PL149872B1 - SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH POCHODNYCH PIRYMIDO £ 5 ,4 - b J £ 1 ,4 J OKSAZYNY - Google Patents

Description

OPIS PATENTOWY

149 872

Patent dodatkowy do patentu nrZgłoszono: 86 12 30 /P. 263334/

Pierwszeństwo —

tLNIA

Poiemowego

-'i* O -·. ιημ)

Int. a.⁴ C07D 498/04

URZĄD

PATENTOWY

PRL

Zgłoszenie ogłoszono: 88 09 15 Opis patentowy opublikowano: 1990 06 30

Twórca wynalazku: —

Uprawniony z patentu: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszti Termekek Gyara RT, Budapeszt /Węgry/

SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH POCHODNYCH PIRYMIDO £5,4-b J £ 1,4 J OKSAZYNY

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymido /~5,4-b_7 Z¹·⁴^ °^k sazyny. Bardziej szczegółowo wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych pirymido £ 5,4-b^ /1,47 oksazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R^ oznacza grupę C4 alkilowę, R oznacza grupę o wzorze -NR°R , w którym R° oznacza wodór lub grupę benzylową, albo grupę C^^^-alkilową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, R® oznacza wodór, grupę aminową, grupę C3_g-cykloalkilowę, grupę C^_4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, merkapto, aminokarbonyIową, furyIową, 2-benzo /™1,4 J dioksanylową, di/C^^4/alkiloaminową, albo grupą fenylową lub fenoksylową ewentualnie jedno lub wielopodstawioną chlorowcem lub grupą /grupami/ C^_4-alkoksylowymi, albo sześcioczłonowym, nasyconym, zawierającym azot rodnikiem heterocyklicznym ewentualnie zawierającym dodatkowy atom azotu lub tlenu i ewentualnie podstawionym grupą C^.^-alkilową lub benzylową, a dalej NR R może także oznaczać sześcioczłonowy, nasycony, zawierający azot rodnik heterocykliczny ewentualnie zawierający dodatkowy atom azotu lub tlenu i ewentualnie podstawiony grupą C2_4-alkoksykarbonylową lub C1_4-hydroksyalkilową, R^ i R⁴ , które mogą być takie same lub różne, oznaczają wodór lub grupę C^^-alkiłową, R⁹ oznacza wodór lub grupę Cj^-alkilowę, ewentualnie jednopodstawioną grupą okso, cyjanową, aminokarbony Iową, C2_₅alkoksykarbonylową, pirydylową, morfolinokarbonylową lub fenylową, albo jedno, lub wielopodstawioną grupą /grupami/ OH, z tym, że w przypadku gdy R oznacza wodór, R oznacza podstawnik inny niż grupa 4-morfolinylowa i piperydylowa, albo w przypadku gdy R⁹ oznacza grupę metylową lub benzylową, R² oznacza podstawnik inny niż grupa 4-morfolinylowa, jak również ich tautomerów i mieszanin tautomerycznych oraz kwaśnych soli addycyjnych tych związków i preparatów farmaceutycznych zawierających te związki·

149 672

149 872

Nowe pochodne pirymido £ 5,4-b^ £l,4j oksazyny wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują wartościowy wpływ farmakodynamiczny, głównie na układ sercowo-naczynlowy, a w szczególności wyiwerają działanie !<a rdiotoniczne /dodatnio inotropowe/ zwiększając wydajność niedostatecznie pracującego, niewydolnego mięśnia sercowego· Niektóre z tych związków wywierają także korzystny wpływ na krążenie wieńcowe·

Korzystną grupę omawianych związków stanowią związki o wzorze ogólnym 1* w którym R¹ oznacza grupę Cj^-alkiłową, R² oznacza grupę o wzorze NR®R⁶, w którym R⁵ i R⁶ mają wyżej podane znaczenie, R⁸ i R⁴ każdy niezależnie oznacza wodór lub grupę C. ₉-alkilo9 a R oznacza wodór lub grupę alkilową, ewentualnie podstawioną grupą okso, cyjanową, amlnokarbonylową, C₂_₅-alkoksykarbonylowę albo jedną, lub więcej niż jedną grupą hydroksylową· .

Nowe pochodne pirymido /5,4-bJ £l₉4J oksazyny wytwarzana sposobem według wynalazku należą do układu pierścieniowego jak dotychczas będącego w mniejszym zakresie przedmiotem badań strukturalnych·

W piśmiennictwie spotkać można jedynie kilka artykułów odnoszących się do związków tego typu· 1·ν· Sazonov i T.S· Ssfonov £ Khim· Getsrotslkl· Soed·, 1285 /197?/J opisali pochodne zawierające w pozycji 2 przeważnie grupę aminową, acetamidową lub metylową, elbo w pozycji 4 grupę hydroksylową lub metylową lub chlor, potem /tamże, 1694 /1973/J związki zawierające w pozycji 6 podwójne wiązanie i grupę etokeykarbonylową, s następnie £ tamże,

6Θ1 /1976/J pochodne zawierające w pozycji 6 grupę nlskoalkilową, Jak również /tamże, 397 /1978/J związki zawierające w pozycji 4 grupę morfollnylową·

Powszechnie wiadomo, że choroby układu sercowo-naczyniowego /np· przewlekła niewydolność serca, zawał mięśnie sercowego, nadciśnienie/ należą do najczęstszych przyczyn zgonu· W tej kategorii przypadków, ilość chorób serca, głównie ilość pacjentów dotkniętych przewlekłą niewydolnością serca, ciągle wzrasta· Obecnie większość tych pacjentów leczona jest glikozydami nasercowymi, tym niemniej dobrze wiadomo, że stosowanie tych leków nie jest bezpieczne z powodu szkodliwych działań ubocznych /takich jak tachykardia i arytmia/· Przy trudnościach z ustaleniem dawkowania, od lekarza wymaga się indywidualnego osądu i znacznej ostrożności, ponieważ terapeutyczne bezpieczeństwo tych leków jest niskie· Oprócz tego nie można użyć tych leków w ostrej lub pozawałowej niewydolności serca· W ostatniej dekadzie wzrosło zapotrzebowanie lecznicze ne leki zdolne do zwiększenia wydajności niewydolnego mięśnia sercowego bez szkodliwych działań ubocznych po podaniu doustnym·

Wynikiem odnośnych badań jest kilka nowych związków kardiotechnicznych. Większe i ważniejsze grupy można scharakteryzować kilkoma przykładami, jak następuje·

Prenalterol /*l-/4-hydroksyfenylo/-3-tert-butyloamino-2-propanolJ jest lekiem reprezentatywnym dla grupy agonistów /3 ^-adrenergicznych dokładnie badanym w klinice·

Podany dożylnie w ostrej niewydolności serca lek ten był bardzo skuteczny, jednakże wydajność serca nie polepszyła się gdy zastosowano podawanie doustne przewlekłe /□•Cardiovasc· Pharm., 6, 491 /1984/ ].

Pirbuterol /1-/5-^iyd roksy-6-hyd roksyme ty lo-2-pirydylo/-2-t ar t-bu ty loaminoetanol_7, lek stymulujący receptory zarówno /3 jak 1 β 2“^a^^rener9^iczne» wykazywał korzystne działanie podczas doustnego podawania w ciągu kilku tygodni, lecz po dłuższym okresie zaobserwowano nawykowe używanie leku /“New England □ · Med·, 305, 185 /1981/_7·

Sposób działania leków kardiotonicznych typu biperydyny różni się od sposobu działania agonistów /3 -adrenergicznych i nie jest dotychczas wyjaśniony· Wybitny przedstawiciel tej grupy, amrinone /3-amino-5-/4-pirydylo/-2/lH/-pirydynonJ znacznie zwiększał pojemność minutową serca pacjentów cierpiących na przewlekłą niewydolność serca, przy czym także zmniejszał opór naczyń obwodowych· Tym niemniej jednak, przydatność terapeutyczna amrinone jest znacznie ograniczona przez groźne objawy uboczne występujące w obrazie krwi £Am.J.Med., 72, 113 /1983/; Brit. 3. Clin. Pharm., 17, 317 /1984/ J.

Sulmazole, przedstawiciel grupy imidazoplrydyn £2-/2-metoksy-4-metylosulfinylofanylo/lH-imidazo / 4,5-b^pirydyna J również wykazuje wpływ polegający na rozszerzaniu naczyń· Oprócz tego korzystnego efektu docelowego, w klinicznych testach ujawniono, że objawy uboczne są względnie częste /Annal· Cardiol. Anghiol., 33, 219 /1984/J .

149 872

Właściwości biologiczne ważniejszych leków kardiotonicznych wykazujących wpływ różniący się od wpływu glikozydów nasercowych wskazują na to, że istnieje niezmienne 1 ciągłe zapotrzebowanie na nowe leki, które można stosować doustnie 1 w sposób przewlekły, wolne od wpływów ubocznych 1 które dzięki temu można stosować bezpieczniej· Obecnie stwierdzono, że nowe pirymido £ 5,4-b J £hĄ7 - oksazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R¹, R², R³, R⁴ i R⁹ mają wyżej podane znaczenie, całkowicie zaspokajają określona powyżej zapotrzebowania lecznicze·

Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1 polega na tym, że poddaje sią związek o wzorze ogólnym 2, w którym R¹, R³, R⁴ 1 R⁹ mają znaczenie zdefiniowane odnośnie do wzoru 1, a R¹⁹ oznacza grupą opuszczającą, reakcji z aminą o wzorze ogólnym HNR⁵R⁶,ewentualnie zawierającą grupą zabezpieczającą, w którym to wzorze R® i R® mają znaczenie zdefiniowane odnośnie do wzoru 1, w wyniku czego otrzymuje sią związki o wzorze ogólnym 1, w którym R² oznacza grupą o wzorze -NR®R®, w którym R⁵ i R® mają wyżej podane znaczenie, a R^, R³, R⁴ i R⁹ mają wyżej podane znaczenie oraz ewentualnie, poddaje sią związek o wzorze ogólnym 1, ewentualnie zawierający grupą zabezpieczającą, w którym Rl, R², R³ i R⁴ mają znaczenie podane wyżej, a R⁹ oznacza wodór, reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym R⁹X, ewentualnie zawierającym grupą zabezpieczającą, w którym to wzorze R⁹ ma znaczenie zdefiniowane odnośnie do wzoru 1, z wyjątkiem wodoru, β X oznacza grupą opuszczającą, i/lub ewentualnie usuwa sią grupę zabezpieczającą, i/lub ewentualnie przekształca sią zasadą o wzorze ogólnym 1, w kwaśną sól addycyjną za pomocą działania na nią kwasem, 1/lub, jeżeli jest to pożądane, przekształca slą kwaśną eól addycyjną w inną kwaśną sól addycyjną, i/lub, jeżeli jest to pożądane, uwalnia sią wolną zasadą o wzorze ogólnym 1 z jej kwaśnej soli addycyjnej·

