CS264757B1

CS264757B1 - Způsob přípravy farmakologicky účinných derivátů 1,4-diaminoanthrachinonu

Info

Publication number: CS264757B1
Application number: CS852156A
Authority: CS
Inventors: Libuse Ing Csc Havlickova; Alois Ing Kolonicky; Jiri Ing Csc Krepelka; Karel Ing Csc Obruba
Original assignee: Havlickova Libuse; Alois Ing Kolonicky; Krepelka Jiri; Karel Ing Csc Obruba
Priority date: 1985-03-26
Filing date: 1985-03-26
Publication date: 1989-09-12
Also published as: CS215685A1

Abstract

Způsob přípravy farmakologicky účinných derivátů 1,4-diaminoanthrachinonu obecného vzorce I kde R je atom vodíku, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, kde alkyl představuje 1 až 4 atomy uhlíku a může být dále substituován hydroxyskupinou, X a Y jsou stejné nebo různé a představují atom vodíku, chloru nebo skupinu hydroxylovou, reakcí směsi redukované a neredu- kované formy odpovídajících 1,4-dihydroxy- anthrachinonů obecného vzorce II a III kde symboly X a Y mají dříve uvedený význam s aminy obecného vzorce IV NH2-CH2CH2NHR (IV), kde R má význam dříve uvedený tak, že se reakční teplota pohybuje v rozmezí od 10 do 40 °C. Příprava vhodné formy meziproduktu pro další použití s možností zařazení filtrace, oproti dříve získané mazlavé konzistenci vyráběného meziproduktu.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy farmakologicky účinných derivátů 1,4-diaminoantrachinonu. Při přípravě nebo průmyslové výrobě 1,4-diaminoantrachinonu a jeho N- alkyl- i N,N'-dialkylderivátů se obvykle využívá snadné výměny hydroxyskupin na anthrachinonové sloučenině za aminoskupiny, která nastává působením příslušných aminů na redukovanou, tzv. leukoformu 1,4-diaminoaňtrachinonu. Obdobně se postupuje i při přípravách derivátů 1,4-diaminoanthrachinonu substituovaného také v polohách 5- a 8-.

V poslední době se předmětem zájmu pro své potenciální využití při farmakoterapii zhoubného bujení staly deriváty 1,4-diaminoantrachinonu popřípadě substituovaného v polohách 5- a 8-, v nichž na aminoskupinách připojených k antrachinonovérau jádru je 2-aminoethylový zbytek, popřípadě dále substituovaný na terminálnim atomu dusíku, a jejich příprava.

Při přípravě farmakologicky významných sloučenin anthrachinonové řady reakci příslušných aminů s leukochinizarinem nebo jeho deriváty, substituovanými v polohách 5- a 8- za vyšší teploty (40 až 80 °C) se postupem podle čs. AO 204 010 a podle DOS 2 835 661 získají meziprodukty v leukoformě obtížně oxidovatlené na formu anthraohinonovou, navíc v mazlavé formě, s níž se obtížně manipuluje. Oproti těmto dvěma způsobům je pogtup podle čs. AO 231 079 výhodný tím, že oxidace meziproduktu je usnadněna v důsledku použiti směsi leukoformy a anthrachinonové formy výchozí látky k reakci s příslušným aminem. Nicméně při použití 1,2-dioaminoethanu a N-monosubstituovaných 1,2-diaminoethanů k reakci činí mazlavá konzistence meziproduktů i produktů potíže jak při manipulaci, tak i tím, že nedovoluje zařadit čisticí operaci, jakou by byla například filtrace pevné fúze.

Nyní bylo zjištěno, te uvedený nedostatek lze odstranit provedením přípravy způsobem podle vynálezu. Způsob přípravy farmakologicky účinných derivátů 1,4-diaminoantrachinonu obecného vzorce I

kde R představuje atom vodíku, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, kde alkyl představuje 1 až 4 atomy uhlíku a může být dále substituován hydroxyskupinou, X a Y jsou stejné nebo různé a představuji atom vodíku, chloru nebo skupinu hydroxylovou, reakčí směsi redukované

a neredukované	formy	výchozích 1,4-dihydroxyanthrachinonů	obecného	vzorce II a III
J^x	OH A	OH	A	1A
Y	V OH	\h ⁽ⁱⁱ⁾	Γ	Ti ^rii>' O OH

kde symboly X a Y mají již dříve uvedený význam, v organickém polárním prostředí, s aminem obecného vzorce IV

NH₂-CH₂CH₂NHR (IV) kde R má dříve uvedený význam, spočívá podle vynálezu v tom, že reakční teplota je nižší než 40 °C s výhodou 20 až 25 °C. Reakci lze uskutečnit v organickém polárním prostředí, které může být tvořeno rozpouštědly, jako jsou alifatické nižší alkoholy, alkoxyalkoholy, terciární aminy přebytek reagujícího aminu a další polární rozpouštědla a jejich směsi.

