CS267449B1

CS267449B1 - Způsob přípravy nových 1-(4-aminoalkoxy)fenyl)- 2-propylaminů a jejich solí

Info

Publication number: CS267449B1
Application number: CS886095A
Authority: CS
Inventors: Vojtech Ing Kmonicek; Miroslav Dr Ing Drsc Protiva; Martin Rndr Csc Valchar
Original assignee: Kmonicek Vojtech; Protiva Miroslav; Valchar Martin
Priority date: 1988-09-12
Filing date: 1988-09-12
Publication date: 1990-02-12
Also published as: CS609588A1

Abstract

Řešení spadá do oboru synthesy léčiv. Jeho předmětem je způsob přípravy nových 1-(4-(aminoalkoxy)fenyl)-2-propylarainů a jejich solí, které jsou jednak meziprodukty výroby léčiv, jednak mají samy o sobě vlastnosti potenciálních antidepresiv a mírných trankvilizérů. Způsob přípravy spočívá v O-alkylaci 1-(4-hydroxyfenyl)-2- -propylaminu a jeho N-methyl- a N,N-dimethyl- ? -derivátu terč. aminoalkylchloridy (amino | je dimethylamino, diethylamino, pyrrolidino nebo piperidino a alkyl je ethyl j nebo propyl) ve vroucím 2-propanolu za pří- “ tomnosti hydroxidu sodného. Získané nehomogenní base se převedou neutralisací anorganickými nebo organickými kyselinami na soli a v této formě se čistí krystalisací.

Description

KMONÍČEK VOJTĚCH ing., PROTIVA MIROSLAV dr.ing.DrSc., VALCHÁŘ MARTIN RNDr.CSc., PRAHA

Způsob přípravy nových 1-(4-aminoalkoxy)fenyl)2-propylaminů a jejich solí

Řešení spadá do oboru synthesy léčiv. Jeho předmětem je způsob přípravy nových 1-(4-(aminoalkoxy)fenyl)-2-propylaminů a jejich solí, které jsou jednak meziprodukty výroby léčiv, jednak mají samy o sobě vlastnosti potenciálních antidepresiv a mírných trankvilizérů. Způsob přípravy spočívá v O-alkylaci 1-(4-hydroxyfenyl)-2-propylaminu a jeho N-methyl- a N,N-dimethylΓ -derivátu terč, aminoalkylchloridy (amino

I je dimethylamino, diethylamino, pyrrolidino nebo piperidino a alkyl je ethyl

J nebo propyl) ve vroucím 2-propanolu za pří^M temnosti hydroxidu sodného. Získané nehomogenní base se převedou neutralisací anorganickými nebo organickými kyselinami na soli a v této formě se čistí krystalisací.

CS 267449 Bl

Vynález se týká způsobu přípravy nových l-C4-(aminoalko-xy)fenyT )-2-propylaminů obecného vzorce I,

RCCHz)_nO

Cl) ve kterém R značí zbytek dimethylamino. no nebo piperidiho, n značí 2 nebo 3 a různé a značí atom vodíku nebo methyl.

diethylamino, pyrrol idlR¹ a R² jsou stejné nebo a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými neho organickými kyselinami.

Látky vzorce I jsou jednak meziprodukty synthesy léčiv, jednak samy o sobě vykazují určité farmakodynamické efekty. Při mírné toxicitě vykazují např. antagonismus vůči reserpinem vyvolané hypothermii u myší. Mají tedy antireserpinový účinek a lze je tedy považovat za potenciální antidepreslva. Některé vykazují antireserpinový účinek ještě v dalších testech na zvířatech, zejména vůči reserpinové ptose u myší a dále vůči tvorbě reserpinem vyvolávaných vředů u krys. Většinou mají mírné centrálně tlumivé působení Cinhibují spontánní lokomotorickou aktivitu myší) takže jsou současně mírnými trankvi1izéry. Pro ilustraci jsou uvedeny účinky několika typických látek podle vynálezu; všechny byly podávány orálně ve formě uvedených solí a uváděné dávky (v mg/kg) jsou přepočty na base.

l-(4-(2-Dlmethylaminoethoxy)fenyl)-2-propylamin byl testován jako dihydrochlorid. Akutní toxicita u myší, LDso = 563 mg/kg. V dávce 10 mg/kg signifikantně antagonisuje reserplnovou hypothernii u myší. V dávce 50 mg/kg signifikantně inhibuje tvorbu reserpinových vředů u krys a v dávce 10 mg/kg mírně inhibuje lokomotorickou aktivitu u myší.

