CS268822B2 - Method of pyrimido /5,4-/(1,4/-oxazine derivatives preparation - Google Patents
Method of pyrimido /5,4-/(1,4/-oxazine derivatives preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS268822B2 CS268822B2 CS8610262A CS1026286A CS268822B2 CS 268822 B2 CS268822 B2 CS 268822B2 CS 8610262 A CS8610262 A CS 8610262A CS 1026286 A CS1026286 A CS 1026286A CS 268822 B2 CS268822 B2 CS 268822B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- compound
- acid
- alkyl group
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 60
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 29
- -1 aminokerbonyl Chemical group 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 25
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 9
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004893 oxazines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical group [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 56
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 50
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 28
- VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N n-[3-[(4ar,7as)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CN=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C([C@@]23[C@@H](CN(C2)C=2N=CC(F)=CN=2)CSC(N)=N3)=C1 VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N 0.000 description 28
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 25
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 10
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N amrinone Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002105 amrinone Drugs 0.000 description 7
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 4
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical group [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 4
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 4
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 4
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- RTTOTCBXASAAPS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-8h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-one Chemical compound O1CC(=O)NC2=NC(C)=NC(Cl)=C21 RTTOTCBXASAAPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MVENYXPBNYAZJK-UHFFFAOYSA-N 6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazine Chemical class N1=CN=C2N=CCOC2=C1 MVENYXPBNYAZJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- CKZVBXBEDDAEFE-UHFFFAOYSA-N (4-benzylmorpholin-2-yl)methanamine Chemical compound C1COC(CN)CN1CC1=CC=CC=C1 CKZVBXBEDDAEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- YHWMFDLNZGIJSD-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-oxazine Chemical compound C1OC=CN=C1 YHWMFDLNZGIJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- XMFCOYRWYYXZMY-UHFFFAOYSA-N sulmazole Chemical compound COC1=CC(S(C)=O)=CC=C1C1=NC2=NC=CC=C2N1 XMFCOYRWYYXZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- CNZUCOSPVDSWFM-UHFFFAOYSA-N (4-benzylmorpholin-2-yl)methanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1COC(CN)CN1CC1=CC=CC=C1 CNZUCOSPVDSWFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical group [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTGCVLNFLVVCST-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanol Chemical compound CC(O)N1CCNCC1 HTGCVLNFLVVCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 3-morpholinopropylamine Chemical compound NCCCN1CCOCC1 UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVWRZZNYCOTWNN-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-(chloromethyl)morpholine Chemical compound C1COC(CCl)CN1CC1=CC=CC=C1 GVWRZZNYCOTWNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FUGOVURECNLVGD-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-methyl-4-(2-piperidin-1-ylethyl)-8h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=12OC(N)C(=O)NC2=NC(C)=NC=1CCN1CCCCC1 FUGOVURECNLVGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QNHVQOCYXGIZMG-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)CC(C(C1=CC=C(C=C1)O)N)O Chemical compound CC(C)(C)CC(C(C1=CC=C(C=C1)O)N)O QNHVQOCYXGIZMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100135858 Caenorhabditis elegans pde-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010007843 NADH oxidase Proteins 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADUKCCWBEDSMEB-NSHDSACASA-N Prenalterol Chemical compound CC(C)NC[C@H](O)COC1=CC=C(O)C=C1 ADUKCCWBEDSMEB-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- RSAZYXZUJROYKR-UHFFFAOYSA-N indophenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N=C1C=CC(=O)C=C1 RSAZYXZUJROYKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 1
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004358 prenalterol Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 210000003660 reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 229950006153 sulmazole Drugs 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
(72) Autor vynálezu KASZTREINER ENDRE dr.,RABLOCZKY GYOROY dr4. MAKK NÁNDOR dr,.CSEH OtOROT dr..KUHAR MARIA, DIESLER ES2TER ing.,JASZLITS LÁSZLO dr..SEBESTTEN LASZLO ing..WELLMAJW JANOŠ dr..TEGDES ANIKO, SAROSST JUDIT,MATXVS PETER dr.ing.,7ARR0 ANDRAS dr., SZAM LASZLO dr., BUDAPEŠŤ, VE0VAB1 SAROLTA, VEROCEMAROS (HU) .
P3) M.ji.d p.t.nlu gff Ší*®“1 (54) Způsob přípravy pyrleido Г 5,4-ь1Г1,4-Д oxazinovýcn derivátů (57) Zpflsob přípravy pyrimido [5,4-bl[l,4] oxazinových derivátů obecněno vzorce I> ve kterée znamená R1 alkylovou skupinu Cv-C., R* znamená skupinu -NR R , ve které znamená R5 atom vodíku nebo bonzylovou skupinu nebo alkylovou skupinu С^-Сд, která je substituována hydroxylovou skupinou, a R6 znanená aminoskuplnu, cykloalkylovou skupinu C3-C6, alkylovou skupinu С^-Сд s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která Je případně substituována, nebo fenoxy skupina případně nonosubstituována nebo polysubstituována, přičemž NR5R6 může rovněž znamenat šestičlenný nasycený heterocyklus obsahující atom dusíku, který případně obsahuje další atom duaíku nebo atom kyi Bliku, a který je případně substituoI ván, dále R3 a R4 jsou stejné nebo
I rozdílné subetituenty, které předI stavují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu obsahující cí až 4 atomy uhlíku, a
0Э Q w R znamená atom vodíku nebo alkylo<m vou skupinu Сп-Сд, která je polysubg stituována hyaroxyakupinnou, s tou jo podmínkou, že jeetliže substituant (A R^ znemená?atom vodíku, potom subθ stituent R^ je různý od 4-morfolinylové skupiny a piperidylové skupiny, při které® se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II, ve kterém mají substítuenty r\ R3, R4 a R?ojli shora uvedený význam, a R1 znamená odštěpitelnou skupinu, s aminem obecného vzorce HNR5R6,5va kterém mají substítuenty R° a R6 již shora uvedený význam, v inertním organickém rozpouštědle, v přítomnosti činidlo, které váže kyselinu, a při teplotě v rozmezí od 10 °c do teploty v<ru použitého rozpouštědla.
/1/
Úl;
Vynález se týká způsobu přípravy nových pyrimido [5,4-bJ £1,4] oxazinových derivátů obecného vzorce I
ve kterém znamená R1 alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku·
R? představuje skupinu -NR^R^, kde R5 představuje atom vodíku nebo benzylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atony uhlíku· které je substituována hydroxylovou skupinou·
R6 znanená aminoskúpinu, cykloalkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku· alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku· která je případně substituována hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou, aminokarbonylovou skupinou, furylovou skupinou, 2-benzo[ 1,4 ] dioxanylovou skupinou, dialkylaminovou skupinou obsahující v alkylové Části 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou, nebo fenoxy skupina případně substituovaná jednou nebo více skupinani vybranými ze ekupiny zahrnující halogen, alkoxy skupinu nebo skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a šesti členný, nasycený heterocyklus obsahující dusík a případně obsahující dalěí dusík nebo kyslík, který je případně substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinou, přičemž ___
Nr5r5 může rovněž znamenat Šestičlenný, nasycený heterocykl obsahující atom .dusíku, který případně obsahuje další dusíkový atom nebo kyslíkový atom, a který je případně substituován alkoxykarbonylovou skupinou obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 a R4 představují stejná nebo rozdílná substituenty, přičemž těmito substituenty jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,a q
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až atomy uhlíku, která je polysubstituována hydroxy skupinou, s tou podmínkou, že jestliže substituent
R znamená atom vodíku, potom substituent
R neznamená 4-morfolinylovou skupinu a piperidylovou skupinu.
a rovněž tak způsobu přípravy tautomerů a tautomerních směsí od těchto sloučenin a adičních soli s kyselinami od těchto sloučenin.
Uvedené pyrimido [5,4-bJ £1,4) oxazinové deriváty připravené postupem podle uvedeného vynálezu náleží strukturně ke sloučeninám a cyklickým systémem, kterých až dosud bylo objeveno málo.
Pokud es týče dosavadního stavu techniky Je možno konstatovat, že dosud bylo nale zeno podle literatury pouze několik typů těchto sloučenin, což je uváděno v několika článcích. Například v článku I.V.Sazonova a T.S.Safonova (viz Khim. Geteroteikl. Soed., 1972, 1285) ее popisují deriváty, které obsahují hlavně aminovou, acetamidovou nebo methylovou skupinu ve druhé poloze nebo hydroxylovou skupinu, aethylovou skupinu nebo atoa chloru ve čtvrté poloze; dále Jeou znáay sloučeniny (viz ibidea, 1973, 1694). které obsahují dvojnou vazbu a ethoxykarbonylovou skupinu v šesté poloze; dále deriváty s nižší alkylovou ekupinou v šesté poleze (viz ibidea, 1976, 681), a rovněž tak sloučeniny obsahující aorfolinylovou skupinu ve. čtvrté poloze (viz ibidea, 1978, 397)· Všeobecně je velai dobře znáao, že neaoci působící na kardiovaskulární aystén (jako jeou například trvalá ochablost srdeční činnosti, myokardiální Infarkt, hypertenze) náleží к nejčaatěji se vyekytujícía příčináa úmrtí. V této kategorii onemocnění neustále vzrůstá v poslední době počet srdečních příhod, zejaéna počet pacientů, kteří trpí chronickou ochablostí srdeční činnosti· Až do sóučeené doby je většině z těchto pacientů léčena pomocí glykosldových kardiak. Ovšem v této souvislosti je třeba uvést, že je všeobecně velai dobře znáao, že užívání těchto léčiv není bezpečné, nebot ae и nich objevují vedlejší účinky (Jako jeou například Tachykardie a arytmie), Kromě toho je třeba uvést, že určení dávky těchto látek je velai obtížné, přičeaž je třeba provéat individuální posouzení každého případu a dbát velké pečlivosti každému případu ze strany lékaře, nebot therapeutická bezpečnoet těchto léčiv je aalá. Kromě toho jo třeba uvést, že tato léčiva nelze použít při léčení akutní ochablosti srdeční činnosti a v případě pointarktového stavu·
Z výše uvedeného tedy vyplývá, že v posledním desetiletí nebývá na důležitosti nalézt z therapeutického hlediska taková léčiva, která by byla schopná povzbudit srdeční činnost v případech ochablého myokardu, aniž by přitoa v případě orálního podávání těchto látek docházelo к vedlejším účinkům.