Zgodnie z definicją literaturową / T.A.Geissmamj Principles of Organie Chamistry, wyd.III, wyd· W.H.Freeman, London /1968/_7, R¹⁹ i X, jako grupy opuszczające stanowią ugrupowania łatwe do odszczepienie działaniem czynników nukleofiłowych· Oo grup tego rodzaju należą np· chlorowce, grupy sulfonyloksylowe, takie jak grupy nlskoalkanoaulfonyloksylowe i ewentualnie podstawione grupy benzenosulfonyloksylowe, a także grupy niskoalkanosulfonylowe i niskoalkanosulfinylowe, takie jak grupa metanosulfonylowa·

W sposobie według wynalazku szczególnie korzystną grupą o symbolu R^⁹ jest chlor lub grupa 4-toluenosulfonyloksylowa, podczas gdy szczególnie korzystnym podstawnikiem o symbolu X Jest chlor lub brom.

W korzystnym wykonaniu sposobu według wynalazku, poddaje slą związek o wzorze ogólnym 2, w którym R¹⁹ oznacza chlor, reakcji z aminą o wzorze HNR®iĄ Reakcją tą prowadzi się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika obojętnego, w obecności środka wiążącego kwas· Odpowiednimi rozpuszczalnikami są tu niższe alkanole alifatyczne, takie jak n-butanol oraz węglowodory aromatyczne, takie jak benzen· Dogodnym środkiem więżącym kwas może być użyta w nadmiarze amina, aczkolwiek można także zastosować trzeciorządową aminą organiczną, taką jak trietyloamina, lub zasadę nieorganiczną, taką jak węglan potasowy· Omawianą reakcją prowadzi się w temperaturze 50-150°C, stosownie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika·

Zgodnie z innym korzystnym wykonaniem sposobu według wynalazku, poddaje się związek o wzorze ogólnym 2, w którym R¹⁰ oznacza grupą arylosulfonyloksylową, taką jak grupa 4-toluenosulfonyloksylowa, reakcji z aminą o wzorze HNR®R®· Te składniki mieszaniny reakcyjnej poddaje sią reakcji w sposób podobny do opisanego, w środowisku organicznego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, w obecności środka wiążącego kwas· Stosowne jest użycie rozpuszczalnika typu estru, takiego jak octan etylu, a także nadmiaru aminy, względnie organicznej aminy trzeciorzędowej, takiej jak trietyloamina, lub zasady nieorganicznej, takiej jak węglan potasowy, jako środka wiążącego kwas· Przebieg reakcji ustala eię na poziomie 10°C - temperatura wrzenia mieszaniny reakcyjnej·

Mieszaninę reakcyjną otrzymaną w wyniku wyżej opisanych reakcji poddaje aię obróbce w znany sposób, np. dokonuje slą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem, ewentualnie po odsączeniu soli nieorganicznych 1/lub katalizatora, zmieszania pozostałości z wodą, zalkalizowania, a następnie oddzielania tak utworzonego produktu na drodze sączenia lub

149 872 ekstrakcji· Jeżeli jest to pożądane, wytworzoną tym sposobem zasadę o wzorze ogólnym 1 można poddać oczyszczaniu i/lub przekształceniu w kwaśną sól addycyjną, którą następnie można poddać oczyszczaniu, jeżeli jest to pożądane, za pomocą rekrystalizacji·

Jeżeli jest to pożądane, wytworzony sposobem według wynalazku związek o wzorze i, w którym R^y oznacza wodór, przekształca się w związek o wzorze ogólnym 1, w którym R⁹ oznacza podstawnik inny niż wodór· Korzystnie, przekształcenia tego dokonuje się g w ten sposób, że poddaje się związek o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza wodór, reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym R X, w którym R ma znaczenie podane wyżej za wyjątkiem wodoru, X korzystnie oznacza chlor lub brom, albo grupę 4-toluenosulfonyloksylową, w obecności rozpuszczalnika i środka więżącego kwas. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są tu ketony, takie jak aceton, korzystnie keton metylo-etylowy, albo niższe alkanole, takie jak etanol lub izopropanol. Jako zasady można użyć alkoholanu metalu alkalicznego, utworzonego z alkanolu stanowiącego rozpuszczalnik· W przypadku wykorzystania jako rozpuszczalnika ketonu, szczególnie korzystne jest użycie do wiązania kwasu węglanu potasowego· Omawianą reakcję stosownie prowadzi się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika·

Dla fachowców w tej dziedzinie techniki jest rzeczą oczywistą, że w pewnych przypadkach związki stosowane w sposobie według wynalazku powinny być wyposażone w grupy zabezpieczające, a to dla uniknięcia reakcji ubocznych. Tego rodzaju grupy zabezpieczające są powszechnie znane. Spośród nich, szczególnie korzystną w wytwarzaniu omawianych związków sposobem według wynalazku jest grupa benzylowa, ponieważ można ją łatwo usunąć na drodze hydrogenolizy katalitycznej.

Zasady o wzorze ogólnym 1 można przekształcić sposobem znanym w kwaśne sole addycyjne, które stosownie są farmacentycznie dozwolone, np. za pomocą rozpuszczania zasady w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym i dodania odpowiedniego kwasu, albo roztworu tego kwasu w stosownym rozpuszczalniku organicznym. Otrzymaną sól wyodrębnia się za pomocę sączenia lub przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym;Jeżeli jeet to pożądane, poddaje się ją oczyszczaniu w znany sposób teki jak rekrystalizacje· Korzystnymi kwasami są tu nietoksyczne kwasy nieorganiczne, takie jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy lub fosforowy, lub nietoksyczne kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, winowy, maleinowy lub fumarowy·

W przypadku użycia jako składnika kwasowego nieorganicznego kwasu mineralnego, wtedy odpowiednim rozpuszczalnikiem jest niższy alkanol, taki jak etanol lub izopropanol·

V/ przypadku użycia kwasu organicznego, można wykorzystać wyżej wspomniane rozpuszczalniki albo zastosować eter, taki jak eter etylowy lub izopropylowy·

Związki wyjściowe, potrzebne do przeprowadzenia reakcji sposobem według wynalazku, obejmuje wzór ogólny 2, w którym korzystnie R¹^ oznacza chlor lub grupę 4-toluenosulfonyloksylową. Część omawianych związków, w których wzorze R¹^ oznacza chlor, jest znana /patrz np. Khim. Geterotsikl. Soed·, 1985 /1972/_7· Nie opisane dotychczas związki o wzorze ogólnym 2 można wytworzyć metodami znanymi z piśmiennictwa względnie sposobami analogicznymi do metod znanych·

Związki o wzorze ogólnym 2, w którym R¹⁸ oznacza grupę alkanosulfonyloksylową lub arylosulfonyloksylową są to związki znane i można je wytworzyć np. za pomocą poddania związku o wzorze 1, w którym R^ oznacza grupę hydroksylową, w zwykły sposób reakcji z chlorkiem alkanosulfonylu lub arylosulfonylu w środowisku zasadowym. Sposób ten zostanie objaśniony w dalszej części niniejszego opisu w przykładzie XXIII.

Również nowymi związkami są związki o wzorze ogólnym 2, w którym R¹⁸ oznacza grupę metylosulfonylową· Można je wytwarzać np. za pomocą utlenienia w zwykły sposób związku o wzorze ogólnym 2, w którym R¹⁸ oznacza grupę metylotio. Sposób ten zostanie objaśniony w dalszej części niniejszego opisu w przykładzie XXVI. Część spośród odpowiednich związków z grupą metylotio są to związki znane Khim Geterotsikl. Soed. 171 /1973/Nowe związki z grupą metylotio można wytworzyć metodami znanymi lub sposobami analogicznymi do metod znanych.

149 872

Przeważającą część związków o wzorze ogólnym R^X, potrzebnych do następczego /dodatkowego/ przekształcenia związków o wzorze ogólnym 1, w którym R® oznacza wodór, stanowią związki znane £ patrz np. E.H. Rodd Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier

Publishing Co·, London, 615 /1951/_7· Nowe związki o wzorze R X można wytworzyć metodami znanymi lub sposobami analogicznymi do metod znanych.

□ak wyżej wspomniano, związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują wartościowe działanie biologiczne, w szczególności kardiotoniczne·

Wpływ związków wytwarzanych sposobem według wynalazku polegający na zwiększaniu siły skurczu mięśnia sercowego /skrót międzynarodowy: MCF/ skontrolowano przez zastosowanie testów i metod in vivo, jak następuje·

Metody· A/ Badanie na znieczulonych kotach·

Zwierzęta znieczulono za pomocą dożylnego /i.v·/ podania pentobarbital-sodium w dawce 30 mg/kg· Po przygotowaniu do sztucznego oddychania otworzono klatkę piersiową i osierdzie· Na powierzchni lewej komory serca wszyto łuk tensometryczny /□· Pharm· Exp. Ther., 90, 26 /1947/J.

