtrátu bylo přidáno 15 ml benzinu do vytvořeni zákalu v roztoku a směs byla ponechána 20 h krystalovat při teplotě 0 až 5 °C. Vzniklé bílé krystalky byly odsáty na nuči, promyty 10 ml ethanolu a ponechány sušit 3 h při teplotě 50 °C. Bylo získáno 6,2 g čistého chlortalidonu, výtěžek 84,6 %. 6,1 g surového metipranololu bylo rozpuštěno v 25 ml benzinu při teplotě 50 až 60 °C, roztok byl za horka zfi ltrován přes azbestoceluLÓzový filtr, potažený vrstvou křemeliny a aktivního uhtí. Filtrát byl ponechán krystalovat 2 h při teplotě 0 až 5 °C. Vzniklé krystaly byly odfiltrovány na nuči, promyty 10 ml benzinu a sušeny 3 h při teplotě 5C °C. Bylo získáno 5,6 g čistého metipranololu, výtěžek 77,2 .

Přiklad 2 g odpaního granulátu bylo extrahováno 300 ml ethylacetátu oři teplotě 6C až 70 °C po dobu 2 h. Extrakt byl při této teplotě odfiltrován od pevné fáze, která byla promyta 50 ml horkého ethylacetátu. Z filtrátu bylo odpařeno rozpouštědlo a vznikl bilý krystalický odparek, který vážil 14,2 g. K odparku bylo přidáno 50 ml toluenu a roztok byl při teplotě 30 až 40 °C míchán 20 minut. Po této době byl na nuči odfiltrován bilý krystalický produkt, surový ch I or tali don, kterého bylo získáno 5,8 g. Z filtrátu byl odpařen toluen a k 8,0 g odparku bylo přidáno 40 ml hexanu. Pevná látka byla rozpuštěna při 50 až 60 °C a ponechána krystalovat za mícháni při teplotě 0 až 5 C. Po 0,5 h byl získán bilý krystalický produkt, který byl odfiltrován na nuči.

Bylo získáno 6,4 g surového metipranololu. Oba takto získané produkty byly dále čištěny krystalizaci : 5,8 g surového chlortali donu bylo rozpuštěno za varu v 60 ml methanolu. Rotok byl zfitrován přes papírový filtr potažený vrstvou křemeliny a aktivního uhlí. K čirému roztoku bylo za míchání a chlazeni přidáno 150 ml destilované vody. Směs se zakalila a při dalším postupném chlazení na 0 až 5 °C vykrystaloval čistý produkt. Po odfiltrováni byl produkt promyt 3C ml vody a sušen 3 h při teplotě 50 °C. Bylo získáno 5,25 g čistého chlortali donu, výtěžek 71,6 %. 6,4 g surového meti pra nololu bylo rozpuštěno ve 40 ml petroletheru a za horka bylo přefiltrováno přes vrstvu křemeliny a aktivního uhlí. Filtrát krystaloval při teplotě 0 až 5 °C po dobu 2 h. Vzniklé krystaly byly odsáty a promyty 10 ml petroletheru. ^ao usuŠeni 3 h při 50 °C bylo získáno 5,1 g čistého meti pránoloLu, výtěžek 70,3 Ϊ.

Claims (5)

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob izolace chlortaIidonu a meti pránololu vedle sebe z pevného odpadu při výrobě antihypertenzního léčiva, obsahujícího uvedené účinné látky a tabletovací a granulační přísady, vyznačující se tím, že se pevný odpad extrahuje organickým rozpouštědlem při teplotě 60 až 80 °C, potom se zfiltruje, filtrát se odpaří, k odparku se při 30 až 40 °C přidá toluen, z kterého vykrystaluje surový chlortalidon, po jehož odděleni se filtrát zahustí, odparek se rozpustí v benzinu nebo hexanu při teplotě 50 až 60 °C, potom se po ochlazení roztoku na 0 až 5 °C vykrystalovaný surový meti pra nolol oddělí.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se pevný odpad extrahuje acetonem, ethylacetátem, isopropanolem, ethanolem nebo methanolem.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se surový chlortalidon rozpustí ve výše uvedeném organickém rozpouštědle při teplotě 60 až 80 °C potom se k čirému filtrátu přidá benzin nebo voda do vytvořeni zákalu, potom při teplotě 0 až 5 °C vykrystaluje čistý chlortalidon, který se izoluje.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se surový metipranolol rozpustí v organickém rozpouštědle typu hexan, benzin nebo petrolether při teplotě 50 až 60 °C, při které se vzniklý roztok zfiltruje, potom z filtrátu při teplotě 0 až

5 °C vykrystalizuje čistý metipranolol, který se izoluje.