Vzhledem к výše uvedenému therapeutickéau požadavku ae v poslední době objevilo několik nových kardiotonik. Větší a důležitější skupiny je možno charakterizovat příkladně následujícím způsobem:
Prenalterol, t.zn· l-(4-hydroxyfenyl)-3-terciární butyl-amlno-2-propanol, je reprezentativním příkladem adrenergických ^-agonist, které byly velmi pečlivě zkoumány v klinické praxi· V připadá, kdy je tato látka podávána intravenozně v případech akutní srdeční insuficience» je toto léčivo velmi účinné, ale v případech trvalého orálního léčeni není dosahováno zlepšení srdeční činnosti (viz Cardiovasc· Pharm. 6, 491 /1984/)· Pirbuterol, což je l-(5-hydroxy-6-hydroxymethyl-2-pyridyl)-2-terciární butyleminoethanol, předatavuje léčivo stimulující jak tak i fig adrenergetické receptory, které vykazuji příznivý účinek během orálního podávání po několik týdnů, ovšem během delších intervalů byl pozorován návyk na tuto látku (víz New Engl. □· Hed 305, 185 /1981/).
Způsob působení kardiotonik bípyrídínového typu je odlišný od způsobu účinkováni adrenergických /?-agonistů, přičeaž tento způsob nebyl až do současné doby zcela objasněn. Významný člen této skupiny, amrínon [což je 3-amino-5-(4-pyridyl)-2(lH)-pyridinonJ , významně přispívá ke zvýšení kardiální výkonnosti pacientů, kteří trpí trvalým zeslabením srdeční činností a rezistencí periferálních cév, přičemž kromě povzbuzení srdeční činnosti bylo pomocí této látky dosaženo i zmenšení rezistence těchto periferálnlch cév. Ovšem je třeba poznamenat, Že therapeutická vhodnost tohoto amrinonu je značně omezena výskytem intenzivních vedlejších účinků, které se vyskytují v krevním obrazu (viz Am. □.Med. 72, 113 /1983/ ; Brit. □. Clin. Pharm. 17, 317 /1984/).
. Sulmazol, což je látka ze skupiny imidazopyridinů, t. zn. 2-(2-methoxy-4-methylsulfinylfenyl)-lH-imidazo- ^4,5-b] pyridin, rovněž projevuje vazodilatační účinek. Ovšem kromě příznivého cílového účinku ее u tohoto eulmazolu vyskytují relativně častá vedlejší účinky, což bylo zjištěno při provádění klinických testů (viz Annal. Cardiol. Anghiol. 33, 219 /1984/).
Biologické vlastnosti těchto důležitých kardiotonik, které mají účinek odlišný od glykoaidových kardlak, ukazuji, že v této oblasti se stále vyskytuje požadavek4nalézt nové léčiva» která by byla možno orálně trvale aplikovat a u kterých by so nevyskytovaly vedlejší účinky· přičemž by jich tudíž bylo možno bezpečně použít.
Podle uvedeného vynálezu bylo zjištěno» že nové pyrlnido £s,4-b] £1,4] oxaziny obacného vzorce I· u kterých mají substitusnty R1, R2, R3, R4 a R9 shora uvedený význam, připravené postupem podle uvedeného vynálezu· vhodně splňují uvedené therapeutické požadavky.
Podstata způsobu přípravy pyrimldo [5,4-b] £1,4] - oxazinových derivátů obecného vzorce I
ve kterém znamená R^ alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku
5 6
R znamená skupinu -NR R , ve které znamená R^ atom vodíku nebo benzylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku· která ja . substituována hydroxylovou skupinou, a 0 Ρθ znamená aninoskupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující až 6 atomů uhlíku· alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řatazcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která ja případně substituována hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou, aminokarbonylovou skupinou, furylovou skupinou, 2-benzo £1,4] dioxanylovou skupinou, dialkylaminovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou, nebo fenoxy skupina případně monoaubstituovaná nebo polysubstituovaná halogenem nebo alkoxyskupinou nebo skupinami obsahujícími až 4 atomy uhlíku nebo šestičlenným, nasyceným heterocyklem obsahujícím atom dusíku, který případně obsahuje další atom dusíku nebo atom kyslíku, a který je případně substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až atomy uhlíku nebo benzylovou skupinou, přičemž
NR5r6 může rovněž znamenat šestičlenný, nasycený heterocyklus obsahující atom dusíku, který případně obsahuje další atom dusíku nebo atom kyslíku a který je případně substituován alkoxykarbonylovou skupinou obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R3a R4 jsou stejná nebo rozdílné substituenty, které představuji atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku, a
R9 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku, která je polyaubatituována hydroxyskupinou.
• tou podmínkou, že jestliže eubetituent znamená atom vodíku, potom eubetituent
R Je různý od 4-morfolinylové skupiny a piperidylové skupiny, a rovněž tak i tautomerů a tautomarních směsi odvozených od těchto sloučenin a edičních solí s kyselinami od těchto sloučenin, podle uvedeného vynálezu spočívá v tom, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce ΙΣ
ve které mají aubatituenty r\ R3, R4 a R? Již shora uvedený význam, a r!° znamená odštěpitalnou skupinu, a aminem obecného vzorce HNR5R6 ve kterém mají aubatituenty R5 a R^ již shora uvedený význam» v inertním organickém rozpouštědle, v přítomnosti činidla, která váže kyselinu, při teplotě v rozmezí od 10 °C do teploty varu použitého rozpouštědle·
Ve výhodném provedení je použitým organickým rozpouštědlem alifatický alkanol. jako například n-butanol nebo aromatický uhlovodík, jako například benzen. Výhodným činidlem, které váže kyselinu, je terciární organický amin, jako například triethylemin, nebo organická bazická sloučenina, jako například uhličitan draeelný.
Takto zíekaná bazická eloučenina obecného vzorce I se případně převede ne ediční eůl a kyselinou, a/nebo se uvolni volná bazická sloučenina ze své adiční soli s kyselinou.
Výše uvedené pyrimido [5,4-bJ [1,4] oxazinové deriváty připravená postupem podle uvedeného vynálezu projevují velmi cenná farmakodynamická účinky, zejména kardiovaskulární účinky, a hlavně projevují kardiotonický (positivní inotropický) účinek povzbuzující činnost ochablého srdečního evalu. Některé z těchto sloučenin připravených postupem podle uvedeného vynálezu projevují rovněž příznivý účinek na koronární cirkulaci.
Vzhledem к literatuře (viz T.A.Geissman : Principles of Organic Chemietry, 3rd edition; editor H.Freeaan, London, 1968) Je možno definovat eubetituent R^°, který předetavuje odštěpitelnou skupinu. Jako část molekuly, která se anadno odštěpí účinkem nukleofilních činidel. Těmito skupinami Jsou například halogeny, eulfonyloxyekupiny, Jako Je například nižší alkansulfonyloxyskupina, a případně eubstituované benzensulfonyloxyekupiny, a rovněž tak mohou být těmito skupinami alkansulfonylová skupina a alkanaulfinylová skupina. Jako Je například methansulfonylová skupina.
Při prováděni postupu podle uvedeného vynálezu jsou výhodnými skupinami v případě substituentu R^O atom chloru nebo 4-tolueneulfonyloxy skupina.
Ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu reaguje sloučenině obecného vzorce IX, ve kterém znamená eubetituent R10 atom chloru, e aminovou sloučeninou obecného vzorce 5~6
HNR R
OS 268822 B2 kde R5 a R6 mají již shora uvedený význam.
□ak již bylo uvedeno, je možno tuto reakci provést v inertním organické» rozpouštědla nebo ředidle v přítomnosti činidla, které véže kyselinu. Jako rozpouštědel je možno v tomto případě výhodné použít nižších alifatických alkoholů, jako například n-butanoj., nebo aronatických uhlovodíků, jako Jo například benzen. Ve výhodné» provedení j· možno rovněž použit přebytek aminové sloučeniny, která funguje jako Činidlo poutající kyselinu, příčení ovšem je možno rovněž použit terciárního organického aminu, jako jo například triethylamin, nebo anorganické bazické sloučeniny, jako je například uhličitan draselný. Tato reakce se provádí při teplotě v rozmezí od 50 do 150 °C, přičemž ve vhodném provedení ae postup provádí při teplotě varu použitého rozpouštědla.
Podle dalšího výhodného provedení postupu podle uvedeného vynálezu se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém znamená substitusnt R^° arylsulfonyloxy skupinu, jako je například 4-toluanaulfonyloxy skupina, uvádí do reakce s aminem výše uvedeného obecného vzorce:
hnr5r6 ve kterém nají substituenty R5 a R6 již ahora uvedený význam·
Tyto uvedená složky podobným způsobem reagují v organickém rozpouštědle nebo ředidle v přítomnosti činidla, které váže kyselinu. Ve výhodném provedení je vhodné použít rozpouštědla esterového typu, jako ja například ethylaator kyseliny octové a přebytek aminu nebo organického terciárního aminu, jako je například ethylester kyseliny octové a přebytek aminu nebo organického terciárního aminu, jako je například triethylamin, nebo organické bazické látky, jako je například uhličitan draselný, jako činidla, které váže kyselinu· Tato reakce ae provádí při teplotě v rozmezí od 10 °C do teploty varu použitého rozpouštědla.
Reakčni směs získaná shora uvedeným způsoben se zpracovává známým způsobem, jako je například odpaření ve vakuu, případně po odfiltrování anorganických solí a/nebo katalyzátoru, smíchání taktů získaného zbytku s vodou, zalkalizování a odděleni takto získaného produktu filtrací nebo extrakcí. V případě potřeby js možno bazickou sloučeninu, získanou shora uvedeným postupem, obecného vzorce I přečistit a/nebo převést na ediční sůl s kyselinou, kterou Je možno v případě potřeby přečistit rekrystalizací·
Pro odborníky pracující v daném oboru je samozřejmé, že v některých případech je vhodné eloučeniny použité jako výchozí látky opatřit chránícími skupinami za účelem zamezení průběhu vedlejších reakcí· Tyto chránící skupiny jsou z dosavadního stavu techniky všeobecně známé· Z těchto chránících skupin je zejména vhodná benzylová skupina к provádění postupu podle vynálezu, nebot tuto sloučeninu je možno snadnc odstranit katalytickou hydrogenolýzou.