Ciśnienie krwi mierzono za pomocą cewnika wprowadzonego do tętnicy udowej i połączonego z przetwornikiem ciśnienia P 23 Ob i elektromanomatrem. Związki badane wprowadzano albo dożylnie przez kaniulę w żyle udowej, albo dodwunastnicze /i.d·/ przez kaniulę dwunastniczą. Na początku eksperymentu podano dożylnie lsoproterenol /IS/ w dawce 0,2 >ig/kg jako standard wewnętrzny w celu sprawdzenia reaktywności mięśnia sercowego· Wartość szczytowej odpowiedzi MCF może się mianowicie zmieniać też i u indywidualnych zwierząt w przypadku każdego dodatnio inotropowego czynnika· Tak więc, nia użyto IS jako prawdziwego leku odnośnikowego·

Odpowiedź MCF wyrażono jako procentowe zmiany wartości początkowej: wpływ związ ku badanego w dawce 5 mg/kg /i.v·/ na MCF porównywano z wpływem IS w dawce 0,2 /ig/kg /i.v·/ Wy niki podsumowano w poniższej tablicy 1·

Tablica 1

Wpływ związków o wzorze 1 na zwiększanie MCF u znieczulonych kotów przy otwartej klatce piersiowej po podaniu związku w dawce 5 mg/kg /i«v·/

Związek z przykładu nr	Zwiększenie MCF jako % wartości początkowej	Skuteczność w porównaniu z IS w dawce 0,2 jjg/kg /i.v.y
ΧΧΙΙ/ΧΧΙΙΙ,χχνι/	70	1.2
XI	83	1.2
LX	51	1.2
LVI	100	1.5
LVII	45	1.3
XXVII	130	3,0
XXXVII	55,5	1.2
XXIX	40	0.9
LXVI	58,3	0,82
LXVII	37	1.8
LXIX	66	0,87
LXXIII	50	0,86

Tak więc, związki wytwarzane sposobem według wynalazku wywierają wpływ na zwiększenie MCF podobny do wpływu wywieranego przez IS lub większy od niego. Będąc silnym stymulatorem /i -adrenergicznym, IS powodował mierzalne zwiększenie MCF nawet w tak niskiej dawce Jak 0,2 /jg/kg /i.v./. Dalej, IS wywołał krótkotrwałą i całkowicie odwracalną odpowiedź MCF i nie wywarł wpływu na parametry krążenia krwi. Godne uwagi jeet to, że szybkość

149 872 tętna nie była wcale /lub tylko w nieznacznym stopniu/ zwiększana przez związki wytwarzane sposobem według wynalazku wyszczególnione w powyższej tablicy 1·

Wpływ kilku związków badano także po podaniu dodwunastniczym· Związki z przykładów XXVII i XXXVII wykazały silne działanie dodatnio inotropowe zarówno w dawce 20 jak i 5 mg/kg· Silne, długotrwałe zwiększenie MCF zaobserwowano po podaniu związku z przykładu XXII nawet w dawce 1 mg/kg·

8/ Badanie na znieczulonych psach.

Zwierzęta znieczulono za pomocą dożylnego podanie pentobarbital-sodium w dawce 35 mg/kg. Po otworzeniu klatki piersiowej i osierdzia wypreparowano niższą występującą gałązkę lewej tętnicy wieńcowej okalającej i dołączono elektromagnetyczną sondę przepływu krwi w celu pomiaru przepływu krwi w tętnicy wieńcowej. Na obszarze zaopatrywanym przez tę tętnicę wieńcową umieszczono łuk tensometryczny w celu pomiaru MCF· Do oznaczenia układowego ciśnienia krwi użyto kaniuli w tętnicy udowej, a do dożylnego podawanie leku kaniuli w żyle udowej· Wartość dp/dt obliczono na podstawie ciśnienia mierzonego za pomocą przetwornika ciśnienia typu Miller wprowadzonego do lewej komory· Wszystkie parametry rejestrowano przy użyciu dynografu ośmiokanałowego Beckman R 12·

C/ Badanie na kotach przytomnych·

Zwierząt tych użyto albo zgodnie z metodą Rabloczky*ego i Madera /Measuremant of Systemie and Pulmonary Arterial Pressura in Conscious Animals, lacture on Congrass of The International Union of Pharmacologists, Budapest /1980/~7» albo zgodnie z pewną jej modyfikacją· Aortę i tętnicę płucną przewlekle cewnikowano w celu pomiaru obydwu wartości ciśnienia krwi· w metodzie zmodyfikowanej cewnikowano również prawą komorę w celu ustalenia wartości dp/dt _max ·

Dodatnie inotropowe 1 rozszerzające naczynia wieńcowe działanie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku wykazano na podstawie wyników otrzyaanych w rezultacie szczegółowych badań związków z przykładów XXII, XXVII 1 XXXVII przeprowadzonych z wykorzystaniem powyższych metod·

Badania nad związkiem z przykładu XXII·

Dodatnio izotropowy wpływ tego związku można zaobserwować na znieczulonych psach z otwartą klatką piersiową po podaniu dożylnym w dawkach nawet tak niskich Jak 0,025 1,6 mg/kg· Intensywność i długość trwania zwiększenia MCF zależne były od dawki· Dodatnio inotropowe 1 rozszerzające naczynia wieńcowe działanie tego związku w dawkach 0,2 - 0,4 1 0,8 mg/kg /i.v./ porównano z działaniem amrinone £ 5-emino-/3,4*-bipirydyn/-6/lH/-onJ w dawkach 0,5, 1,0 i 2,0 mg/kg· W tym zakresie dawek związek z przykładu XXII wywoływał tylko zależny od dawki wpływ zwiększający MCF· Działanie amrinone w dawce 2 mg/kg nie było skuteczniejsze od działania związku z przykładu XXII w dawce 0,4 mg/kg· Dodatnio inotropowemu wpływowi obydwóch związków sprzyjał oczywiście wzrost przepływu krwi przez naczynia wieńcowe, tym niemniej wpływ zwiększający MCF trwał dłużej niż wpływ na krążenie krwi.

Korzystne działanie związku z przykładu XXII na mięsień sercowy potwierdzono także po podaniu dodwunastniczym· MCF zwiększyła się o 35 - 40% po dawce 1 mg/kg bez zmiany przepływu przez naczynia wieńcowe· Wpływ związku z przykładu XXII na MCF był co najmniej pięciokrotnie wyższy od wpływu amrinone·

U znieczulonych psów z otwartą klatką piersiową po ostrym niedokrwieniu mięśnia sercowego, dodatnio inotropowe działanie amrinone zmniejsza się wyraźnie, podczas gdy działanie związku 22 pozostaje statystycznie niezmienione. Związek 22 w dawce 0,8 mg/kg /i.v./ znacząco zmniejsza ujemny inotropowy wpływ wazopresyny w dawce 0,2 jednostki międzynarodowej/ kg, a nawet odwraca jej wpływ powodujący skurcz naczyń wieńcowych. Tak więc, związek 22 może zapobiec chemicznie indukowanemu niedokrwieniu.

Po podaniu doustnym /p.o./ związku z przykładu XXII w dawkach 0,5, 2,0, 4,0 i 8,0 mg/kg przewlekle cewnikowanym kotom przytomnym, układowe ciśnienie tętnicze i szybkość tętna pozostawały praktycznie niezmienione, jednakże MCF znacząco wzrastała po każdej dawce. Im wyższa była dawka, tym dłużej trwał wpływ dodatnio inotropowy· Wzrost szczytowy /jako dp/dt_max/ wynosił około 60%.

149 872

Dodatnio inotropowy wpływ związku z przykładu XXII pozostaje niezmieniony po wstępnym potraktowaniu czynnikiem blokującym /3 -adrenergicznym, antagonistą histaminy H-2 lub rezerpiną.

Badania nad związkiem z przykładu XXVII.

Substancję tę podawano znieczulonym psom z otwartą klatką piersiową w dawkach 1 mg/kg /i.v./ lub 5 mg/kg /i.d./·

Dawka 1 mg/kg /i.v·/ zwiększała MCF o 40%, przepływ przez naczynia wieńcowe o 20% i wywoływała tylko słabą trachykardię /10%/ 1 nieznaczna obniżenie /10%/ układowego skurczowego ciśnienia krwi w tętnicach /ciśnienie rozkurczowe było obniżone o 20%/· Czas półtrwania wpływu na MCF wynosił jak się okazało 10 minut· Odpowiedź ze strony krążenia wieńcowego pozostawała niezmieniona w ciągu 20 minut· *

Po dawce 5 mg/kg /i«d·/ zwiększenie mCF wynosiło 30% i pozostawało niezmienione w ciągu 30 minut·

Badania nad związkiem z przykładu XXXVII·

Substancję tę podawano znieczulonym psom z otwartą klatką piersiową w dawkach 0,5 i 1,0 mg/kg /i.v./ lub 5 mg /i.d·/· Dawka 0,5 mg/kg zwiększała MCF o 56%, przepływ przez naczynia wieńcowe o 34% i wywoływała tylko bardzo słabą tachykardię /6 - 7%/ i niewielkie obniżenie /10 - 15%/ układowego ciśnienia krwi w tętnicach·

Dawka 1,0 mg/kg /i.V·/ zwiększała MCF o 46% w ciągu 10 minut, przepływ przez naczynia wieńcowe o 20% w ciągu 10 minut, zwiększała szybkość tętna tylko o 13% /w ciągu 5 minut/ i obniżała układowe ciśnienie krwi w tętnicach o 20%·

Po dawce 5 mg/kg /i.d·/ zwiększenie MCF wynosiło około 30% 1 trwało w ciągu minut·

Badania biochemiczno-farmakologlczne· Następujące badania przeprowadzono w celu ustalenia działania związku z przykładu XXII na różne enzymy, zwłaszcza enzymy związane z błoną komórek mięśnia serca·

Wpływ związku z przykładu XXII na enzymy Na-K-ATPezę i oksydazę NADH· Preparaty sarkolemy sporządzono według D.M. Bersa /Blochem. Biophys. Acta, 555, 131 /1979/_7· Redufctazę NADH-dichlorofenol oznaczono za pomocą analizera enzymatycznego Cent rif i-CHEl^· Poziom aktywności Na-K-ATPazy dokonywano w 50 mM Tris-HCl w pH 7,5· Strofantyna G, użyta Jako substancja odnośnikowa, silnie hamowała aktywność Na-K-ATPazy i słabo reduktazy indofenolowej, w stężeniu 10⁷ M. Aktywność tych enzymów pozostawała niezmieniona przez związek z przykładu XXII nawet przy stężeniu 10⁴ M·

Wpływ związku z przykładu XXII na aktywność Ca-ATPazy regulującej głównie wy2+ pływ Ca przez sarkolemę.