N-Methyl-l-(4-C2-d i methy1am i noethoxy)feny1)-2-propylamin byl testován jako monohydrát bis(hydrogenoxalátu). Akutní toxicita u myší, LDso = 386 mg/kg. V dávce 10 mg/kg signifikantně antagonisuje reserplnovou hypothermii u myší a v téže dávce mírně, ale signifikantně, tlumí lokomotorlckou aktivitu myší.

N,N-Dimethyl-l-(4-(2-dimethylaminoethoxy)fenyl)-2-propylamin byl testován jako dihydrochlorid. Akutní toxicita u myší, LDso Je vyšší než 1 000 mg/kg. V dávce 10 mg/kg signifikantně antagonisuje reserplnovou hypothernii u myší a v téže dávce mírně inhibuje lokomotorlckou aktivitu myší.

l-(4-C3-Dimethtylaminopropoxy)fenyl)-2-propylamin byl testován rovněž jako dihydrochlorid. Akutní toxicita u myší. LDso = 306 mg/kg. V dávce 10 mg/kg mírně inhibuje lokomotorlckou aktivitu myš í.

N,N-Dlmethy1-1-¢4-(2-dimethylaminoethoxy)feny1)-2-propylamin byl testován rovněž jako dihydrochlorid. Akutní toxicita u myší. LDso = 247 mg/kg. V dávce 10 mg/kg mírně Inhibuje lokomotorlckou

CS 267449 ΓΤ1 akhivil.u iiys í a v dávce 25 mg/kg s i gn i f i kaní .ně inhibuje reserpinovou pt.osn u myší.

N . N-l) imeLhy 1 -1- (4- (2-d imethylam 1 noethoxy ) feny 1 )-2-propylam i n byl testován jako hemihydrát dihydrochloridu. Akutní toxicita n myší. LDgo = 273 mg/kg. V dávce 10 mg/kg signifikantně antagonisuje reserpi novou hypothermii u myší a v téže dávce mírně inhibuje 1okomotorickou aktivitu myší.

N , N-Γ) imethy 1-1-(4-( 3-d imethy 1 am i noethoxy)f eny 1 ) -2-propy lam i n byl testován rovněž jako hemihydrát dihydrochloridu. Akutní toxicita u myší, LDňo = 136 mg/kg. V dávce 10 mg/kg signifikantně antagonisuje reserpinovou hypothermii u myší a v téže dávce mírně inhibuje 1okomotorřekou aktivitu myší.

Látky vzorce I jsou přístupné synthetíckým postupem podle vynálezu, který spočívá v 0-alkylaci 1-(4-hydroxyfeny1)-2-propy1aminů obecného vzorce II

(II) , ve kterém R¹ a R² značí totéž jako ve vzorci I terč. aminoalky1chlorid obecného vzorce III,

RCCIfe )nCL (III) , ve kterém R a n značí rovněž totéž jako ve vzorci I. Tuto 0-alkylaci lze provést za různých podmínek, avšak zvláště výhodné je provedení reakce ve vroucím 2-propanolu za přítomnosti potřebného množství 40 až 50¾ vodného roztoku hydroxidu sodného. Zvláště výhodné je použít látek II jako hydrobromidů a látek III jako hydrochloridů. při čemž je třeba použít příslušně většího množství hydroxidu sodného, který v prvé řadě uvolní ze solí látek II a III volné base a potom převede fenolické aminy vzorce II na příslušné sodné soli, které jsou pak již schopny reagovat a aminoalkyIchloridy vzorce III. V případě, že výchozí látka vzorce II je terciálním eminem (R¹ = R² = CH3 ) , je průběh reakcí celkem jednoznačný. V případech, kdy výchozí látka II je aminem primárním (R¹ = R² = H) nebo sekundárním (R¹ = H, R² = CH3), jsou reakce komplikovány paralelně probíhající N-alkylací, jejímiž produkty jsou trisminoethexy obecného vzorce IV,