Bazické sloučeniny obecného vzorce I Je možno převést známým způsoben na ediční soli s kyselinami, které jsou zvláště vhodné pro farmaceutické účely, což se provede napříkled rozpuštění» báze ve vhodném organickém rozpouštědle, přičenž potom se přidá vhodné kyselina nebo roztok této kyseliny ve vhodném organickém rozpouštědle. Takto získaná aůl se izoluje odfiltrováním nebo odpařením za vakua, a potom se v případě potřeby provede vyčištění takto získané látky známým způsobem. Jako je například rekrystalizace. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu jsou zejména vhodnými kyselinovými komponentami netoxické anorganické kyseliny, jako Jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodiková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, nebo je možno rovněž použít netoxických organických kyselin, jako jsou například kyselina octová, kyselina vinná, kyselina maleinová nebo kyselina fumarová·
V případě, že se jako kyselinové komponenty použije anorganická minerální kyselina, potom je zejména vhodné použit jako rozpouštědla nižšího alkanolu, jako je například ethanol nebo isopropanol, nebo acetonu. V případě» kdy se jako kyselinové korapo
CS 268822 82 nenty použije organické kyseliny, potom je zejména vhodné použít jako rozpouštědel výše uvedených látek nebo je možno rovněž použít etheru, jako je například ethylether nebo isopropylother.
Ve výchozích látkách obecného vzorce II ее jeko substituentu ve výhodném provedení používá atom chloru nebo 4-toluensulfonyloxy skupina· Některé ze sloučenin, u kterých je subatltuenten й'^й chloru, jsou z dosavadního stavu techniky známé (viz například Khia, Gotorosikl· Soed., 1972, 1985)· Sloučeniny obecného vzorce II, které nebyly až dosud popisovány v literatuře, je možno připravit známými postupy podle dosavadního stavu techniky nebo postupy analogickými·
Sloučeniny obecného vzore® XI, u kterých jo subetituentam R^° alkanaulfonyloxy skupina nebo aryleulfonyloxy skupina, představují nové sloučeniny, přičemž tyto sloučeniny je možno připravit napříkled reakcí sloučeniny obecného vzorce I, ve které představuje eubstítuent R2 hydroxylovou ekupínu, ее vhodným alkansulfonylchloridem, nebo arylsulfonylchlorideoi v bazickém prostředí, což probíhá známým způsobem. Tonto postup bude iluetrován v dálo uvedeném přikladu 23·
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých jo eubetituentom methylaulfonylová skupina, Jsou rovněž novými sloučeninami, přičemž tyto sloučeniny Je možno připravit například oxidaci sloučeniny obecného vzorce II, ve které subetitusnt představuje methylthio skupinu, což во provede běžné známým způsobem» Tento postup bude ilustrován v déle uvedoném příkladu 26· Některé z těchto vhodných methylthio sloučenin Jsou známé (viz například Khin. Get&rotelkl· Soed· 1973, 171}« Hové methylthio sloučeniny je možno připravit postupy známými z dosavadního atavu techniky nebo postupy analogickými.
□ak již bylo uvedeno shora, mají sloučeniny podle uvedeného vynálezu velmi významný biologický účinek, a zejména kerdiotonický účinek·
Nový a vyšší účinek sloučenin podle uvedeného vynálezu je potvrdit na základě myokardiálnl kontrakční síly (která ее označuje mezinárodní zkratkou MCF), přičemž tento účinek sloučenin podle uvedeného vynálezu způsobující zvýšení cryokardiální kontrakční sily byl potvrzen na základě testů в metod in vlvo, které budou popsány v dalším textu·
Metody
A) Testy prováděné na kočkách v anestezii:
U těchto zvířat byla intravenozně (1·ν·) navozené anestezie pomocí dávky 30 míligrasů/kilogrem tělesné hnotnooti psntobarbltalu’ sodného, Pótw® bylo uspořádáno umělé dýchání a otevřen hrudník a pcriknrdiun· Ne epikardiální povrch levého ventrikulu byl potom přišit kalibrační oblouk v napnutém stavu (viz .7. Pherm· Exp. Ther, 90, 26 /1947/)· Krevní tlak byl potom měřen pomocí ketetru, kt®rý byl vložen do femorálni arterie a napojen na tlakový snímač P 230b n no alektromononotr,. Testované sloučeniny byly podávány buáto intravenozně (i.v·) což bylo provedeno prostřednictvím kanyly do femorálni tepny, nebo intraduodenálně (i.d·), což bylo provedeno duodanální kanylou. >Na počátku provádění tohoto experimentu byl intravenaznš podán iooproterenol (IS) v množství 0,2 pg/kilogram, přičemž tato látka dloužila jako vnitřní standard pro zjištění myokardiálnl reaktivity· Hodnota píku MCF odezvy se totiž může rovněž měnit individuálně и každého zvířete pro keždé pozitivní inotropní činidlo. Isoprotsrsnol tedy nebyl použít jako ekutečné referenční léčivo»
Tyto MCF odezvy byly vyjádřeny jako procentuální změny od původní hodnoty, přičemž účinek testované sloučeniny v množství 5 miligramů/kilogram, podané intravenozně, na MCF byl porovnán s účinkem isoproterenolu podaného intravenozně v množství 0,2 pg/kilogram. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce č. 1·
Tabulka 1
Účinek zvýšené hodnoty MCF sloučenin obecného vzorce I u koček v anestezii s otevřeným hrudníkem po intravanozním podáni 5 яд/kg této sloučeniny
| Sloučenina podle příkladu | Vzrůst MCF V % vzhledem к původní hodnotě | účinnost ve erovnáni s 0,2 pg/kg i.v. podaného IS |
| 22 (23, 26) | 70 | 1,2 |
| 11 | 83 | 1,2 |
| 20 | 51 | 1,2 |
| 36 | 100 | 1,5 |
| 35 | 45 | 1.3 |
| 27 | 130 | 3.0 |
Z výše uvedených výsledků vyplývá, že eloučeniny podle uvedeného vynálezu projevuji účinek, při kterém se zvyšuje hodnota MCF, podobný nebo větší než u isoprotere nolu. Vzhledem к tomu, že je ieoproterenol silným adrenergickým β - etimulantem, způsobu je měřitelné zvýšeni hodnoty MCF při intravenozním podáváni už při tak nízké dávce jako je například 0,2 pg/kg. Oále je třeba uváet, že ieoproterenol navozuje krátkodobý a zcela revereibilní MCF odezvu e neovliňuje nijak parametry týkající se oběhu krve. Překvapivě bylo zjištěno, že erdeČní frekvence byla při aplikováni sloučenin podle uvedeného vynálezu zvýšena jenom velmi málo nebo vůbec ne, jak vyplývá z hodnot uvedených v tabulce č. 1 účinek některých sloučenin podle uvedeného vynálezu byl rovněž testován při intraduodsnálním podávání. Sloučenina uvedená pod označením 27 projevovala silný pozitivní inotropní účinek jak při dávce 20 mg/kg tak i při dávce 5 mg/kg. Silná a dlouhotrvající zvýšená hodnota MCF byle pozorována и sloučeniny 22 dokonce už při dávce 1 mg/kg.
B) Testy prováděné na psech v anestezii.
U těchto zvířat byla navozena aneetezie intravenozním podáním dávky 35 mg/kg pentobarbitalu sodného· Potom byl otevřen hrudník a perikardium a do levé cirkumflsxní koronární arterie, do její spodní vzestupné části,která byle preparována, byla uchycena elektromagnetická průtoková eonda pro měření průtoku krve v táto koronární arterii. Na místo, kde byla výše uvedeným způsobem upravena koronární arterie, byl potom připevněn kalibrační oblouk v napnutém stavu za účelem měření hodnoty MCF· Pro stanovení systeaického tlaku krve byla použita femorální arteriální kanyla a pro intravenozní podávání léčiva byla použita femorální venozní kanyla· Z tlaku změřeného pomocí tlakového snímače typu Millar, který byl umístěn v levém ventrikulu byla stanovena hodnota dp/dt. Všechny parametry byly registrovány na 8-kanálovém dynografu Beckman R 12.
C) Testy na kočkách při vědomí
Tato zvířata byla použita na testování pomocí metody Rabloczkyho a Maděra (viz Measurement of Systemic and Pulmonary Arterial Pressure in Conscious Animals, přednáška na Congress of the International Union of Pharmacologists, Budapešl, 1980) nebo bylo použito určitých modifikaci této metody. Při prováděni těchto testů byla aorta e pulmonální arterie trvale katetrizovány za účelem měření obou krevních tlaků. Při této modifikaci byl pravý ventrikul rovněž katetrizován za účelem stanovení hodnoty dP/dtoax.
Na základě výsledků, získaných detailním testováním sloučenin 22, 27, přičemž bylo použito výše uvedených metod, je možno konstatovat, že tyto eloučeniny podle uvedeného vynálezu projevovaly positivní inotropní e koronárně-dilatační účinnost.
CS 268Θ22 B2
Rozbor účinků u sloučeniny 22.
Positivní inotropní účinek této sloučeniny je možno pozorovat и psů v anestezii s otevřeným hrudníkem po intravenozním podávání tak nízkých dávek jako jsou 0,025 ež
1,6 mg/kg. Síla a doba trvání zvýšené hodnoty MCF byly závislé na dávce. Positivní inotropní a koronárně-dilateční účinek sloučeniny o dávce 0,2 ; 0,4 a 0,8 mg/kg byl porovnán a uvedenými účinky amrinonu (což je 5-amino-/3,4*- bipyridin)-/lH/-on), který byl použit v množství 0,5 ; 1,0 a 2,0 mg/kg. Při tomto rozsahu dávek sloučenina 22 pouze vyvolala na dávce závislý účinek projevující ее zvýšenou hodnotou MOP. účinek amrinonu» který byl použit při dávce 2 mg/kg, nebyl o mnoho lepší než účinek sloučeniny 22 o dávce 0,4 mg/kg. 3e samozřejmá, že pozitivní inotropní účinek obou uvedených sloučenin byl.promotován zvýšením koronárního průtoku krve, ovšem účinek týkající se zvýšená hodnoty MCF byl déle trvající než koronární účinek.