Aktywność tago enzymu mierzono według Mc Namary £□· Biochem· 75, 795 /1974/ Związek z przykładu XXII w stężeniu 10“⁴ M zmieniał aktywność enzymu od kontrolnej wartości K_a » 0,83 mM do K_a » 1,8 mM. Tak więc wpływ był słaby.

W innym eksperymencie związek z przykładu XXII podawano dootrzewnowo /i.p·/ w dziennej dawce 2 mg/kg w ciągu 5 dni. Po pobraniu próbki ex vivo stwierdzono, że aktywność enzymu zmniejszyła się o 30% /Jak wynikało za skorygowania w odniesieniu do 1 g tkanki serca/· 2+

Wpływ związku 22 na pobieranie 45 Ca do retikulum sarkoplazmatycznego w obecności ATP. Zastosowano metodę S.Harigayi /Circ. Res·, 25, 761 /1969/J·

Związek z przykładu XXII w stężeniu 5.10 ^Q m hamował o 25% pobieranie Ca. Podobnie hamowała kofeina w stężeniu 10 M·

Wpływ związku z przykładu XXII na zawartość cyklicznego adenozyno-monofosforanu /cAMP/ w komórkach mięśnia serca·

Odnośnie metody patrz. Amer· □· Sci·, 179, 807 /1973/, oraz Clin. Chim. Acta,

66, 221 /1974/.

Szczurom podano związek z przykładu XXII w dawce 5 mg/kg /i.p./ 1 uśmiercono je po 0,2,5,15 1 30 minutach od tego działania· Serca homogenizowano w obecności kwasu trlchlorooctowego i zawartość cAMP oznaczono metodą radiologiczną, stosując specyficznie θ

149 872 więżące białko· Zawartość cAMP w eercu nie była znacząco zmieniona przez związek 22·

Wpływ związku z przykładu XXII na aktywność fosfodiesterazy /PDE/ mięśnia sercowego.

ΡΟΕ_χ sporządzono według Sharmy /Xdv. Cycl. Nuci. Res·, 10, 187 /1979/J.

PDE₂ £ Adv. Cycl· Nuci. Re9·, 5, 159 /1975/ J i PDE^ £ Adv. Cycl· Nuci·

Res·, 10, 69 /1979/J wyodrębniono według Thompsona i wep· Aktywność enzymu oznaczono metodą tego samego autora £ Adv. Cycl· Nuci. Res·, 5, 161 /1975/

Związek z przykładu XXII w stężeniu 100 uM nie wywierał wpływu na żaden z podtypów PDE·

Zgodnie z powyższymi eksperymentami, związek z przykładu XXII nie wywierał ani typowego wpływu na enzymy wykazywanego przez glikozydy nasercowe /na Na-K-ATPazę lub oksydazę NADH/, ani charakterystycznego wpływu stymulatorów receptorów wegetatywnych /zwiększenie zawartości CAMP, to jest wpływ na aktywność enzymu cyklazy adenylanowej/·

Inaczej niż ma to miejsce w przypadku pewnych pochodnych ksantynowych nowych związków typu bipirydyny /np· amrinone/, związek z przykładu XXII nie zmienił aktywności żadnego z enzymów PDE· Dane dotyczące ostrej toksyczności związku z przykładu XXII podano jako wartość LD₅₀ ** poniższej tablicy 2.

Tablica 2

	Wartość LDgQ w mg/kg
Samce	Samice
Myszy	i.v. 323,9	339,89
	/312,08-336,29/	/ 331,7 - 348,2/
	i.p. 572,23	573,08
	/524,17-624,7/	/520,09-631,47/
	p.o. 1355,9	1419,6
	/1192,7-1541,4/	/1313,3-1534,4/
	i.V. 253,45	232,3
	/235,18-273,14	/209,4-257,7/
Szczury
	i.p. 315,0	260,0
	/277,28-357,8/	/201,55-335,4/
	p.o. 829,6	809,9
	*«**2.6/	/724,7-901,4/

Uwaga· Wartości w nawiasach odnoszą się do granic przedziału ufności· Tak więc, ostra toksyczność zwięzku z przykładu XXII jest niska·

Na podstawie wyników badań farmakologicznych, związków wytwarzanych sposobem według wynalazku można użyć do leczenia chorób sercowo-naczyniowych, głównie do zwiększania wydajności niewydolnego mięśnia sercowego 1 polepszenia krążenia wieńcowego /przepływu/· Toksyczność tych związków jest na ogół niska· Biorąc pod uwagę ta właściwości łącznie, zapewniony jeet szeroki zakres oddziaływań jak i bezpieczeństwo terapeutyczne·

Jeśli chodzi o zastosowanie terapeutyczne, wskazana dawka dzienna mieści się w zakresie od około 0,2 do 250 mg/kg, korzystnie od 0,2 do 50 mg/kg 1 ewentualnie podawana jest jako podzielona dawka dzienna ze względu na warunki absorpcji·

Do zastosowania terapeutycznego związki czynne wytworzone sposobem według wynalazku odpowiednio formułuje się w środki farmaceutyczne ze pomocą zmieszania ich z nietoksycznymi, obojętnymi, stałymi lub płynnymi nośnikami i/lub dodatke·!, stosownymi do

149 872 podawania dojelltowego lub pozajelitowego, zazwyczaj używanymi w przemyśle farmaceutycznym· Odpowiednimi nośnikami sę nośniki takie jak woda, żelatyna, laktoza, skrobia, pektyna, stearynian magnezowy, kwas stearynowy, talk i oleje roślinne· Jako dodatków można użyć środków konserwujących, zwilżających /powierzchniowo czynnych/, emulgujących, dyspergujących, buforujących i aromatyzujących.

Przy zastosowaniu wyżej wymienionych nośników i dodatków, związki czynne wytwarzane sposobem według wynalazku można formułować w zwykłe środki farmaceutyczne, takie jak postacie stałe, np. tabletki, kapsułki, pigułki 1 czopki, albo postacie płynne np. roztwory wodne lub olejowe, zawiesiny, emulsje, syropy, jak również roztwory, zawiesiny 1 emulsje do wstrzykiwania·

Wynalazek obejmuje swym zakresem także-środki farmaceutyczne zawierające jako składnik czynny związek o wzorze ogólnym 1 lub jego farmaceutycznie dozwoloną kwaśną sól addycyjną, jak również sposób wytwarzania tych środków.

Wynalazek objaśniają szczegółowo następujące przykłady nie ograniczające jego zakresu·

Przykład I. 4-/4-Etoksykarbonylo-l-piperazynylo/-2-metylo-6,7dihydro-8H-pirymido /“5,4-bJ £ 1,4 J oksazyn-7-on·

Mieszaninę zawierającą 1 g 4-chloro-2-metylo-6,7-dihydro-8H-pirymido /5.4-b J £ 1,4 J oksazyn-7-onu /Khim. Geterotsikl. Soed·, 681 /1976/ J, 10 ml n-butanolu i 1,58 g l-etoksykarbonylopiperazyny ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną z zabezpieczeniem przed wilgocią i dostępem dwutlenku węgla· Po odparowaniu otrzymanej mieszaniny pozostałość uciera się z wodą i produkt wytrącony w temperaturze 0 - 4°C przemywa wodą i eterem, a następnie suszy, w wyniku czego otrzymuje się 1,4 g /87%/ tytułowego związku· Temperatura topnienia 197 - 198°C.

Przykład 11· 2,6-0imetylo-4-/ 4-/2-hydroksyetylo/-l-piperazynylo /

6,7-dihydro-8H-pirymido £ 5,4-bJ £ i,4 J oksazyn-7-on·

Mieszaninę zawierającą 0,86 g 4-chloro-2,6-dimetylo-6,7-dihydro-8H-pirymido £ 5,4-b J [i,4j okazyn-7-onu /Khim. Geterotsikl. Soed·, 1285 /1972/ 20 ml n-butanolu i 1,04 g i-hydroksyetylopiperazyny ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 7 godzin, a następnie odparowuje. Po dodaniu 20 ml wody, pozostałość poddaje się ekstrakcji octanem etylu. Następnie otrzymany roztwór Organiczny osusza się i odparowuje i otrzymaną pozostałość poddaje się rekrystalizacji z octanu stylu, w wyniku czego otrzymuje się 0,90 g tytułowego związku. Temperatura topnienia 160 - 161°C.

Sposobem analogicznym do sposobu opisanego w powyższych przykładach 1 i II 1 9 wytwarza się związki o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę metylową, a R oznacza wodór, przedstawione w poniższej tablicy 3.

Tablica3

Przykład nr	R2	R3	R4	Metoda /nr typo- wego przykładi/	Wydaj ność /%/	Temperatura topnienia /zasady/ °C
III	Cyklopropyloamino	H	H	I	60	224 - 226X
IV	2-hydroksyetyloamino	CH3	H	I	60	195 - 197
V	bis/2-hydroksyetylo/amino	ch3	H	II	57	155 - 157
VI	N-metylo-N-/2-hydroksyetylo/- amino	H	H	I	92	156 -158
VII	2-merkaproetyloamino	ch3	H	II	52	185 -187
VIII	N-metylo-N-/aminokarbonylo- metylo/amino	H	H	I	82	255 - 257
IX	£ 2-/4-fluorofenoksy/etylo Jamino	ch3	H	I .	64	140 - 141
χ	£ 2-/3,4-dimetoksyfenylo/ etylo J amino	CH	H	I	74	148 - 150

149 872

Tablica 3 /ciąg dalszy/

Przykład nr	R 2	R3	R4	Metoda /nr typowego Przy- kładu/	Wydajność /V	Temperatura topnienia /zasady/ °C
XI	N-benzylo-N-/2-hydroksyetylo/ amino	H	H	I	77	136 - 138
XII	£ 2-/4-morfolinylo/etylo J amino	ch3	H	II	53	152 - 154
XIII	£ 2-/4-morfolinylo/etylo J amino	ch3	ch3	II	71	148 - 149
XIV	4-/2-hydroksye tylo/-l-piperazynylo	H	H	I	68	187 - 188
XV	/2-furylometylo/amino	ch3	H	I	54	142 - 144
XVI	/2-benzo £ 1,4 J dioksanylo/metyłoamino	H	H	II	37	165 - 167X
XVII	4-chlorobenzyloamino	ch3	H	I	83	171 - 173
XVIII	2-fenoksyetyloamino	ch3	H	I	57	162 - 164

W powyższej tablicy 3 użyto następującego oznaczenia: Chlorowodorek

Przykład XIX· 4-/2-Hydroksyetylo/amino-2-metylo-6,7-dihydro-8Hpirymido /5,4-b J / 1,4 _7 oksazyn-7-on.