CIV)

CS 267449 Bl ve kterém R, n a R^z značí totéž jako ve vzorci L. V těchto pří pádech jsou surové reakční produkty směsemi látek 1 a IV. jejichž separace íe možná jednak opakovanou krys talisací solí, jednak chromátografií. iak je to popsáno v příkladech- Látky vzorce I jsou vesměs olejovité, avšak poskytují s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou píkrovou nebo s dikarboxy1ovými alifatickými kyselinami krystalické soli, které jsou vhodné jak pro čištění, tak i pro charakterisaci látek vzorce I. Uvedené ueutra 1isační reakce jsou součástí způsobu přípravy podle tohoto vynálezu. Z čistých solí uvolněné olejovité base I jsou homogenní a vhodné k měření spekter. Též hydrochloridy jsou vhodné k měření spekter, pomocí kterých je zajištěna identita látek podle vynálezu. Výchozí látky vzorců II a III jsou vesměs známé a pokud nejde o látky komerčně přístupné (všechny látky vzorce III), je příslušná literatura citována v příkladech. Tyto jsou pouhou ilustrací možností vynálezu a není jejich účelem vyčerpávajícím způsobem všechny tyto možnosti popisovat.

Příklad 1

1-(4-( 2-D i metli ty I am i noethoxy) f eny 1 ) -2- propy 1 am i n

K suspenzi 4,7 g hydrobronidu 1-(4-hydroxyfeny1)-2-propy1aminu (Walker G.N., Moore M.A., J-Org.Chem. 26, 432, 1961) v 30 ml 2-propanolu se za míchání přikape roztok 3,6 g hydroxidu sodného ve 4 ml vody po 30 min míchání se přidá 3,6 g hydrochloridu 2-dimethylaminoethyIchloridu. Směs se vaří za míchání 6 h pod zpětným chladičem a 2-propanol se odpaří ve vakuu. Zbytek se zředí 15 ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje 5¾ roztokem hydroxidu sodného a vodou a po vysušení síranem sodným se odpaří za sníženého tlaku·; Získá se 3,0 g nehomogenního surového produktu, který se rozpustí ve 20 ml ethanelu éi roztok se zneutrallsuje roztokem chlorovodíku v etheru. Získá se 4,1 g dihydrochloridu, který po krystalisaci z 2-propanolu je homogenní a taje konstantně při 250 až 251 °C.

Příklad 2

N-Methy1-1-(4-(2-d imethylam i noethoxy)f eny1)-2-propylam i n

Analogickou reakcí 4,95 g N-methyl-l-(4-hydroxyfenyl)-2propylaminu (U.S.pat. 2,204,494) s 5,4 g hydroch1oridu 2-dimethy laminoethy Ichlor idu v 30 ml 2-propanolu za přídavku roztoku 4,0 g hydroxidu sodného v 6 ml vody se získá 3,2 g surového nehomogenního produktu, jehož vakuovou destilací se získá asi polovina žádané base vroucí při 162 až 165 °C/0,5 kPa. Neutralisací dihydrátem kyseliny oxalové v acetonu poskytuje krystalický bis(hydrogenoxalát), který krystalisuje z vodného ethanolu a v čistém stavu taje při 154 až 156 °C.

Příklad 3

N,N-Dimethy1-1-(4-(2-dimethylamí noethoxy)feny1)-2-propy1am i n

K suspensi 5,2 q hydrobromidu N,N-dimet.hyl-l-(4-hydroxyfeny1)-2-propylaminu (D.R.P. 693,353) v 30 ml 2-propanolu se přidá roztok 2,9 q hydroxidu sodného ve 3 ml vody a po 30 min míchání se přidá 2,9 q hydrochloridu 2-dimethylaminoethylchloridu. Směs se vaří 3 h pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zhyt.ek se zředí 10 ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje 5% roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší

CS 267449 Bl se a odpaří. Získá se 2,8 g <56 prakticky homogenní base, která se neutra 1 isací chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru převede na dihydroch1or id, který se vyčistí krystalisací z téže směsi rozpouštědel, t.t. 235 až 237 °C.