Příznivý účinek sloučeniny 22 ne srdeční sval byl rovněž potvrzen při intraduodenálním podávání této sloučeniny. Hodnota MCF byla zvýšena o 35 až 40 %, což bylo dosaženo dávkou uvedené sloučeniny 1 mg/kg aniž přitom nastely nějaké změny v koronárním průtoku. Účinek této sloučeniny 22 na hodnotu MCF byl přinejmenším pětkrát vyšší než u amrinonu.
U psů v anestezii s otevřeným hrudníkem se po akutní myokardiální ischemii positivní inotropní účinek amrinonu významně snižoval, zatímco и sloučeniny 22 byl tento účinek statisticky nezměněn. Při intrevenozní dávce sloučeniny 22 v množství 0,8 mg/kg se značně snížil negativní inotropní účinek vasopreesinu v množství 0,2 IU/kg, přičemž byl dokonce zvrácen koronérně-konstrikční účinek této sloučeniny. Z výše uvedeného vyplývá, že sloučenina 22 je schopná zabránit rozšíření chemicky vyvolané ischemie.
Při orálním podávání sloučeniny 22 v dávkách 0,5 ; 2,0 j 4,0 a 8,0 mg/kg trvale katetrizovaným kočkám při vědomí zůstávaly syetemický artoriální tlak a srdeční frekvence prakticky nezměněny, ovšem hodnoty MCF byly významně zvýšeny u každé dávky, čím vyěěí tyto dávky byly, tím déle trval positivní inotropní účinek. Zvětšení píku, vyjádřeného Jako dP/dtflex# byl asi 60 %·
Při předběžném ošetření adrenergickým yj-blokátorem, hietamin H-2 antagonlstem nebo reeerpinem zůstával positivní inotropní účinek sloučeniny 22 nezměněn.
Rozbor účinků и sloučeniny 27.
Tato látka byla podávána intravenózně v dávce 1 mg/kg nebo intraduodenálně v dávce 5 mg/kg psům v anestezii s otevřeným hrudníkem.
Při intravenozní dávce 1 mg/kg bylo dosaženo zvýšení hodnoty MCF o 40 %, zvýšení koronárního průtoku o 20 %, přičemž byla vyvolána pouze mírná tachykardie (asi 10 %) a mírný pokles (asi o 10 %) eystemického eyetolického arteriálního tlaku krve (diaetollcký tlak byl zmenšen o 20 %)· Byla potvrzena poloviční doba trvání MCF účinku 10 minut. Koronární odezva zůstávala nezměněna po dobu 20 minut.
Po podání dávky 5 mg/kg intraduodenálně byl zaznamenán vzrůst hodnoty MCF o 30 přičemž tato hodnota zůstala nezměněna po dobu 30 minut.
Rozbor účinků u sloučeniny 22 Biologicko-farmakologické testy
Následující testy byly provedeny za účelem zjištění účinku sloučeniny 22 na různé enzymy, zejména na enzymy vázané v buněčných membránách v buňkách srdečního svalu. Účinek sloučeniny 22 na Na-K-ATP-ázové a NADH-oxydázové enzymy.
Sarkolemové preparáty byly připraveny metodou podle O.M.Berse (viz Biochem. Biophys. Acta 555, 131 (1979)). NADH-dichlorfenol-reduktéza byla stanovena pomocí přístroje Centrifi-CHEM, což je analyzér ne enzymy. Aktivita Na-K-ATP -ázy byla zjišťována v 50 mM Tris-HCl roztoku (při hodnotě pH 7,5). Ouabain, který byl použit jako referenční látka, silně inhiboval Ne-K-ATP-ézu a slabě indofenol-reduktázu při koncentraci 10~7 M. Akti—4 vita těchto enzymů byla nezměněna i při koncentraci sloučeniny 22 10 M.
CS 26ΘΘ22 B2
Účinek sloučeniny 22 na Ca-ATP-ázu, která hlavně reguluje tok iontů Ca2* эагко1еяои saěrea ven.
Aktivita tohoto enzymu byla zjištována metodou podle Mc Namara (viz O.Biochem. 75, 795 (1974)).
Při koncentraci sloučeniny 22 10 M byla enzyaová'aktivita změněna z kontrolní hodnoty Kfl « 0,83 mM na hodnotu Kfl - 1,8 »M. Z výše uvedeného vyplývá, že tento účinek Je mírný.
Podle dalšího testu byla sloučenina 22 podána v denních dávkách 2 mg/kg intraperitoneálnš, což bylo prováděno po dobu 5 dní. Po odebrání vzorku ex vivo bylo zjištěno, že enzymová aktivita byla snížena o 30 % (Jak bylo korigováno β 1 g tkáně ze srdce).
JE p , účinek sloučeniny 22 na absorbci iontů ua do sarkoplasaetického retikula v přítomnosti ATP.
Při provádění tohoto testu bylo použito metody podle S.Harigaya (viz Cirs. Res. 25/Í969/).
Absorpce vápníku byle lnhibována o 25 % sloučeninou 22 o koncentreci 5 . Ю“3 M, přičemž podobného inhibování je možno dosáhnout kaffeinem o koncentraci 10 M.
Účinek sloučeniny 22 na obsah cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) v buňkách srdečního svalu.
Pro* tento tast bylo použito metody : Amsr. □. Sci. 179, 807 (1973), a Clin. Chim, Acta 66, 221 (1974).
Podle tohoto testu byla krysám podána dávka 5 mg/kg sloučeniny 22, což bylo provedeno intrapsritoneálně, a po ošetření byly tyto krysy usmrceny po O, 2, 5, 15 a 30 minutách. Oejich srdce byla homogenizována trichloroctovou kyselinou, přičemž obsah CAMP byl zjištěn radioaktivní metodou za použiti specifického vazebného proteinu. Obsah cAMP nebyl významnš ovlivněn použitou sloučeninou 22.
Účinek sloučeniny 22 na fosfodiesterázovou (POE) aktivitu srdečního svaluj
PDE^ byla připravena postupem podle Sharma (viz Adv. Cycl. Nucl. Res. 10, 187/ 1979/).
PDE2 (viz Adv. Cycl. Nucl. Res. 5, 159 /1975/) a PDE^ (viz Adv. Cycl. Nucl. Res. 10, 69 /1979/) byly izolovány metodou podle Thonpsona a kol. Enzymová aktivita byla stanovena za použiti metody podle stejných autorů (viz. Adv. Cycl. Nucl. Res. 5, 161 /1975/).
Žádná z podskupin látek POE nebyla ovlivňována sloučeninou 22 o koncentraci 100 >jM.
Při provádění výše uvedených testů bylo zjištěno, že sloučenina 22 neprojevuje ani typická enzymová účinky Jako glykoaidová kardiaka (na Na-K-ATP-ázu nebo na NADH-oxydázu) ani charakteristický účinek vegetativních receptorových stimulantů (zvýšení obsahu cAMP, to znamená účinek na adenylát-cyklázovou enzymovou aktivitu).
Na rozdíl od některých xanthinových derivátů nových sloučenin bipyridinového typu (Jako Je například amrinon), nepůsobí sloučenina 22 na změnu aktivity Žádného z POE enzymů.
Hodnoty týkající se akutní toxicity sloučeniny 22 se akutní toxicity sloučeniny 22 jsou uvedeny v hodnotách LD^q v tabulce 2.
Tabulka 2
| Hodnoty LO50 v mag/kg Samečkové t | Samičky | |
| Myji | i.v. 323,9 (312,08-336,29) i.p.*572,23 (524,17-624,7) p.o. 1355,9 (1192,7-1541,4) | 339,89 (331,7-348,2) 573,08 (520,09-631,47) 1419,6 (1313,3-1534,4) |
| Kry.y | i.p. 253,45 (235,18-273,14) i.p. 315,0 (277,28-357,8) p.o. 829,6 (722,5-952,6) | 232,3 (209,4-257,7) 260,0 (201,55-335,4) 809,9 (724,7-901,4) |
Poznámka: Hodnoty W závorkách představují bezpečná rozmezí. Vzhledán к výše uvedeným hodnotám je akutní toxicita sloučeniny 22 malá.
Na základě výsledků uvedených farmakologických testů Je možno konstatovat, že sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno použít pro léčení kardiovaskulárních onemocněnít zejména pro zlepšení činnosti při selháni srdečního svalstva a pro zlepšeni koronární cirkulace (t.zn. průtoku krve). Toxicita těchto sloučenin podle vynálezu Je všeobecně nízká. Jestliže se tyto vlastnosti pojmou komplexně, potoa je možno uvést, že pomoci sloučenin podle vynálezu je možno dosáhnout široká škály účinků, přičemž jsou tyto sloučeniny thsrapeuticky bezpečné.
V případě therapeutického podávání se denní dávka pohybuje v rozmezí od asi 0,2 mg/kg do 250 mg/kg. ve výhodném provedení se tato dávka pohybuje v rozmezí od 0,2 mg/kg do 50 mg/kg, případně se tato dávka podává v jednom dni rozdělená, přičemž se berou v úvahu absorpční podmínky.
Při therapsutické aplikaci se aktivní sloučeniny připravené postupem podle uvedeného vynálezu misí na farmaceutlcké prostředky, přičemž se saíchávají s netoxickými, inertními, pevnými nebo kapalnými nosičovými látkami a/nebo aditivy, které jsou vhodné pro enterální nebo parenterálni podáváni, přičemž tyto látky jsou ve farmaceutickém průnyala všeobecně velmi dobře známé a používané· Například Je aožno uvést, Že jeko nosičových látek je možno použít vodu, želatinu, laktozu, škrob, pektin, stearát hořečnatý. kyselinu stsarovou. mastek a rostlinný olej. Jako aditivních přísad jo možno použít konzervačních látek, emáčecích činidel (povrchově aktivních činidel), smulgačnich látek nebo diepergačních činidel, dále tlumících činidel a aromatizačních přísad.
Použitím těchto uvedených nosičových látek a aditivních přísad je možno účinné látky připravené postupem podle uvedeného vynálezu smísit do formy obvyklých farmaceutických prostředků, jako je například pevná forma (jako jsou například tablety, kapsle, pilulky a čípky) nebo kapalná forma (jako jsou například vodné nebo olejové roztoky, suspenze, emulze, sirupy), a rovněž tak je možno tyto sloučeniny připravené postupem podle vynálezu smíchávat na roztoky pro injekce, vytvářet suspenze a emulze.