Roztwór zawierający 2 g związku wytworzonego w przykładzie XI w 60 ml metanolu poddaje się uwodornianiu z użyciem 1,2 g 10% katalizatora palladowego na węglu, pod ciśnieniem atmosferycznym i w temperaturze pokojowej, po czym otrzymaną mieszaninę gotuje aię w ciągu 15 minut 1 sączy na gorąco· Otrzymany przesącz odparowuje aię do objętości 35 ml i oziębia do temperatury 0 - 4°C· Utworzony osad odsącza się 1 przemywa metanolem, w wyniku czego otrzymuje się 1,26 g /90%/ tytułowego związku· Temperatura topnienia 192-194°C.

Przykład XX· Dichlorowodorek 4-/2-dietyloeminoetylo/amino-2-metylo6,7-dihydro-8H-pirymido /“5,4-b_7 - oksazyn-7-onu·

Mieszaninę zawierającą 2 g 4-chloro-2-metylo-6,7-dihydro-8H-pirymido £ 5,4-bJ £oksazyn-7-onu, 1,52 g trietyloaminy, 1,16 g 2-dietyloaminoetyloaminy i 50 ml bezwodnego benzenu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną, przy mieszaniu w ciągu 20 godzin, a następnie odparowuje· Po dodaniu do otrzymanej pozostałości wody, wartość pH doprowadza się do 3 i otrzymaną mieszaninę poddaje się ekstrakcji chloroformem· Następnie fazę wodną alkalizuje się do pH 9 i poddaje ekstrakcji chloroformem. Otrzymaną fazę organiczną przemywa się wodą, osusza 1 odparowuje· Otrzymaną oleistą pozostałość rozpuszcza się w etanolu, po czym dodaje się etanolowy roztwór chlorowodoru· Utworzony osad odsącza się, w wyniku czego otrzymuje się 0,56 g /16%/ tytułowego związku. Temperatura topnienia 252 - 255°C.

Przyk ład ΧΧΙ· Dichlorowodorek 2-metylo-4- £ 2-/l-piperydylo/etyloJ amino-6,7-dihydro-8H-pirymido £ 5,4-b.y £ 1,4_7-oksazyn-7-onu·

Sposobem jak wyżej opisano w przykładzie XX, przy użyciu 1,23 g /2-/l-piperydylo/etyloaminy jako związku wyjściowego, otrzymuje się 0,91 g /25%/ tytułowego związku. Temperatura topnienia 135 - 140°C·

Przykład XXII. Dichlorowodorek 2-metylo-4- £ 2-/4-morfolinylo/etylo_7 amino-6,7-dihydro-8H-pirymido £ 5,4-b J - /*1,4 J oksazyn-7-onu.

149 872

Sposobem jak wyżej opisano w przykładzie XX, mieszaninę zawierającą 1 g 4-chloro-2-metylo-6,7-dihydro-8H-pirymido £ 5,4-b J £ l,4j oksazyn-7-onu, 1,01 g trietyloaminy i 0,65 g /2-/4-morfolinylo/etyloaminy ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 40 godzin, w wyniku czego otrzymuje sią 0,46 g /25%/ tyułowego związku· Temperatura topnienia 233 - 237°C /z rozkładem/.

Przykład XXIII· Oichlorowodorek 2-metylo-4- £ 2-/4-morfolinylo/atyloJ amino-6,7-dihydro-8H-pirymido £ 5,4-b .7 - £ 1,4 J oksazyn-7-onu·

Sposób A. Mieszaninę zawierającą 50 g 2-metylo-4-/4-toluenosulfonyloksy/-6,7dihydro-8H-pirymido /5,4-b £ 1,4_7-oksazyn-7-onu, 20,73 g bezwodnego węglanu potasowego,

19,5 g /2-/4-morfolinylo/etyloaminy 1 1250 ml bezwodnego octanu etylu miesza sią w temperaturze 20°C w ciągu 72 godzin, po czym odsącza sią frakcją nierozpuszczalną· Otrzymany przesącz poddaje się ekstrakcji 1 N kwasem solnym i doprowadza wartość pH fazy wodnej do 4 - 5, po czym otrzymany roztwór poddaje się ekstrakcji dichlorometanem· Następnie wartość pH fazy wodnej doprowadza się do 9 - 10 i poddaje się ją ekstrakcji dichlorometanem· Roztwory organiczne otrzymane w wyniku tej ostatniej ekstrakcji łączy się, osusza i odparowuje· Pozostałość, stanowiącą surową zasadę rozpuszcza się w acetonie, po czym dodaje się przy oziębieniu roztwór chlorowodoru w bezwodnym etanolu· Utworzony osad odsącza się i przemywa acetonem, w wyniku czego otrzymuje się 27,31 g /50%/ tytułowego związku. Temperatura topnienia 233 - 237°C /z rozkładem/.

Sposób B. Mieszaninę zawierającą 5 g 2-metylo-4-/4-toluenosulfonyloksy/-6,7dihydro-8H-pirymido /5,4-b J £l»Aj - oksazyn-7-onu, 2,99 g 2-/4-morfolinylo/etyloaminy,

9,11 g trietyloaminy i 130 ml bezwodnego octanu etylu, gotuje się w ciągu 5 godzin, po czym sączy i otrzymany przesącz odparowuje. Otrzymaną pozostałość miesza się z wodą, wartość pH doprowadza do 2 i otrzymany roztwór poddaje ekstrakcji octanem etylu· Następnie fazę wodną doprowadza się do pH 5· Następnie obróbkę prowadzi sią jak wyżej opisano w sposobie A, w wyniku czego otrzymuje się 3,28 g /£>&&/ tytułowego związku. Temperatura topnienia 233 - 237°C /z rozkładem/·

Fumaran żądanej zasady wytwarza sią sposobem następującym·

Do roztworu zawierającego 1 g surowej zasady /wytworzonej sposobem Jak wyżej opisano w A lub B/ w 9 ml etanolu, dodaje sią porcjami, w temperaturze 70°C, 0,2 g kwasu fumarowego rozpuszczonego w 5 ml gorącego etanolu. Następnie otrzymaną mieszaninę ochładza się i przetrzymuje w temperaturze 0 - 4°C przez noc, w wyniku czego otrzymuje się z wydajnością bliską wydajności ilościowej, fumaran żądanej zasady, zawierający zasadą w stosunku molowym 2 : 1 w odniesieniu do kwasu fumarowego. Temperatura topnienia 215 - 216 C.

Analiza elementarna·

Obliczono dla ^c30^H42^H10°10 /^masa cząsteczkowa 702,72/ j

C 51,27, H 6,03, N 19,93%

Znaleziono: C 51,63, H 5,96, N 19,66%

Stwierdzona zawartość kwasu fumarowego: 16,50%, /obliczona: 16,52%/·

2-Metylo-4-/4-toluenosulfonyloksy/-6,7-dihydro-8H-pirymido /“5,4-b J £ 1,4 J oksazyn-7-on, zwykły związek wyjściowy zarówno w przypadku sposobu A jak i B, wytwarza się np. sposobem następującym.

Do roztworu zawierającego 135,8 g 4-hydroksy-2-eetylo-6,7-dihydro-8H-pirymido /5,4-b J £ 1,4 J oksazyn-7-onu / Khim. Geterotsikl· Soed·, 681 /1976/ / w 1205 ml 1 N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, wkrapla się w temperaturze pokojowej, przy mieszaniu w ciągu 3 godzin, roztwór 157,2 g chlorku 4-toluenosulfonylu w 450 ml acetonu. Następnie otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 5 godzin. Utworzone kryształy odsącza się, przemywa wodą i rozpuszcza w 1800 ml acetonu. Osad, to jest nie przereagowany związek wyjściowy, odsącza się i przemywa acetonem. Przesącz odparowuje się, utworzone kryształy odsącza, przemywa niewielką ilością acetonu 1 suszy, w wyniku czego otrzymuje eię 123,2 g /49%/ tytułowego związku. Temperatura topnienia 185 - 186°C.

149 872

Związki wyszczególnione w poniższej tablicy 4 wytwarza się zasadniczo zgodnie ze sposobem A opisanym w powyższym przykładzie XXIII·

T a b 1 i c a 4

Związki o wzorze ogólnym 1, w którym R¹ oznacza grupę metyloą, a R³, R⁴ i R⁹ oznaczają wodór·

Przykład nr	R2	Wydajność /V	Temperatura topnienia °c /w postaci soli/
XXIV	2-/2-metylo-4-raorfolinylo/etyloamino	18	186 - 190 /dichlorowodorek/
XXV	2-/4-metylo-l-pipe razynylo/etyloamino	69	193 - 195 /dimaleinian/

Przykład XXVI· Dichlorowodorek 2-metylo-4- £ 2-/4-morfolinylo/etylo_7 amino-6,7-dihydropirymido £ £ 1,4 7~°ksazyn-7-onu·

Mieszaninę 0,34 g 4-metanosulfonylo-2-metylo-6,7-dihydro-8H-pirymido £ 5,4-bJ £ 1,4 J okeazyn-7-onu i 0,40 g 2-/4-moefollnylo/etyloaminy ogrzewa aię w temperaturze

- 80°C w ciągu 10 minut, po czym ochładza i rozpuszcza w 8 ml 1 N roztworu wodorotlenku sodowego, a następnie poddaje wyczerpującek ekstrakcji dichlorometanem·

Otrzymany roztwór organiczny poddaje eię ekstrakcji wodą, po czym osusza, sączy i odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się 0,21 g /52,5%/ surowej zasady, którą można przekształcić w dichlorowodorek sposobem jak wyżej opisano w przykładach XXII lub XXIII· Surową zasadę można krystalizować za pomocą starannego mieszania z etanolem lub acetonem· Temperaturo topnienia 143 - 145°C·

4-Metanolsulfonylo-2-metylo-6,7-dihydro-8H-pirymido- £ 5,4-b J /1,4 y-oksazyn7-on, to jest związek wyjściowy, można wytworzyć np· sposobem następującym.