Příklad 4

1-(4-(3-Dimehtylami nopropoxylfeny1)-2-propylam i n

Reakcí 5,8 g hydrobromidu l-(4-hydroxyfenyl)-2-propylaminu s 5,1 g hydrochloridu 3-dimethylaminopropyIchloridu v 35 ml 2-propanolu za přítomnosti 4,5 g hydroxidu sodného v 5 ml vody se získá analogicky 4,5 g nehomogenní olejoví té base, která se převede na dihydrochlorid a vyčistí se jeho krystalisací z ethanolu, t.t. 233 až 235 °C.

Příklad 5

N-Methy1-1-(4-(3-dimethy1 am i nopropoxy)feny1)-2-propylam i n

Reakc i

7,3 g N-methyl-l-(4-hydroxyfeny1)-2-propylaminu s 8,0 g hydroch1oridu 3-dimethylaminopropyIchloridu v 45 ml

2-propanolu za přítomnosti 9,0 g hydroxidu sodného v 10 ml vody se získá jako v předešlých příkladech 8,0 g nehomogenního surového produktu, který neutralisací chlorovodíkem ve směsi

2-propanolu a etheru poskytne ta lisací ze směsi ethanolu a rochlorid žádané látky tající

10,8 g dihydrochloridu. Jeho krysacetonu se získá homogenní dihydPři 212 až 214 °C.

Příklad 6

N,N-Dimethyl-1-(4-(3-dimethylaminopropoxy)fenyl)-2-propy1amin

Reakcí 5,2 g hydrobromidu N,N-dimethy1-1-C4-hydroxyfeny1)2-propylaminu s 4,0 g hydrochloridu 3-dimethylaminopropyIchloridu v 30 ml 2-propanolu za přítomnosti 3,6 g hydroxidu sodného ve 4 ml vody se získá analogicky 4,2 g téměř homogenní olejovité base, která neutralisací chlorovodíkem v 2-propanolu poskytne krystalický dihydrochlorid, který krystalisuje ze směsi ethanolu a etheru a taje v čistém stavu pří 259 až 261 °C.

Příklad 7 l-(4-(3-Dimethtylaminoethoxy)fenyl)-2-propylamin

K suspensi 10,5 g hydrobromidu l-(4-hydroxyfeny1)-2-propylaminu v 60 ml 2-propanolu s.e přidá roztok 5,4 g hydroxidu sodného v 7 ml vody a po 30 min míchání se přidá 6,9 g hydrochloridu 2-diethylamínoethylehloridu- Směs se vaří za míchání 6 h pod zpětným chladičem. Analogickým zpracováním se získá 10,2 g směsi basí, která se chromatografuje na 300 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Elucí benzenem se získá 5,55 g (35 %) homogenního vedlejšího produktu. kterým je N-(2-diethylaminoethy1)-1-(4-(2-diethylamlnoethoxy)feny1)-2-propylamin, který poskytuje krystalický trihydrochlorid tající při 187 až 189 °C (ethanol-ether). Pokračováním chromatografie elucí chloroformem se získá 6,15 g (54 %) homogenní žádané base, která poskytuje krystalický dipikrát (t.t. 181 až 183 °C (ethylacetát)) a krystalický bis(hydrogenoxalát), t.t. 135 až 137 °C, který krystalisuje z ethanolu jako hemlhydrát.

CS 267449 Bl

Příklad 8

N-Methy1-1-(4-(2-dimethy Iam i noehhoxy) feny 1)-2-propylami n

Podobnou reakcí 3,70 q N-methy1-l-(4-hydroxyfeny1)-2-propylaminu a 5,4 q hydrochlorldu 2-diethyI aminoethylehloridu v 35 ml 2-propane 1u za přítomnosti 3,2 q hydroxidu sodného ve 4 ml vody se získá 5,4 q olejovité směsi basí, z které se chromatoqrafií na 120 q neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II) předem oddělí elucí směsí petroletheru a benzenu a potom samotným benzenem 1,75 q (22 %) homogenního vedlejšího produktu, tj. N-(2diethylam i noethyl)-N-methy1-1-(4-(2-d iethylam i noethoxy)-feny1) -2propy1 am i nu (tripikrát, t.t. 188 až 190 °C (ethylacetát)). Pokračováním chromatoqrafie elucí směsí benzenu a chloroformu a samotným chloroformem se získá 2,7 q (46 %) homogenní žádané base, která poskytuje krystalický dipikrát tající při 160 až 162 °C (ethylacetát).