Ze sloučenin připravených postupem podle uvedeného vynálezu je možno připravit farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceutic ky přijatelné ediční soli a kyselinami odvozené od tdchto sloučenin jako účinné složky těchto prostředků.
Postup podle uvedeného vynálezu bude ilu8trován pomocí následujících příkladů provedení, které nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Příklad 1
Příprava 4-(4-ethoxykarbonyl-l-piperazinyl)-2-methyl-6,7-dihydro-8H-pyrimido £s,4-b] £1,4} -oxazin-7-onu.
Podle tohoto příkladu provedení ae postupovalo tek, že se směs obsahující 1 gram
4-chlor-2-methyl-6,7-dihydro-8H-pyrimido [5,4-b] [1,4] oxazin-7-onu (viz. Khim. Geterotaikl. Soed. 1976, 681), dále 10 mililitrů n-butanolu a 1,58 gramů 1-ethoxykarbonylpiperezinu zahřívala pod zpětným chladičem, přičemž tato reakce byla chráněna před účinkem vlhkosti a oxidu uhličitého, a potom byl takto získaný zbytek odpařen. Tento zbytek byl potom triturován vodou a získaný produkt byl vysrážen při teplotě pohybující se v rozmezí od O do 4 °C a potom byl zfiltrován, promyt vodou a etherem a nakonec byl usušen. Tímto postupem bylo získáno 1,4 gramu produktu (což odpovídá výtěžku 87 %), přičemž teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 197 do 198 °C.
Příklad 2
Příprava 2,6-dimethyl-4- [4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl] - 6,7-dihydro-8H-pyrioido [ 5,4-b] [1,41 óxazin-7-onu.
Podle tohoto příkladu provedení byla směs obsahující 0,86 gramu 4-chlor-2,6-dimethyl-6,7-dihydro-8H-pyrimido- [s,4-b] [1,4] ox8Zin-7-onu (viz Khim. Geterotslkl. Soed. 1972, 1285), dále 20 mililitrů n-butanolu a 1,04 gramu 1-hydroxyethylpiperazinu zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin, přičemž potom byla odpařena. Po přidání 20 mililitrů vody byl tento zbytek extrahován ethylesterem kyseliny octové. Takto získaný organický roztok byl potom sušen a odpařen. Potom byl tento zbytek rekrystalován z ethylesteru kyseliny octové, přičemž tímto postupem bylo získáno 0,90 gramu produktu. Teplota táni tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 160 do 161 °c.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená R^ methylovou skupinu, a g
R je atom vodíku, které jsou uvedeny v tabulce č. 3, byly připraveny postupy analogickými jako Jsou postupy uvedené v příkladech 1 a 2.
Tabulka 3
| Příklad č. | R2 | R3 | R4 | Způsob přípravy (podle příkladu č.) | Výtěžek (%) | Teplota tání ( °c ) báze |
| 3 | cyklopropylaminová skupina | H | H | 1 | 60 | 224-226* |
| 4 | 2-hydroxyethylumlnová skupinu | % | H | 1 | 45 | 195-197 |
| 5 | bi s(2-hy droxyethyl)aminová skupina | CH3 | H | 2 | 57 | 155-157 |
| 6 | N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)nmi nová skupina ____ | И | H | 1 | 92 | 156-156 |
Tabulka 3 (pokračování)
| Příklad 2. | R2 | R-> | R4 | Způsob přípravy (podle příkladu č.) | Výtžžek (%) | Teplota tání ( °C ) báze |
| 7 | 2-merkaptoethylaminová skupina | % | H | 2 | 52 | 185-187 |
| 8 | N-me thyl-N-(aminokarbo ny lme thy 1) aminová skupina | li | H | 1 | 82 | 255-257 |
| 9 | /2-(4-fluorfenoxy)ethy 17aminová skupina | CH3 | Π | 1 | 64 | 140-141 |
| 10 | /*2-(3,4-dime thoxyfe ny 1)e thy 17aminová skupina | CH J | H | 1 | 74 | 148-150 |
| 11 | N-benzyl-N-(2-hydroxyethyl)aminová skupina | H | H | 1 | 77 | 136-138 |
| 12 | Λ 2- (4-morf olinyl) e thy 17aminová skupina | CH. J | H | 2 | 53 | 152-154 |
| 13 | /“2- (4-morf oli ny 1) e thy 17- aminová skupina | CH3 | CH3 | 2 | 71 | 148-149 |
| 14 | 4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinylová skupina | H | H | 1 | 68 | 187-188 |
| 15 | (2-fUrylmethyl)aminová skupina | CH, a | H | 1 | 54 | 142-144 |
| 16 | (2-benzo/*l>47dioxanyl)methyl- aminová skupina | H | H | 2 | 37 | 165-167* |
| 17 | 4-chlorbenzylaminová skupina | CH3 | H | 1 | 83 | 171-173 |
| 18 | 2-fenoxyethylaminová skupina | CH3 | H | 1 | 57 | 162-164 |
Poznámka : +hydro chlorid ·
Příklad 19
Příprava 4-(2-hydroxyethyl)amino-2-methyl-6.7-dihydro-8H-pyrimido [s,4-b} [1.4] oxazin-
- 7-οηυτ
Podle tohoto přikladu provedení byl roztok obsahující 2 gramy produktu podle příkladu 11 v 60 mililitrech methanolu hydгодаnovén pomoci katalyzátoru, přičemž jako katalyzátoru bylo použito 1.2 gramu 10 %-ního paladia na dřevěném uhlí, a hydrogenace byla prováděna za atmosférického tlaku a při teplotě okolí. Potom byla takto získaná směs zahřívána při varu po dobu 15 minut a potom byla tato směs zfiltrována za horka. Takto získaný filtrát byl odpařen na objem 35 mililitrů a ochlazen na teplotu v rozmezí od O do 4 °C. přičemž takto získaný pevný podíl byl zfiltrován a promyt methanolem. Tímto postupem bylo získáno 1.26 gramu produktu (což odpovídá výtěžku 90 %). Teplota tání tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 192 do 194 °C.
Příklad 20
Příprava dihydrochloridu 4-(2-diethylaminoethyl)amino-2-methyl-6,7-dihydro-8H-pyrimido [5,4-bJ [1,4] oxazin-7-onu.
Podle tohoto příkladu provedení byla směs obsahující 2 gramy 4-chlor-2-methyl-6.7-dihydro-8H-pyriaido- [5.4-bJ [1.4]oxazin-7-onu. dále 1.52 gramu triethylaminu, 1.16 gramů 2-diethylaminoathylominu a 50 mililitrů absolutního benzenu zahříváno pod zpětným chladičem a za mícháni po dobu 20 hodin, přičemž byla takto získaná směs odpařena. К takto získanému zbytku byla přidána voda a hodnota pH byla potom upravena na 3. přičemž potom byla takto získaná směs extrahována chloroformem. Vzniklá voda fáze byla zalkalizována na hodnotu pH 9. potom byla extrahována chloroformem, přičemž tato organická fáze byla promyta vodou, usušena a odpařena. Získaný olejový zbytek byl potom vložen do ethanolu a potom byl přidán aťhanolový roztok chlorovodíku. Takto vysrážená látka byla zfiltrována. Výsledkem bylo 0.56 gramu produktu (což odpovídá výtěžku 16 %)· Teplota tání se pohybovala v rozmezí od 252 do 255 °C.
Přiklad 21
Příprava dihydrochloridu 2-methyl-4- [2-(1-piperidyl)-ethyl] amino-6.7-dihydro-8Hpyrimido [5.4-b} [l,4]oxazin-7-onu.
- V tomto příkladu se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 20. přičemž se zde vycházelo z 1.23 gramu 2-(l-piperidyl)ethylaminu a bylo získáno 0.91 gramu produktu (což odpovídá výtěžku 25 %)· Teplota tání tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 135 do 140 °C.
Příklad 22
Přípravy dihydrochloridu 2-methyl-4- [2-(4-morfolinyl)othyl] - amino-6.7-dihydro-8Hpyrimido [5,4-bJ [1,4| oxazin-7-onu.
V tomto příkladu provedení se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 20, přičemž zde byla směs obsahující 1 gram 4-chlor-2-methyl-6.7-dihydro-8H-pyrimido[5,4-b] [1,4] oxyzin-7-onu, dále 1.01 gramu triethylaminu a 0,65 gramu 2-(4-morfolinyl) ethylsminu zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 40 hodin. Tímto způsobem bylo získáno 0,46 gramu (což odpovídá výtěžku 25 %) požadovaného produktu. Teplota tání byla v rozmezí od 233 do 237 °C (za rozkladu).
Přiklad 23
Příprava dihydrochloridu 2-methyl-4- [2-(4-morfolinyljethyl] -amino-6,7-dihydro-8H-pyrimido [5,4-b] [1,4]oxazin-7-onu.