Do roztworu zawierającego 0,83 g /2-metylo-4-metylotio-6-7-dihydro-8H-pirymido /“5,4-b 7 / 1,4J oksazyn-7-onu / Khim. Geterotsikl. Soed., 171 /1973/J w 8 ml kwasu octowego, dodaje eię 2 ml 30% nadtlenku wodoru i całość ogrzewa w temperaturze 6O°C, przy mieszaniu, w ciągu 3 godzin· Roztwór odparowuje się do aucha· Usuwa się ślady kwasu octowego 1 pozostały krystaliczny materiał o barwie białej uciera eię z 5 ml. wody. Wartość pH otrzymanej mieszaniny doprowadza eię do 6,5, po czym utworzony osad odsącza elę i euezy , w wyniku czego otrzymuje się 0,36 g /38%/ tytułowego związku, to jest związku wyjściowego w przykładzie XXVI· Temperatura topnienia 211°C.

Przykład XXVII· Dlhydrat dlchlorowodorku 4-/ /4-benzylo-2-morfolinylo/metylo7 amino-2-matylo-6,7-dihydro-8H-pirymldo / 5,4-b J £ 1,4 J okeazyn-7-onu·

Sposób A· Zawiesinę składającą aię z 16 g 2-metylo-4-/4-tolueno8ulfonylokey/6,7-dihydro-8H-pirymido /5,4-b7 £ l,4 7“Okeazyn-7-onu /przykład XXIII/, 8,93 2-amlnometylo-4-benzylomorfoliny i 6,6 g bezwodnego węglanu potasowego w 400 ml bezwodnego octanu etylu, miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 80 godzin, po czym nierozpuszczalną część mieszaniny odsącza się i otrzymany przesącz poddaje eię ekstrakcji 1 N kwasem solnym· Wartość pH fazy wodnej doprowadza się do 7 przy użyciu 1 N roztworu wodorotlenku sodowego i poddaje ekstrakcji eterem. Otrzymany roztwór eterowy osusza eię i odparowuje. Surową pozostałość rozpuszcza się w bezwodnym etanolu, po czym dodaje porcjami wyliczoną ilość roztworu chlorowodoru w bezwodnym etanolu· Po oziębieniu całości do temperatury 0 - 4°C odsączę 8lę osad, przemywa zimnym bezwodnym etanolem 1 suszy, w wyniku czego otrzymuje się 2,33 g /15%/ tytułowego związku. Temperatura topnienia 196 - 199°C·

149 872

Sposób B. Zawiesinę z 3 g 2-metylo-4-/4-toluenosulfonyloksy/-6-7-dihydro-8Hpirymido £ 5,4-b ,7 £ 1>4J - oksazyn-7-onu /przykład XXIII/, 1,85 g 2-aminometylo-4-benzylomorfoliny, 5,43 g trietyloamina i 80 ml bezwodnego octanu etylu gotuje się, przy mieszaniu w cięgu 8 godzin, a następnie odparowuje· Otrzymaną pozostałość miesza się z 50 ml wody 1 wartość pH doprowadza się do 1-2 za pomocą dodania 1 N kwasu solnego· Następnie przeprowadza się ekstrakcję octanem etylu i pH fazy wodnej doprowadza do 7 przy użyciu 1 N roztworu wodorotlenku sodowego· Po ekstrakcji eterem dalszą obróbkę prowadzi się według sposobu A, w wyniku czego otrzymuje się 1,0 g /13%/ tytułowego związku. Temperatura topnienia 195-198°C.

2-Aminometylo-4-benzylomorfolinę, typowy związek wyjściowy tak w przypadku sposobu A jak i sposobu B, wytwarza elę np· sposobem następującym·

Etap a· 4-Benzylo-2-ftalimidometylomorfolina·

Do 61,2 g 4-benzylo-2-chlorometylomorfoliny £ Synth· Com., 10, 59 /1980/^7 rozpuszczonej w 150 ml bezwodnego dimetyloformamidu dodaje się 50,2 g potasowej pochodnej ftalimidu 1 otrzymaną mieszaninę gotuje się przy mieszaniu w ciągu 6 godzin· Po oziębieniu utworzo ne kryształy odsącza się, przemywa dimetyloformamidem, a następnie zimną wodą i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 68,95 g /76%/ tytułowego związku. Temperatura topnienia 130 - 132°C.

Etap b· Dichlorowodorek 2-aminometylo-4-benzylomorfoliny.

Mieszaninę zawierającą 19,3 g związku stanowiącego produkt z etapu a/ i 38 ml stężonego kwasu solnego gotuje się przy mieszaniu w ciągu 10-14 godzin· Po ochłodzeniu, odsącza się osad kwasu ftalowego i otrzymany roztwór poddaje się ekstrakcji octanem etylu·

Fazę wodną odparowuje się do sucha i pozostałość uciera z bezwodnym etanolem· Utworzone krysz tały odsącza się, przemywa bezwodnym alkoholem i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 10,3 g /65%/ tytułowego związku· Temperatura topnienia 244-246°C·

Związek w postaci zasady uwalnia się z wodnego roztworu dichlorowodorku za pomocą zalkallzowanla przy użyciu wodorotlenku sodowego i ekstrakcji chloroformem· Po osuczeniu fazy organicznej i odparowaniu, otrzymuje się surową zasadę z wydajnością niemal ilościową· Można jej użyć jako związku wyjściowego w procesach opisywanych w niniejszym przykładzie·

Przyk ład XXVIII· 4-/2-Hydroksyetylo/amino-2-metylo-8-/2-oksopropylo/6,7-dihydro-8H-pirymido £ 5,4-bJ £ 1,4_7-oksazyno-7-on·

Do zawiesiny złożonej z 0,68 g /4-/2-hydroksyetylo/-amino-2-metylo-6j7-dihydro8H-pirymido £ 5,4-bJ /1,4 y-oksazyn-7-onu /przykład XIX/, 0,5 g bezwodnego węglanu potasowego i 15 ml ketonu metylowo-etylowego wkrapla się 0,31 g chloroacetonu rozpuszczonego w 5 ml ketonu metylowo-etylowego, po czym otrzymaną mieszaninę gotuje się, przy mieszaniu w ciągu 8 godzin i sączy na gorąco·

Otrzymany przesącz odparowuje się do objętości 10 ml i odstawie na noc w temperaturze 0-4°C. Utworzone kryształy odsącza się, przemywa eterem i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 0,70 g /83%/ tytułowego związku· Temperatura topnienia 150 - 152°C· Temperatura topnienia chlorowodorku wynosi 185-187°C·

P r z y k ł ad XXIX· β-Cyjanometylo-2-metylo-4-/ 2-/4-morfolinylo/etylo /amino-6,7-dihydro-8H-pirymido £ 5,4-bJ £ 1,4 ^-oksazyn-7-on·

Do zawiesiny złożonej z 0,88 g 2-metylo-4-/2-/4-morfolinylo/etylo _7-amino6,7-dihydro-8H-pirymido £ 5,4-bJ £ l,4_7-oksazyn-7-onu jako zasady /np, wytworzonej sposobem jak wyżej opisano w przykładzie XXIII/ i 0,5 g bezwodnego węglanu amonowego w 15 ml ketonu metylowo-etylowego, wkrapla się w ciągu 15 minut, w trakcie gotowania i przy mieszaniu,

0,25 g chloroacetonitryłu rozpuszczonego w 50 ml ketonu metylowo-etylowego· Otrzymaną mieszaninę gotuje się przy mieszaniu w dalszym ciągu przez 8 godzin, po czym utworzony osad odsącza się na gorąco i przemywa ketonem metylowo-etylowym. Otrzymany przesącz odparowuje się i pozostałość uciera z eterem izopropylowym, po czym sączy. Ciało stałe przemywa się eterem izopropylowym i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 0,91 g /91%/ tytułowego związku· Temperatura topnienia 126-128°C.

Przyk ład XXX. 8-Aminokarbonylometylo-4-/4-etoksykabonylo-l-piperazynylo/-2-metylo-6,7-dihydro-8H-pirymido £ 5,4-b J £ 1,4_e7oksazyn-7-on.

149 872

Zawiesinę złożoną z 0,96 g 4-/4-etoksykarbonylo-l-piperazynylo/-2-metylo-6,7-dihydro-8H-pirymido £ 5_f4-b J £ 1,4 ^/-oksazyn-T-onu /przykład 1/, 25 ml ketonu metylo-etylowego, 0,5 g bezwodnego węglanu potasowego i 0,31 g chloroacetamidu gotuje się, przy mieszaniu w ciągu 8 godzin, po czym sączy na gorąco, przemywa ketonem metylowo-etylowym i otrzymany przesącz odstawia się·

Utworzony osad przemywa się wodą, a następnie eterem i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 0,65 g tytułowego związku· Temperatura topnienia 225 - 227°C·

Powyższy przesącz odparowuje się do objętości 10 ml i przetrzymuje w temperaturze 0-4°C przez noc. Otrzymane kryształy sączy się, przemywa i suszy, w wyniku czego uzyskuje się dodatkowo 0,20 g tytułowego związku· Temperatura topnienia 225 - 227 C· Całkowita wydajność wynosi 75%.

Przykład XXXI· 4-Chloro-8-etoksykarbonylometylo-2-metylo-6,7-dihydro-8Hpirymido £ 5,4 £l»Aj oksazyn-7-on.