Příklad 9

N,N-Dimethyl-1-(4-(2-dimethylaminoethoxy)f eny1)-2-propylamin Podobnou reakcí 5,2 g hydrobromidu N,N-dimethyl-l-(4-hydroxyfeny1)-2-propylaminu s 4,3 g hydrochloridu 2-diethylaminoethy1chloridu v 30 ml 2-propanolu za přítomnosti 3,6 g hydroxidu sodného ve 4 ml vody a 0,2 g benzyltriethylamoniumchloridu se získá 4,9 g surové base, která se vyčistí krystal isací dihydrochloridu, t.t. 177 až 179 °C (ethanol-ether).

Příklad 10

1-(4-(2-Pyrrolidi noethoxy)feny1)-2-propylamin

Podobnou reakcí 5,8 g hydrobromidu 1-(4-hydroxyfeny1)-2propylaminu s 5,3 g hydrochlorldu 2-pyrroIldlnoethylchloridu ve 40 ml 2-propanolu za přítomnosti 4,5 g hydroxidu sodného v 6 ml vody se získá 6,0 nehomogenního olejovitého produktu, který se převede na dihydrochlorid. KrystalIsací z vodného ethanolu se získá hemihydrát dlhydrochloridu žádané látky s t.t. 208 až 210 °C.

Příklad 11

N-Methy1-1-(4-(2-pyrrolidi noethoxy)f eny1)-2-propylamin

Podobnou reakcí 3,7 g N-methy1-l-(4-hydroxyfeny1)-2-propylaminu s 5,3 g hydrochlorldu 2-pyrrolidlnoethyIchloridu v 35 ml 2-propanolu za přítomnosti 3,2 g hydroxidu sodného v 6 ml vody se získá 5,6 g nehomogenního olejovitého produktu. Ten se převede na bis(hydrogenoxalát), který se vyčistí krytalisací z vodného 2-propanolu; krystalIsuje jako hemihydrát tající při 145 až 147 °C.

Příklad 12

N,N-Dimethy1-1-(4-(2-pyrrolidlnoethoxy)feny1)-2-propylam in

Podobnou reakcí 5,2 g hydrobromidu N,N-dimethyl-1-(4-hydroxyf eny1)-2-propylam 1 nu s 4.3 g hydrochlorldu 2-pyrrolidinoethylchloridu v 30 ml 2-propenolu za přítomnosti 3,6 g hydroxidu sodného ve 4 ml vody se získá 4,7 g surového olejovitého produktu, který se převede na dihydrochlorid. Jeho krystalisací ze směsi 95¾ ethanolu a etheru se získá v čisté formě jako monohydrát tající při 221 až 222 °C.

CS 267449 Bl

Příklad 13 l-(4-(2-Piperid i noethoxy)f eny1)-2-propy1era 1n

Podobnou reakcí 4,7 g hydrobrom 1du i-(4-hydroxyfeny1)-2propylaminu s 4,3 g hydrochloridu 2-piperidinoethyIchloridu v 35 ml 2-propanolu za přítomnosti 3,6 g hydroxidu sodného ve 4 ml vody se získá 4.5 g směsi basí, která se převede na dihydrochlorid. Jeho opakovanou krysta 1 isací ze směsi 95% ethanolu a acetonu se získá hemihydrát dihydroch1 or idu žádané látky.

Příklad 14

N-Methy1-1-(4-<2-peri d i noethoxy)feny1)-2-propylam i n

Podobnou reakcí 3,3 g N-methyl-1-(4-hydroxyfeny1)-2-propy1 aminu s 5,0 g hydrochloridu 2-piperidinoethylchloridu v 35 ml 2-propanolu za přítomnosti 2,8 g hydroxidu sodného v 5 ml vody a 0,2 g benzyltriethylamoniumchloridu se získá 5,4 g nehomogenního olejovitého produktu, který se destiluje ve vakuu; t.v. 175 až 178 °C/0,13 kPa. Převede se na dihydroch1ořid, který krystalisuje ze měsi ethanolu a acetonu a v čistém stavu taje při 140 až 142 °C.