Metoda А)
Podle tohoto provedení byla smée obsahující 50 gramů 2-methyl-4-(4-toluensulfonyloxy)-6,7-dihydro-6H-pyrimido [5,4-bJ [ll4]oxizin-7-onu, dále 20,73 gramu bezvodého uhličitanu draselného, 19,5 gramu 2-(4-morfollnyl)ethylaminu a 1250 mililitrů absolurního ethylesteru kyseliny octové promíchávána při teplotě 20 °c po dobu 72 hodin, přičemž potom byla takto vzniklá nerozpuetná frakce odfiltrována· Získaný filtrát byl extrahován 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom byla hodnota pH vodné fáze upravena na 4 až 5 a potom byl tento roztok extrahován dichlormethanem. Potom bylo pH vodná fáze upraveno na hodnotu v rozmezí od 9 do 10 a takto upravené vodná fáze byla potom extrahována dichlormethanem. Spojený organický roztok získaný z poslední extrakce byl potom usušen a odpařen· Tímto způsobem*byla získána surová báze.která byla rozpuštěna v acetonu a potom byl přidán roztok chlorovodíku v absolutním ethanolu, což bylo provedeno za chlazení· Takto vysrážený podíl byl potom odfiltrován a promyt acetonem, přičemž takto bylo získáno 27,31 gramu produktu (což odpovídá výtšžku 50 %)· Teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 233 do 237 °C (za rozkladu)· Metoda B)
Podle tohoto provedeni byla směs obsahující 5 gramů 2-nethyl-4-(4-toluensulfonyloxy)-6,7-dihydro-8H-pyrimido (5,4-bJ [ϊ,4] oxazin-7-onu, dále 2,99 gramu 2-(4-morfollnyl)sthylaminu, 9,11 gramu tristhylaminu a 130 mililitrů absolutního ethylesteru kyseliny octové zahřívána při varu po dobu 5 hodin, přičemž potom byla aměs zfiltrována a získaný filtrát byl odpařen· Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl smíchán a vodou, přičemž hodnota pH byla potom upravena na 2 a tento roztok byl potom extrahován ethyleaterem kyseliny octové· Takto získaná vodná fáze byla potom upravena na hodnotu pH 5· Další zpracování bylo potom prováděno stejným způsoben jako v provedení podle metody A), přičemž podle tohoto provedení bylo získáno 3,28 gramu produktu (což odpovídá 60 %-nímu výtěžku)· Teplota táni takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 233 do 237 °C (za rozkladu)·
Fumarát báze připravovaná podle tohoto přikladu byl získén následujícím způsobem: К roztoku, který obsahoval 1 gram surová báze (která byla připravena postupem podle metody A) nebo podle metody B) v 9 mililitrech ethanolu, byl po částech přidáván roztok získaný rozpuštěním 0,2 gramu kyseliny fumarové v 5 mililitrech horkého ethanolu, což bylo provedeno při teplotě 70 °C, a takto získaná smšs byla ochlazena a udržována na teplotě v rozmezí od O do 4 °C po dobu přes noc· Tento fumarát výše uvedené báze, který obsahoval bázi v poměru ke kyselině fumarové v molérnía poměru 2 : 1, byl získán téměř v kvantitativním výtěžku, přičemž teplota tání takto získaného;produktu se pohybovala v rozmezí od 215 do 216 °C.
Analýzi:
Vypočteno pro C3oH42N10°10 {®olekul°vá hmotnost 702,72):
C · 51,27, H - 6,03, N - 19,93 (%)
Nalezeno:
C - 51,63, H « 5,96, N - 19,66 (%)
Dále bylo zjištěno, že obeah kyseliny fumarové byl 16,50 % (vypočtený obsah odpovídal 16,52 %)·
Výchozí látku pro oba postupy, t.zn, pro postup A) a pro postup B), přičemž touto společnou výchozí látkou Je 2-methyl-4-(4-toluensulfonyloxy)-6,7-dlhydro-8H-pyrlmido [5,4-bJ [1,4] oxazln-7-on, je možno připravit následujícím způsobem:
К roztoku, který obsahoval 135,8 gramu 4-hydroxy-2-methyl-6,7-dihydro-8H-pyrimido [5.4-bJ [1,4] οχθΖΐη-7-οη (viz Khin. Geteroteikl. Soed. 1976. 631) ve 1205 mililitrech 1N vodného roztoku hydroxidu sodného, se přidával po kapkách roztok 157,2 gramu 4-toluensulfonylchloridu ve 450 mililitrech acetonu při teplotš okolí a za míchání po dobu v intervalu 3 hodin, přičemž potom byla takto získaná směs promíchávána při teplotš místnosti po dobu 5 hodin. Tímto způsobem ee vytvořily krystaly» které byly zfiltrovány, promyty vodou a potom byly vloženy do 1800 mililitrů acetonu. Sraženina (to znamená nezměněný výchozí materiál) byle odfiltrována a potom byla promyta malým množstvím acetonu a nakonec usušena, přičemž tímto postupem bylo získáno 123,2 gramu požadovaného produktu (což odpovídá výtěžku 49 X). Teplota tání taJ$to získaného produktu ee pohybovala v rozmezí od 185 do 186 °C.
V dále uvedené tabulce č. 4 jsou uvedeny sloučeniny, které byly připraveny v podstatě stejným způsobem Jako Je uvedeno v metodě A) podle příkladu 23.
Tabulka 4
| Sloučeniny obecného vzorce I, znamenají atom vodíku | ve kterém znamená R^ methylovou skupinu a R3, R4 a | |
| Příklad R2 | Výtěžek | Teploto táni |
| δ. | (%) | (°C) |
| (forma soli) |
2-(2-methyl-4-morfolinyl)-ethylaminová skupina 18 186-190 (dihydrochlorid)
2-(4-methyl-l-piperazinyl)-ethylaminová skupina 69 193-195 . (diraaleát)
Přiklad 26
Příprava dihydrochloridu 2-methyl-4- [2-(4-morfolinyl)-ethylJ amino-6,7-dihydro-pyrimido |s,4-b] [1,4] oxazin-7-onu.
Podle tohoto příkladu provádění byla směs 0,34 gramu 4-methansulfonyl-2-methyl-6,7-dihydro-8H-pyrlmido [s,4-bl^,4] oxazin-7-onu a 0,40 gramu 2-(4-morfolinyl)ethylaminu zahřívána při teplotě pohybující se v rozmezí od 75 do 80 °C po dobu 10 minut a po ochlazení byla potom tato srnče vložena do 8 mililitrů 1N roztoku hydroxidu sodného a potom dokonali extrahována dichlormethansm. Získaný organický roztok byl extrahován vodou, potom byl sušen, zfiltrován a odpařen, přičemž bylo získáno 0,21 gramu (což odpovídá výtěžku 52,5 %) surové báze, kterou Je možno převést na dihydrochlorid, přičemž se použije stejného postupu jako v přikladu 22 nebo 23. Tato surová báze může být vykrystalizována tak, že ee řádně promísá s ethanolem nebo acetonem. Teplota tání tohoto produktu je v rozmezí od 143 do 145 °C.
Výchozí sloučeninu, t.zn. 4-aethansulfonyl-2-methyl-6,7-ďihydro-8H-pyrimido [5.4-b] [l,4j oxazin-7-on, je možno připravit následujícím způsobem:
Postupuje se tak, že ee ke 2 mililitrům 30 %-ního peroxidu vodíku přidá roztok obsahující 0,83 gramu 2-methyl-4-methylthio-6,7-dihydro-8H-pyrimido [5,4-b] [1,4] - oxaZin-7-onu (viz. Khim. Geteroteikl. Soed. 1973, 171) v 8 mililitrech kyseliny octové a tato směs se zahřívá při teplotě 60 °C a za míchání po dobu 3 hodin. Takto vzniklý roztok se odpaří do sucha. Stopové množství kyseliny octově se odstraní a zbývající krystalický podíl se trituruje s 5 mililitry vody. Hodnota pH této směsi 9e upraví na 6,5, získaná sraženina ee odfiltruje a usuší, přičemž podle tohoto provedení se získá 0,36 gramu (což odpovídá výtěžku 38 %) produktu, t.zn. výchozí látky pro postup podle příkladu 26. Teplota tání tohoto produktu byla 211 °C.
CS 268822 82
Přiklad 27
Příprava dihydrochloridu dihydrátu 4- £(4-benzyl-2-morfolinyljmethyl] amino-2-яаthyl-6,7-dihydro-8H-pyrimido [5,4-b] [1,4] oxazin-7-onu.
Metoda A)
Podlá tohoto provedení ее suspenze obsahující 16 gramů 2-mathyl-4-(4-toluansulf0nyloxy)-6,7-dlhydro-8H-pyrimido- [5,4-b} [1,4} oxazin-7-onu (viz postup podle příkladu 23), dála 8,93 gramu 2-aminomathyl-4-benzylmorfolinu a 6,6 gramu bezvodého uhličitanu draselného ve 400 mililitrech absolutního ethyleatoru kyeeliny octové, promíchávala při teplotě míatnosti po dobu 80 hodin, přičemž potom se nerozpustný podíl odfiltroval a takto získaný filtrát byl extrahován roztokem 1N kyeeliny chlorovodíkové· Hodnota pH vodné fáze byla potom upravena na 7 pomocí 1N roztoku hydroxidu sodného a potom byle provedena extrakce etherem· Takto zíakaný etherový roztok byl potom usušen a odpařen. Vzniklý surový zbytek byl potom rozpuštěn v absolutním ethanolu a potom bylo přidáno vypočtené množství roztoku chlorovodíku v absolutním ethanolu, což bylo provedeno po Částech· Po ochlazení této směsi na teplotu v rozmezí od 0 do 4 °C byl vyarážený podíl odfiltrován, potom byl promyt chladným absolutním ethanolem a uauěen, přičemž tímto způsobem bylo získáno 2,33 gramu (což odpovídá výtěžku 15 %) uvedeného produktu. Teplota tání takto získaného produktu ae pohybovala v rozmezí od 196 do 199 °C.
Metoda B)
Podle tohoto postupu byla suspenze obsahující 3 gramy 2-methyl-4-(4-toluenaulfonyloxy)-6,7-dihydro-8H-pyrimido [*5,4-b] [1,4] oxazin-7-onu (viz příklad 23), dála 1,85 gramu 2-aminomethyl-4-benzylmorfolinu, 5,43 gramu triethylaminu a 80 mililitrů absolutního ethylesteru kyseliny octové zahřívána při teplotě varu po dobu 8 hodin, přičemž bylo touto suspenzi mícháno, a potom byla tato směs odpařena. Takto zíakaný zbytek byl promiůhán a 50 mililitry vody a hodnota pH byla upravena na 1 až 2 pomocí přídavku 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové· Po provedeni extrakce pomocí ethylesteru kyseliny octové byla hodnota pH vodné fáze upravena na 7 pomocí roztoku 1N hydroxidu sodného, přičemž potom byla tato fáze extrahována etherem· Déle bylo pokračováno stojným způsobem jako v metodě A), přičemž podle tohoto provedení byl získán 1,0 gram požadovaného produktu (což odpovídá výtěžku 13 %)· Teplota tání tohoto produktu ее pohybovala v rozmezí od 195 do 198 °C·
Společnou výchozí sloučeninou pro výše uvedené postupy A) a B), t.zn. 2-aminomethyl -4-benzylmorfolin, je možno připravit následujícím způsobem: stupeň a) : 4-benzyl-2-ftalimidomathylmorfolin·
Podlá tohoto provedení bylo 50,2 gramu ftalimidu draselného přidáno ke 61,2 gramu 4-benzyl-2-chlormethylmorfolinu (viz· Synth· Com· 10, 59 /1980/), který byl rozpuštěn ve 150 mililitrech absolutního dimethylformamidu, přičemž potom byle směs zahřívána při varu a za mícháni po dobu 6 hodin. Po ochlazeni směsi byly krystaly odfiltrovány, promyty dimethylfonnamidem a nakonec studenou vodou· Potom byly tyto krystaly usušeny, přičemž podle tohoto provedení bylo získáno 68,95 gramu požadovaného produktu (což odpovídá výtěžku 76 %)· Teplota táni takto získaného produktu ss pohybovala v rozmezí od 130 do 132 °C.