Do mieszaniny zawierającej 0,6 g 4-£hloro-2-metylo-6,7-dihydro-8H-pirymido £ 5,4-bJ £ 1»4 ^oksazyn-7-onu, 0,5 g bezwodnego węglanu potasowego i 15 ml ketonu metylo-etylowego, wkrapla się w ciągu 15 minut, przy ogrzewaniu pod chłodnicą zwrotną i przy mieszaniu, roztwór 0,41 g chlorooctanu etylu w 5 ml ketonu metylowo-etyłowego· Następnie otrzymaną mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną, przy mieszaniu w ciągu 8 godzin, po czym sączy na gorąco i przemywa ketonem metylowo-etylowym. Otrzymany przesącz odparowuje się do objętości 10 ml, ochładza i odsącza się nia przereagowany związek wyjściowy· Ług macierzysty odparowuje eię, pozostałość uciera z n-heksaneo, po czym stały osad odsącza się, przemywa n-heksanem 1 suszy, w wyniku czego otrzymuje się 0,59 g /68%/ tytułowego związku· Temperatura topnienia 69-70°C·

Związki wyszczególnione w poniższej tablicy 5 wytwarza się zasadniczo sposobami opisanymi w powyższych przykładach XXVIII-XXXI.

Tablica 5

Związki o wzorze ogólnym 1, w którym R^ oznacza grupę metylową

Przykład nr	R2	R3	R4	R9	Metoda /nr typowego Przy- kładu/	Wydaj - ność /56/	Tempera- tura topnie- nia /°c/
1	2	3	4	5	6	7	8
XXXII	Cl	H	H	ch2cn	XXIX	79	147-149
XXXIII	Cl	H	H	ch2coch3	XXVIII	76	105-107
XXXIV	Cl	CH3	CH3	CH2CN	XXXI	80	110-111
XXXV	2-hydroksyetyloamino	H	H	ch2cn	XXIX	99	138-140
XXXVI	2-hydroksyetyloamino	H	H	CH2C02C2H5	XXXI	73	185-187X
XXXVII	2-hydroksyetyloamino	H	H	CH2CH/0H/CH20H	XXVII	99	128-131
XXXIII	2-hydroksyetyloamino	H	H	ch2conh2	XXX	48	222-224
XXXIX	N-metylo-N-/2-hydroksy- etylo/amino	H	H	CH2CN	XXIX	96	90-92
XL	N-metylo-N-/2-hyd roksyetylo/amino	H	H	CH CO C_H 2 2 2 5	XXXI	63	134-137X
XLI	N-metylo-N-/2-hydroksyetylo/amino	H	H	CH COCH 2 3	XXVIII	39	190-192
XLII	N-metylo-N-/aminokarbonylometylo/amino	H	H	ch2co2c2h5	XXXI	25	142-145
XLIII	Cl	H	H	ch2conh2	XXX	66	253-255
XLIV	4-morfolinylo	H	H	ch2ch	XXIX	69	158-161

149 872

Tablica 5 /ciąg dalszy /

i-	1	1 2	|	3	1	4	1	5	1 6	1 7	1	8
					-ł ·		-i		t - - -	-1 - -	• i-
	XLV	4-morfolinylo	1 1	H	1	H	1	ch2co2c2h5	i XXXI	i 75	1	117-119
	XLVI	2-/4-morfolinylo/etyloamino	1	H	1 |	H	1	ch2coch3	'XXXIII I	1 29	1 fl	148-150
	XLVII	2-/4-morfolinylo/etyloamino	I 1	H	1	H	1	CH CO C H 2 2 2 5	, XXXI	i 77	1 1	176-180*
	XLVIII	4-/2-hydroksyetylo-1-pipęrazynylo	1 1	H	1 1 |	H	1 1 |	CH2C0C2H5	’ XXXI	1 i 69 I	1 1 |	125-128
	XLIX	4-etoksykarbonylo-l-piperazynylo	1 1	H	1 1	H	1 1	CH2CN	J XXIX 1	1 80 1	1 1	194-196
	L	4-etoksykarbonylo-l-piperazynylo	1 l 1	H	1 1	H	4 1	ch2coch3	|XXVIII 1	i 76 1	1 1	143-145
	LI	4-e t oksy kar bony lo-l-piperazynylo	1 1	H	1 1	H	1 1	CH CO C H 2 2 2 5	1 XXXI 1	< 79 1	1 1	105-106
	LII	/2-benzo / 1,4 / dioksanylo/ metyloamino	1 1	H	1 1 1	H	1 1 1	CH2CH/0H/-CH20H XXVII, 28	1 1 1	200-201
	LIII	N-benzylo-N-/2-hydroksy- etylo/amino	1 I 1	H	1 1	H	1 1	-CH CH 2	i XXIX 1	i 40 1	1 1	100-103
	LIV	N-benzylo-N-/2-hydroksy-	1	H	1 I	H		CH CH/OH/-CH	OH XXVII 57	1 I	99-103x
		etylo/amino 1--. ------------	1 1		1		1 1	2		1	1 1.

W powyższej tablicy 5 użyto następującego oznaczenia:

Chlorowodorek

Przyk ład LV· 8-/2,3-Dihydroksypropylo/-2-metylo-6,7-dihydro-8H-pirymido /“5,4-b J [1,4] oksazyn-7-on.

Roztwór 2 g 4-chloro-8-/2,3-dihydroksypropylo/-2-metylo-6,7-dihydro-8H-pirymido £ 5,4-bJ £ 1,4 J oksazyn-7-onu i 0,739 g trietyloaminy w 50 ml bezwodnego etanolu poddaje się uwodornianiu w obecności 0,20 g 5% katalizatora palladowego na węglu, w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym· Następnie odsącza się katalizator, a otrzymany przesącz odparowuje się i pozostałość rozpuszcza w wodzie· Następnie dokonuje się ekstrakcji chloroformem i otrzymaną fazę organiczną osusza się i odparowuje. Otrzymaną pozostałość uciera się z eterem naftowym i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 0,33 g /19%/ tyo tułowego związku. Temperatura topnienia 70 - 72 C.

Przykład LVI. 2-Metylo-4/“ 3-/4-morfolinylo/-l-propylo _-7amino-6,7-dihydro8H-pirymido £ 5,4-b/ £ 1,4 yoksazyn-7-on.

Do mieszaniny zawierającej 2 g 4-chloro-2-metylo-6,7-dihydro-8H-pirymido £ 5,4-b J £ 1,4J oksazyn-7-onu i 1,4 ml trietyloaminy w 5 ml bezwodnego benzenu dodaje sią w ciągu 8 godzin, przy mieszaniu i ogrzewaniu pod chłodnicą zwrotną, mieszaninę 0,7 ml trietyloaminy i 1,44 g 3-/4-morfolinylo/-l-propyloaminy. Następnie otrzymaną mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną, przy mieszaniu w ciągu 8 godzin, po czym odparowuje. Do otrzymanej pozostałości dodaje się 16 ml wody i uciera się· Po sączeniu i przemyciu wodą i eterem, otrzymuje się 1,1, g /36%/ tytułowego związku. Temperatura topnienia 165-168°C.

Chlorowodorek, o temperaturze topnienia 250 - 251°C, otrzymuje się za pomocą dodania do roztworu związku jako zasady w octanie etylu etanolowego roztworu chlorowodoru.

Przyk ład LVII. 4-Chloro-2-metylo-8-/3-pirydylometylo/-6,7-dihydro-8Hpirymido £ 1,4 J oksazyn-7-on.

Do mieszaniny zawierającej 4-chloro-2-metylo-6,7-dihydro-8H-pirymido /5,4-b7 /1,4 J oksazyn-7-on, 15 ml ketonu metylowo-etyłowego i 0,83 g bezwodnego węglanu potasowego, wkrapla się przy mieszaniu, związek w postaci zasady uwolnionej z 1 g chlorowodorku 3-chlorometylopirydyny i rozpuszczonej w 5 ml ketonu metylowo-etylowego·

149 872

Otrzymaną zawiesinę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną, przy mieszaniu w ciągu 8 godzin, po czym sączy na gorąco i odparowuje· Otrzymaną pozostałość uciera się z eterem izopropylowym i po przesączeniu otrzymuje się 0,97 g /66%/ tytułowego związku· Temperatura topnienia 116-118°C. Temperatura topnienia chlorowodorku wynosi 220-224°C·

Przykład LVIII. 4-/2-Hydroksyetylo/amino-2,6,6-trimetylo-6,7-dihydro8H-pirymido / 5,4-b / / 1,4 / oksazyn-7-on·

Związek ten wytwarza się sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie II, z wydajnością 83%· Temperatura topnienia 168 - 170°C. Temperatura topnienia o chlorowodorku wynosi 190-191 C.

Przykład LIX. Chlorowodorek 8-etoksykarbonylometylo-4-/2-hydroksyetylo/amino-2,6-dimetylo-6,7-dihydro-8H-pirymido £ 5,4-b J £ 1,4 J oksazyn-7-onu.

Związek ten wytwarza się sposobem podobnym do eposobu opisanego w powyższym przykładzie XXXI, z wydajnością 41%· Temperatura topnienia 105-108 C.

Przykład LX· 2,6-Dimetylo-4-/l-metylo-2-fenyloetylo/amino-6,7-dihydro8H-pirymido £ 5,4-b J £ 1,4 J oksazyn-7-on·

Związek ten wytwarza się sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie II, z wydajnością 31%· Temperatura topnienia 126-130°C. Temperatura topnienia chlorowodorku wynosi 181-184°C·

Przykład LXI· 2,6-Dimetylo-8/l-etoksykarbonylo-l-etylo/-4-/4-morfolinylo/-6,7-dihydro-8H-pirymido £ 5,4-b7 £ 1,4 _7-oksazyn-7-on·

Proces prowadzi się w sposób jak wyżej opisano w przykładzie XXXI, z użyciem jako związków wyjściowych 4-chloro-2,6-dimetylo-6,7-dihydro-8H-pirymido £ 5,4-b J £ 1,4 J oksazyn-7-onu /Khim. Geterotsikl. Soed·, 1285 /1972/J i 2-bromopropionianu etylu. Po ogrzewaniu pod chłodnicą zwrotną w ciągu 12 godzin 1 odparowaniu, otrzymaną pozostałość, której główną część stanowi 4-chloro-2,6-dimetylo-/l-etoksykarbonylo-l-etylo/6,7-dihydro8H-pirymido £5,4-b J £ 1,4 J oksazyn-7-on, poddąje się reakcji z morfoliną, po czym dalszą obróbkę prowadzi się sposobem jak wyżej opisano w przykładzie I, z tą różnicą, że pozostałość po odparowaniu uciera się z eterem i po przesączeniu otrzymany przesącz odparowuje się, a pozostałość poddaje się krystalizacji z n-heksanu, w wyniku czego otrzymuje sią tytułowy związek z wydajnością 42%. Temperatura topnienia 80 - 82°C.