Příklad 15

N,N-Dimethy1-1-C4-(2-piperidi noethoxy)feny1)-2-propylamin

Podobnou reakcí 5,2 g hydrobromidu N,N-dimethy1-1-C4-hydroxyfenyl)-2-propy1am i nu s 4,6 g hydrochloridu 2-piperidinoethy1chloridu v 35 ml 2-propanolu za přítomnosti 3,6 g hydroxidu sodného ve 4 ml vody se získá 5,1 g olejovitého produktu, který se převede na dihydroch1orid. Krystal ižací ze směsi ethanolu a etheru se získá jako homogenní hemihydrát tající při 236,5 až 238,5 °C.

Příklad 16

1-C4-C3-Piperid inopropoxy)feny1)-2-propylam i n

Podobnou reakcí 5,8 g hydrobromidu l-(4-hydroxyfenyl)-2propylaminu s 6,3 g hydrochloridu 3-piperidinopropylchloridu ve 40 ml 2-propanolu za přítomnosti 4,5 g hydroxidu sodného v 6 ml vody se získá 6,6 g nehomogenního olejovitého produktu, který se převede na dihydrochlorid. Jeho krystalisací z 95% ethanolu se získá čistý monohydrát žádaného dihydrochloridu, t.t. 265 až 267 °C.

Příklad 17

N-Methy1-1-(4-(3-piperidinopropoxy)feny1)-2-propylamin

Podobnou reakcí 7,4 g hydrobromidu N-methyl-l-(4-hydroxyfenyl)-2-propy1am i nu s 14,7 g hydrochloridu 3-piperidinopropylchloridu v 50 ml 2-propanolu za přítomnosti 9,0 g hydroxidu sodného v 10 ml vody se získá 16,2 g nehomogenního olejovitého produktu, ze kterého se žádaná base vydestiluje jako frakce s t.v. 180 až 185 °C/0,13 kPa. Převede se na dihydroch1orid, který krystal isu je ze směsi ethanolu a acetonu a taje při 236 až 238 °CPříklad 18

N,N-D i methyl-l-(4-(3-piper i d i nopropoxy)feny1)-2-propy1am i n

Podobnou reakcí 5,2 g hydrobromidu N.N-dimethy1-1-<4-hydroxyfeny1)-2-propy1am i nu s 5,1 g hydrochloridu 3-piperidinopropylchloridu v 35 ml 2-propanolu za přítomnosti 3,6 g hydroxidu sod

CS 267449 Bl něho ve 4 tni vody se získá 4,6 g surové olejoví té base, která se vyčistí krysta lisací dihydrochloridu ze směsi 95¾ ethanolu a etheru; herní hydrát tající při 25'3 až 255 °C.

Claims

1. Způsob přípravy nových l-C4-CaminoaIkoxy)fenyl)-2propylaminů obecného vzorce I

kterém R značí zbytek dimethylamino.

diethylam ino, pyrrol id t no různé nebo piper id i no, n značí 2 nebo

3 a R¹ a R² jsou stejné nebo značí atom vodíku nebo methyl jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se l-C4-hydroxyfeny1)-2-propylaminy obecného vzorce II

HO

CHzCHN

R¹

R²

Cil) ,

CH₃ ve kterém R¹ a R² značí tero. am i noa1kylehloridů totéž jako ve vzorci I, podrobí působení obecného vzorce III

RCCHz)nCl

Clil), ve kterém Ran značí opět totéž jako ve vzorci I, ve vroucím 2-propanolu za přítomnosti 40 až 50¾ vodného roztoku hydroxidu sodného, načež se získané surové base I převedou na soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami a vyčistí se jejich krystalisací.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že výchozí aminy vzorce II se použijí ve formě basí nebo hydrobromidů a aminy vzorce III výhradně ve formě hydrochloridu a podle toho se použije 2 nebo 3 ekvivalentů hydroxidu sodného.