stupeň b) : dihydrochlorid 2-aminomethyl-4-benzyl-morfolinu·
Podle tohoto provedeni se směs obsahující 19,3 gramu produktu, který byl získán podle stupně a) a 38 mililitrů koncentrované kyseliny chlorovodíkové zehřívala za varu a za míchání po dobu v rozmezí od 10 do 14 hodin. Potom bylo provedeno ochlazení a získané sraženina kyseliny ftalové byla odfiltrovéna. Takto získaný roztok byl potom extrahován ethyleaterem kyeeliny octové. Tímto způsobem byl získán vodný roztok, který byl odpařen do sucha· Vzniklý zbytek byl potom triturován absolutním ethanolem. Vzniklé krystalky. které byly odfiltrovény, byly potom promyty absolutním ethanolem a potom byly υουδβny, přičemž podle tohoto provedení bylo získáno 10,3 gramu (což odpovídalo výtěžku 65 %) požadovaného produktu. Teplota tání tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 244 do 246 °C.
Bazická sloučenina byla uvolněna z vodného roztoku dihydrochloridu zalkalizováním roztoku pomocí hydroxidu sodného a extrahováním roztoku chloroformem. Po usušeni se organická fáze odpařila, přičemž surová bazická sloučenina byla získána v téměř kvantitativním výtěžku. Tato bazická sloučenina můžo být použita jako výchozí látka pro postup podle tohoto příkladu.
Příklad 28
Příprava 2-methyl-4- jT3-(4-morfolinyl)-l-propylj amino-6,7-dihydro-8H-pyrimido [5,4-bj [1,4] oxazin-7-onu.
Podle tohoto příkladu provedení byla směs obsahující 0,7 mililitru triethylaminu a 1,44 gramu 3-(4-morfolinyl)-l-propylaminu přidána v průběhu 8 hodin ke směsi obsahující 2 gramy 4-chlor-2-methyl-6,7-dihydro-8H-pyrimido [5,4-b] [1,4] oxazin-7-onu a
1,4 mililitru triethylaminu v 5 mililitrech absolutního benzenu, což bylo provedeno za mícháni a při zahřívání pod zpětným chladičem. Potom byla takto získaná směs zahřívána pod zpětným chladičem a za míchání po dobu 8 hodin, potom byla odpařena a získaný zbytek byl vložen do 16 mililitrů vody. Potom následovalo triturování, odfiltrování získaného pevného podílu a promytí vodou a potom etherem. Podle tohoto provedení bylo získáno 1,1 gramu požadovaného produktu (což odpovídalo výtěžku 36 %)· Teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 165 do 168 °C.
Hydrochloridová sůl uvedené sloučeniny, která měla teplotu tání v rozmezí od 250 do 251 °C byla získána přidáním roztoku chlorovodíku v ethanolu к této bazické látce rozpuštěné v ethyleateru kyseliny octové.
Přiklad 29
Příprava 4-(2-hydroxyethyl)amino-2,6l6-trimethyl-6,7-dlhydro-8H-pyrimido [s,4-b] £l,4j oxazin-7-onu.
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako sloučenina podle příkladu 2, přičemž výtěžek v tomto případě činil 83 %· Teplota tání produktu se pohybovala v rozmezí od 168 do 170 °C. Teplota tání hydrochloridová soli se pohybovala v rozmezí od 190 do 191 °C.
Příklad 30
Příprava 2,6-dimethyl-4-(l-methyl-2-fenylethyl)amino-6,7-dihydro-8H-pyrimido j5,4-bj £1,4] oxazin-7-onu.
Tato sloučenina byla připravena podobným způsobem jako sloučenina podle příkladu 2, přičemž výtěžek byl v tomto případě 31 %. Teplota tání této sloučeniny se pohybovala v rozmezí od 126 do 130 °C. Hydrochloridová sůl má' teplotu tání v rozmezí od 181 do 1Θ4 °C.
Příklad 31 Příprava 4-hydroazino-2-methyl-6,7-dihydro-8H-pyrimido [s,4-bj [1,a]oxazin-7-onu.
Podle tohoto provedení bylo 12,8 mililitru 98 %-ního hydrazinhydrátu rozpuštěno ve 40 mililitrech n-butanolu, přičemž tento roztok byl potom po kopkách přidáván к roztoku 20 gramů 4-chlor-2-methyl-6,7-dihydro-8H-pyrimido [5,4-bJ [l»4j oxazin-7-onu ve 320 mililitrech n-butanolu při teplotě 117 °C za míchání, což bylo prováděno v intervalu 30 minut. Takto získaná směs byla potom promíchávána po dobu dalších 45 minut při teplotě 117 °C, přičemž potom byla ochlazena na teplotu místnosti. Tímto způsobem vznikla sraženina, která byla odfiltrována a promyta vodou, přičemž tímto postupem bylo získáno 11,66 gramu požadovaného produktu (což odpovídalo výtěžku postupu 56,3 %)· Teplota tání tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 262 do 264 °C.
Další sloučeniny připravené postupem podle uvedeného vynálezu jsou ilustrovány ve formě tabulky Č. 5
CS 268822 82
Tabulka č. 5
Sloučeniny obecného vzorce I. ve kterých substituent R^ znamená methylovou skupinu.
| Přiklad R2 t. | R3 | R^ | Příprava podle pří. kladu č. | Výtěžek Teplota tání | |||
| (%) | ( °C) | ||||||
| 32 | 2-hydroxyethylamínová skupina | H | H | CH2CH(OH)CH2OH | 28 | 99 | 128-131 |
| 33 | (2-benzo [l.ájdioxanyl) methylamlnová skupina | H | H | CH2CH(0H)CH20H | 28 | 28 | 200-201 |
| 34 | N-benzyl-N-(2-hyd roxye t hy1)aminové skupina | H | H | CH2CH(0H)CH20H | 28 | 57 | 99-103* |
Poznámka: *»> hydrochlorid
Přiklad 35
Příprava 8-(2,3-dihydroxypropyl)-2-methyl-4-(4-morfolinyl)-6.7-dihydro-8H-pyrimido ^5,4-bJ [1,4] oxazin-7-onu.
Podle tohoto příkladu provedení byla směs obsahující 1 gram 2-methyl-4-(4-morfolinyl)-6,7-dihydro-8H-pyrimido ^5,4-b} [1,4]oxazin-7-onu, dále 0.59 gramu 2.3-epoxypropanolu.0,128 gramu tetra(n-butyl)-amonlum-bromidu a 60 mililitrů absolutního benzenu zahřívána pod zpfitným chladičem a za míchání po dobu 7 hodin. Po odfiltrování vysráženého podílu, který byl tímto postupem získán. byl tento vysrážený podíl promyt benzenem e etherem a potom byl usušen. přičemž tímto způeobem bylo získáno 1.04 gramu požadovaného produktu (což odpovídalo výtěžku 77 %). Teplota táni tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 153 do 155 °C·
Příprava výchozích sloučenin pro postup podle uvedeného vynálezu bude ilustrována následujícím příkladem
Příklad 36
Příprava 4-chlor-8-(2.3-dihydroxypropyl)-2-methyl-6,7-dihydro-8H-pyrímido [5.4-bJ |1,4] oxazin-7-onu·
Podle tohoto příkladu provedení byla srnče obsahující 10 gramů 4-chlor-2-methyl6.7-díhydro-8H-pyrimído [4.4-bJ [1,4] oxazin-7-onu. dále 0,7 gramu hydrochloridu triethylamínu. 7.4 gramu 2,3-epoxypropanolu a 300 mililitrů absolutního benzenu zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, přičemž tato směs byla současně promíchávána. Potom byl takto získaný roztok promyt vodou a organická fáze byla extrahována chloroformem. Po usuěeni chloroformové fáze bylo rozpouštědlo odpařeno a získaný olejový zbytek byl vložen do chloroformu a promíchán se směei etheru a petroletheru v poměru 1 : 1. Vyeréžený olej brzy vykrystaloval· Po odfiltrování pevného podílu byl tento pevný podíl promyt petroletherem a sušen, přičemž podle tohoto provedeni bylo získáno 5.21 gramu požadovaného produktu (což odpovídá výtěžku 38 %). Teplota tání produktu byla v rozmezi od 117 do 118 °C.
Přiklad 37
Příprava tablet:
Složení směsi pro 1000 tablet Množství (g)
Fumarát bazické sloučeniny uvedené v příkladu 22 Laktoza
Mikrokrystalická celulóza
105
Mastek
Kukuřičný Škrob Stearát hořečnatý
Celkem 300 gramů
Výše uvedené složky se smísí, zhomogenizují a vytlačí se na tablety, přičemž každá z těchto tablet obsahuje 10 miligramů účinné látky.
Příklad 38
Příprava roztoku pro injekce:
Složeni směsi pro 2 litry roztoku
Pumarát bazické sloučeniny uvedené v příkladu 22 2 gramy
Chlorid sodný 20 gramů
Voda pro injekce (q.s.) doplněk do 2 000 mililitrů
Tato směs byla plněna ve formě dávek do ampulí, přičemž každá z těchto ampuli obsahovala 2 mililitry uvedeného roztoku.