Przykład LXII· 4-/2-Hydroksyetylo/amino-2-metylo-8-/4-morfolinylokarbonylo/metylo-6,7-dihydro-8H-pirymido £ 5,4-b7 £ 1,4 J oksazyn-7-on·

Związek ten wytwarza się sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XXXI, z wydajnością 89%. Temperatura topnienia 162-165°C.

Przyk ład LXIII. Chlorowodorek 8-/n-butoksykarbonylo/-metylo-4-/2hydroksyetylo/amino-2-metylo-6,7-dihydro-8H-pirymido /5,4-b/ / 1,4 / oksazyn-7-onu·

Związek ten wytwarza się sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XXXI, z wydajnością 62%. Temperatura topnienia 142-145°C.

Przyk ład LXIV. 4-/4-Chlorobenzylo/amino-2,6-dimetylo-8-etoksykarbonylometylo-6,7-dihydro-8H-pirymido £ 5,4-bJ £ 1,4 J oksazyn-7-on·

Związek ten wytwarza się sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższym przy kładzie XXXI, z wydajnością 62%. Temperatura topnienia 101-104°C.

Przykład LXV. 8-Benzylo-2-metylo-4-/2-hydroksyetyło/ amino-2-metylo6,7-dihydro-BH-pirymido /5,4-b J f 1,4J oksazyn-7-on.

Związek ten wytwarza się sposobem podobnym do sposobu opisanego w powyższym przykładzie I, z wydajnością 84%. Temperatura topnienia 124 - 126°C. Temperatura topnienia chlorowodorku wynosi 153 - 157°C.

Przykład LXVI. 4-Hydrazyno-2-metylo-6,7-dihydro-8H-pirymido /5,4.7 £ 1,4 J ok9azyn-7-on.

Do roztworu 20 g 4-chloro-2-metylo-6,7-dihydro-8H-pirymido £ 5,4-b J £ 1,4] oksazyn-7-onu w 320 ml n-butanolu wkrapla się w temperaturze 117°C, w ciągu 30 minut 1 przy mieszaniu, 12,8 ml 98% hydratu hydrazyny rozpuszczonego w 40 ml n-butanolu. Otrzymaną

149 872 mioezaninę miesza elę Jeszcze w clęgu 45 minut w temperaturze 117°C, po czym ochładza do temperatury pokojowej. Utworzony osad odsęcza eię 1 przemywa wodę, w wyniku czego otrzymuje się 11,66 g /56,3%/ tytułowego związku. Temperatura topnienia 262-264°C.

Przykład LXVII. Chlorowodorek 4-amino-2-metylo-6,7-dihydro-8Hpirymido £ 5,4-b J okeezyn-7-onu.

Do zawiesiny 4,0 g 2-metylo-4-/trifenylofosforanylideno/imino-6,7-dihydro6H-plrymldo £ 5,4-bJ £ 1,4 J okeazyn-7-onu w 25 ml etanolu wkrapla eię w clęgu 15 alnut, o ~ przy wieszaniu 25 ml 20% kwasu solnego przetrzymywanego w temperaturze 10 C· Otrzymanę mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w clęgu 5 godzin, po czym utworzony osad odeęcza się, przemywa etanolem 1 suszy, w wyniku czego otrzymuje elę 1,80 g /91%/ chlorowodorku, e temperaturze topnienia powyżej 260°C.

Związek w postaci zasady uwalnia 6ię z chlorowodorku ze pomocą dodanie wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego.

2-Metylo-4-/trifenylof08foranylldeno/imino-6,7-dihydro-8H-piryaido £5,4-b J £l₉4j okeazyn-7-on, stosowany jako związek wyjściowy, wytwarza elę sposobem następującym.

Do roztworu 4,48 g trifanylofosfiny w 140 ml suchego dichlorometanu dodaje się porcjami w clęgu 20 minut, w temperaturze pokojowej i przy mieszeniu, 3,50 g 4-azydo-2-mety· li-6,7-dihydro-8H-pirymido £5,4-bJ /“1,4 J okeazyn-7-onu· Otrzymaną mieszaninę miesza eię przez noc i po przesączeniu otrzymany roztwór odparowuje się. Pozostałość zawiesza eię w 70 ml eteru, utworzony osad odsącza się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 6,73 g /95%/ tytułowego związku. Temperatura topnienie 245 C·

Przykład LXVIII. 4-Amino-8-etoksykarbonylometylo-2-metylo-6,7-dihydro-8H-pirymido £ 5,4-b7 £ 1,4J oksazyn-7-on·

Zawiesinę złożoną z 0,90 g 4-mino-2-metylo-6,7-dihydro-8H-pirymido /5,4-b J £ 1,4 J oksazyn-7-onu, 0,69 g bezwodnego węglanu potasowego i 9,65 ml chorooctanu etylu w 20 ml ketonu metylowo-etyłowego ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 20 godzin. Następnie odsącza się sole nieorganiczne, a przesącz odparowuje i pozostałość poddaje krystalizacji z izopropanolu, w wyniku czego otrzymuje się 0,43 g /32,3%/ tytułowego związku. Temperatura topnienia 149-150°C. Z ługu macierzystego wyodrębnia się dodatkowo 0,22 g /16,2%/ żądanego związku.

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymido /5,4-b J £ 1,4 J oksazyny o wzorze ogólnym 1, w którym R¹ oznacza grupę C -alkilową, R² oznacza grupę o wzorze -NR^R⁶, 1—4 w którym R5 oznacza wodór lub grupę benzylową, albo grupę C^.^-alkilową ewentualnie wodór lub grupę benzylową, albo grupę C^^-alkilowę ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową,

   R⁶ oznacza wodór, grupę aminową, grupę C3_6-cykloalkilową, grupę C1_4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, merkapto aminokarbonylową, furylową, 2-benzo /1,4 J dioksanylową, di/C^_4-alkilo/aminową, albo grupą feny Iową lub fenoksylową ewentualnie jedno- lub wielopodstawioną chlorowcem lub grupą /grupami/ Ci-4-alkoksylowymi, albo sześcioczłonowym, nasyconym, zawierającym azot rodnikiem heterocyklicznym ewentualnie zawierającym dodatkowy atom azotu lub tlenu i ewentualnie podstawionym grupą C^_4 -alkilową lub benzylową, a dalej NR5r6 może także oznaczać sześcioczłonowy, nasycony, zawierający azot rodnik heterocykliczny ewentualnie zawierający dodatkowy atom azotu lub tlenu i ewentualnie podstawiony grupą Cg.^-alkoksykarbonyIową lub C^^-hydroksyalkilową, R³ i R⁴, które mogą być takie same lub różne, oznaczają wodór lub grupę C^_4alkilową R⁹ oznacza wodór lub grupę Cj^-alkilowę ewentualnie jedno- lub wielopodstawioną grupą okso, cyjanową, aminokarbonylową, Cg.g-alkoksykarbonylową, pirydylową, morfolinokarbonylową, hydroksylową lub fenylową, z tym, że w przypadku, gdy R⁹ oznacza wodór, R² oznacza podstawnik określony wyżej za wyjątkiem grupy 4-morfolinylowej i pipęrydylowej, albo w przypadku gdy R⁹ oznacza grupę metylową lub benzylową, R² oznacza podstawnik określony wyżej za wyjątkiem grupy 4-morfolinylowej, jak również ich tautomerów i mieszanin tautomerycznych

   149 872 oraz kwaśnych soli addycyjnych tych związków, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 2, w którym R¹, R³, R⁴ i R⁹ mają znaczenie zdefiniowane odnośnie do wzoru 1, a R¹⁰ oznacza grupę opuszczającą, poddaje się reakcji z aminą, o wzorze ogólnym -HNR R , ewentualnie zawierającą grupę zabezpieczającą, w którym to wzorze R^b i R^b mają znaczenie zdefiniowane odnośnie do wzoru 1, w wyniku czego otrzymuje się związki o wzorze ogólnym 1, w którym R^ oznacza grupę o wzorze -NR^R®, w którym r5 i r6 mają wyżej podane znaczenie, a R^, R³, R⁴ i R⁹ mają wyżej podane znaczenie oraz ewentualnie poddaje się związek o wzorze ogólnym 1, ewentualnie zawierający grupę zabezpieczającą, w którym R^·,

   R², R³ i R⁴ mają znaczenie zdefiniowane odnośnie do wzoru i, a R® oznacza wodór, reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym R⁹X ewentualnie zawierającym grupę zabezpieczającą, w którym to wzorze R⁹ ma znaczenie zdefiniowane odnośnie do wzoru 1, z wyjątkiem wodoru, a X oznacza grupę opuszczającą, i/lub ewentualnie usuwa się grupę* zabezpieczającą, i/lub ewentualnie przekształca się zasadę o wzorze ogólnym 1, w kwaśną sól addycyjną za pomocą działania na nią kwasem, i/lub ewentualnie przekształca się kwaśną sól addycyjną, w inną kwaśną sól addycyjną, i/lub ewentualnie uwalnia się wolną zasadę o wzorze ogólnym 1 z jej kwaśnej soli addycyj nej·

   WZÓR 1

   WZÓR 2

   Pracownia Poligraficzna UP RP. Nakład 100 egz.

   Cena 1500 zl