PŘEDMĚT VYNÁLEZU
1. Způsob přípravy pyrimido [5,4-b] oxazinových derivátů obecného vzorce I
Claims (3)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob přípravy pyrimido [5,4-b] oxazinových derivátů obecného vzorce I /I/ ve kterém znamená R^ alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku
- 2 5 6 5 . к znamená skupinu -NR3R , ve které znamená etom vodíku nebo benzylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována hydroxylovou skupinou, a R^ znamená aminoskupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku, která Je případně substituována hydroxylovou skupinou, markaptoskupinou, aminokerbonylovou skupinou, furylovou skupinou, 2-benzo [Í,4*j dioxanylovou skupinou, dialkylaminovou skupinou obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou, nebo fenoxyskupina případně monosubstltuovaná nebo polysubstituovaná halogenem nebo alkoxyskupinou nebo skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku nebo šestičlenným, nasyceným heterocyklem obsahujícím atom dusíku, který případně obsahuje další atom dusíku nebo atom kyslíku, a který je případně substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo benzy5 A lovou skupinou, přičemž NR r může rovněž znamenat šestičlenný nasycený heterocyklus obsahující atom dusíku, který případně obsahuje další atom dusíku nebo atom kyslíku a který je případně substituován alkoxykarbonylovou skupinou obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo ^ydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, R3 a R4 jsou stejné nebo rozdílné substituenty, které představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku, a R$ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, ktsrá Je polyaubatituována hydroxyskupinou, a tou pod9 2 síňkou, že jestliže substituent R znamená atom vodíku, potom aubstituent R Je různý od 4-morfolínylové skupiny a piperidylové skupiny, a rovněž tak í tautomerů a tautomernich směsi odvozených od těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí aloučenína obecného vzorce II /II/ ve kterém mají substituenty r\ R3, R4 a R9 již shora uvedený význam, a R10 znamená ódštépitelnou skupinu, s aminem obecného vzorce hnr5r6 ve kterém nají substituenty RS a R6 Jíž shora uvedený význam, v inertním organickém rozpouštědle, v přítomnosti činidle, které váže kyselinu, a při teplotě v rozmezí od 10 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, přičemž se převede bazická sloučenina obecného vzorce I, získaná shora uvedeným způaobem, na adiční sůl s kyselinou, a/nebo se uvolní volná bazická aloučenína ze své adiční soli s kyselinou.2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že uvedeným inertním organickým rozpouštědlem Je nižěí alifatický alkanol. Jako n-butanol, nebo aromatické uhlovodíková látka, jako benzen·
- 3· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, žs uvedeným činidlem, které váže kyselinu Je terciární organická aminová sloučenina, Jako triethylamin, nebo anorganická bazická sloučenina. Jako uhličitan draaelný·
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS103188A CS272784B2 (en) | 1985-12-30 | 1988-02-18 | Method of pyrimido (5,4-8) (1,4) oxazin derivatives preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU855042A HU195822B (en) | 1985-12-30 | 1985-12-30 | Process for producing new pyrimido/5,4-b//1,h/oxazine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS1026286A2 CS1026286A2 (en) | 1989-08-14 |
| CS268822B2 true CS268822B2 (en) | 1990-04-11 |
Family
ID=10969567
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS8610262A CS268822B2 (en) | 1985-12-30 | 1986-12-30 | Method of pyrimido /5,4-/(1,4/-oxazine derivatives preparation |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4748175A (cs) |
| EP (1) | EP0228094B1 (cs) |
| JP (1) | JPS62228082A (cs) |
| CN (1) | CN1021734C (cs) |
| AT (1) | ATE66232T1 (cs) |
| AU (1) | AU586380B2 (cs) |
| CA (1) | CA1287052C (cs) |
| CS (1) | CS268822B2 (cs) |
| DD (1) | DD256701A5 (cs) |
| DE (1) | DE3680893D1 (cs) |
| DK (1) | DK630186A (cs) |
| ES (1) | ES2003643A6 (cs) |
| FI (1) | FI82469C (cs) |
| GR (1) | GR862962B (cs) |
| HU (1) | HU195822B (cs) |
| IL (1) | IL81117A (cs) |
| NO (1) | NO170935C (cs) |
| NZ (1) | NZ218795A (cs) |
| SU (2) | SU1567122A3 (cs) |
| YU (1) | YU46039B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5067754A (en) | 1980-10-29 | 1991-11-26 | Propietary Technology, Inc. | Swivelable quick connector assembly |
| CA1331178C (en) * | 1988-02-05 | 1994-08-02 | James J. Wade | Triazolo ¬1,5-c| pyrimido ¬1,4| azines as bronchodilators |
| GB2359551A (en) * | 2000-02-23 | 2001-08-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active pyrimidine derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4215216A (en) * | 1979-04-18 | 1980-07-29 | American Home Products Corporation | 7,8-Dihydro-2,5,8-trisubstituted-7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid derivatives |
-
1985
- 1985-12-30 HU HU855042A patent/HU195822B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-12-23 NZ NZ218795A patent/NZ218795A/xx unknown
- 1986-12-29 DK DK630186A patent/DK630186A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-12-30 US US06/947,700 patent/US4748175A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-30 IL IL81117A patent/IL81117A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-30 EP EP86118122A patent/EP0228094B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-30 GR GR862962A patent/GR862962B/el unknown
- 1986-12-30 DD DD86298832A patent/DD256701A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-30 CA CA000526548A patent/CA1287052C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-30 AU AU67043/86A patent/AU586380B2/en not_active Ceased
- 1986-12-30 FI FI865344A patent/FI82469C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-12-30 DE DE8686118122T patent/DE3680893D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-30 AT AT86118122T patent/ATE66232T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-30 ES ES8603622A patent/ES2003643A6/es not_active Expired
- 1986-12-30 CS CS8610262A patent/CS268822B2/cs unknown
- 1986-12-30 SU SU864028913A patent/SU1567122A3/ru active
- 1986-12-30 NO NO865347A patent/NO170935C/no unknown
- 1986-12-30 CN CN86108914A patent/CN1021734C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-30 YU YU227986A patent/YU46039B/sh unknown
-
1987
- 1987-01-05 JP JP62000083A patent/JPS62228082A/ja active Pending
-
1988
- 1988-06-14 SU SU884355907A patent/SU1567123A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO170935C (no) | 1992-12-30 |
| CN86108914A (zh) | 1987-09-30 |
| DK630186D0 (da) | 1986-12-29 |
| US4748175A (en) | 1988-05-31 |
| EP0228094B1 (de) | 1991-08-14 |
| AU6704386A (en) | 1987-07-02 |
| CN1021734C (zh) | 1993-08-04 |
| FI82469B (fi) | 1990-11-30 |
| SU1567123A3 (ru) | 1990-05-23 |
| AU586380B2 (en) | 1989-07-06 |
| JPS62228082A (ja) | 1987-10-06 |
| DK630186A (da) | 1987-07-01 |
| YU227986A (en) | 1988-02-29 |
| YU46039B (sh) | 1992-12-21 |
| IL81117A0 (en) | 1987-03-31 |
| NZ218795A (cs) | 1989-02-24 |
| FI865344A7 (fi) | 1987-07-01 |
| FI865344A0 (fi) | 1986-12-30 |
| SU1567122A3 (ru) | 1990-05-23 |
| CA1287052C (en) | 1991-07-30 |
| HUT44032A (en) | 1988-01-28 |
| GR862962B (en) | 1987-05-05 |
| EP0228094A2 (de) | 1987-07-08 |
| NO170935B (no) | 1992-09-21 |
| ES2003643A6 (es) | 1988-11-01 |
| DD256701A5 (de) | 1988-05-18 |
| EP0228094A3 (en) | 1988-10-12 |
| IL81117A (en) | 1990-07-12 |
| ATE66232T1 (de) | 1991-08-15 |
| NO865347L (no) | 1987-07-01 |
| HU195822B (en) | 1988-07-28 |
| CS1026286A2 (en) | 1989-08-14 |
| FI82469C (fi) | 1991-03-11 |
| DE3680893D1 (de) | 1991-09-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3577630B2 (ja) | 勃起不全治療に効果を持つピラゾロピリミジノン化合物 | |
| FI96207B (fi) | Menetelmä uusien ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0912520B1 (en) | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties | |
| US6376472B1 (en) | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties | |
| KR940008032B1 (ko) | 면역억제제 및 그 제조방법 | |
| IL107118A (en) | Substituted antiarrhythmic and cardioprotective-1 (2h) isoquinolines, process for their production and their use for the production of pharmaceutical compositions | |
| NZ198308A (en) | Heterocyclic substituted isoquinoline derivatives | |
| CS262690B2 (en) | Process for preparing 1-/hydroxystyryl/-5h-2,3-benzodiazepines | |
| Li et al. | Synthesis and biological evaluation of pyrazolo [3, 4-b] pyridine-3-yl pyrimidine derivatives as sGC stimulators for the treatment of pulmonary hypertension | |
| CS268822B2 (en) | Method of pyrimido /5,4-/(1,4/-oxazine derivatives preparation | |
| US5635511A (en) | Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds. | |
| CZ174397A3 (en) | Use of xanthine derivatives for preparing a medicament for treating and prophylaxis of shock diseases, novel xanthine derivatives and process of their preparation | |
| JP6595011B2 (ja) | 新規ホスホジエステラーゼ５阻害剤とその使用 | |
| KR900003142B1 (ko) | 피리미도[5,4-b][1, 4]옥사진 유도체의 제조방법 | |
| KR100392468B1 (ko) | 사이클린 의존 키나아제의 저해제로서 유용한3-히드록시크로멘-4-온 유도체 | |
| KR20030002304A (ko) | 3-페닐-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 화합물들과 이들의제조방법 및 이러한 화합물들을 포함하는 약제들 | |
| PL149872B1 (pl) | SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH POCHODNYCH PIRYMIDO £ 5 ,4 - b J £ 1 ,4 J OKSAZYNY | |
| US6117867A (en) | Substituted 6-R-1,3,4-thiadiazine-2-amines, the use thereof as anaesthetizing, cardiovascular and hypometabolic agents, and a pharmaceutical composition containing them | |
| JPS625968A (ja) | 新規ｎ置換３，４―ジヒドロピリミジン誘導体および血管拡張剤 | |
| CS272784B2 (en) | Method of pyrimido (5,4-8) (1,4) oxazin derivatives preparation | |
| EP0517877A1 (en) | Novel 3(2h)-pyridazinones, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| JPWO2003061700A1 (ja) | 慢性腎疾患治療薬 | |
| JPH0564631B2 (cs) | ||
| JPH0368576A (ja) | 薬学的に活性な２―置換された３―（２―エトキシエチル）イミダゾ〔４，５―ｂ〕ピリジンおよび該化合物を含有する薬学的組成物 |