K reakci lze použít řadu primárních alifatických aminů, avšak způsob podle vynálezu je zejména významný při reakcích s aminy obecného vzorce IV, tedy u monoalkylových derivátů 1,2-diaminoethanu, zvláště nese-li alkylový substituent další hydrofilní skupinu, například skupinu hydroxylovou. Množství aminu použitého při reakci je minimálně stechiometrické (2 moly aminu na 1 mol tricyklické výchozí látky), s výhodou větší, a to 3 až 4násobek stechiometrické ho množství, nebo se amin použije jako rozpouštědlo.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce III, které se aplikují částečně v redukované formě jako leukosloučeniny II, jsou nejčastěji chinizarin, (leukochinizarin), 5-hydroxychinizarin (a příslušný leukoderivát), 5,8-dichlorchinizarin (a leukoderivát) a 1,4,5,8-tetrahydroxyanthrachinon (a jeho leukoderivát). Izolované reakční produkty se dále zpracovávají oxidací na jednotný produkt v oxoformě odpovídající vzorci I a pro farmaceutické účely se převádějí do formy solí s kyselinou chlorovodíkovou nebo i jinými vhodnými organickými kyselinami.

Provedení přípravy anthrachinonových kancerostatik je ilustrováno následujícími příklady.

Přikladl >

V atmosféře inertního plynu, (dusík, argon) se do směsi 20 g (0,192 mol) 2-(2-hydroxyethylamino)ethylaminu a 20 ml ethanolu vnese během 10 minut 7,1 g (0,023 5 mol) směsi 1,4,5,8-tetrahydroxyanthrachinonu a jeho leukoderivátu, která obsahuje tohoto leukoderivátu 70 %. Reakční teplota během vnášení a po dalších 6 až 8 hodin se udržuje v rozmezí 20 až 25 °C.

Konec reakce se stanoví chromatografií na tenké vrstvě silikagelu. Po vymizení výchozích látek se odsaje krystalický produkt, tvořený směsí 1,4-bis £2-(2-hydroxyethylamino) ethylaminoj -5,8-díhydroxyanthrachinonu a jeho leukoderivátu. Výtěžek činí 7,5 g tmavě modře zbarvené krystalické látky, v níž se obsah obou složek stanovuje kapalinovou chromatografií. Oxidace 7,7 g směsi se uskuteční v prostředí 25 ml ethanolu popřípadě 2-ethoxyethanolu působením 6 g chloranilu a proběhne kvantitativně při teplotě 20 až 25 °C za 8 hodin. Konec oxidace lze stanovit chromatografií na tenké vrstvě silikagelu.

Produkt tvořený 1,4-bis£2-(2-hydroxyethylamino) ethylaminoj-5,8-dihydroxyanthrachinonem, se převede na sůl s kyselinou chlorovodíkovou přídavkem 10 ml ethanolu obsahujícího 4 N chlorovodíku v 1 000 ml. Vzniklý dihydrochlorid se srazí přídavkem 100 ml diethyletheru a odsaje. Výtěžek tmavě modré látky o teplotě tání 203 až 205 °C činí 7,7 g (0,014 9 mol), tj. 63,5 % na výchozí hydroxyanthrachinonové látky.

Tenkovrstvá chromatografie

Roztoky reakční směsi se tečkují na tenkou vrstvu silikagelu, například Silufol. Vhodná vyvíjecí soustava je například směs octan ethylnatý: ethanol: čpavek v poměru 5:2:1.

Kapalinová chromatografie

Ke stanovení obsahu složek v produktu reakce se provede kapalinová chromatografie na převrácené stacionární fázi (Separon SW - C^g) s použitím mobilní fáze methanol: amoniak 8% smísené v poměru 8:3 a za spektrometrické detekce při 254 nm. Kvalita produktu po oxidaci se hodnotí kapalinovou chromatografií na aminové stacionární fázi (Separon SIX - NHg) s elucí mobilních fázi o složení octan ethylnatý: ethanol: konc. amoniak v poměru 24:2:1. K detekci slouží spektrofotometrický detektor nastavený na vlnovou délku 289 nm.

Příklad 2

Postupem stejným jako v příkladu 1 s tím rozdílem že 7,1 g směsi 1,4,5,8-tetrahydroxyanthrachinonu a jeho leukoderivátu obsahuje tyto složky v poměru 1:9, tj. 90 % leukoformy, se provede reakce s 2-(2-hydroxyethylamino)ethylaminem. Získaný reakční produkt izolovaný odsátím se oxiduje v prostředí 2-ethoxyethanolu s použitím 7,5 g chloranilu.

Příklad 3

Analogicky dle příkladu 1 s tím rozdílem, že k reakci se použiji NHgCHgCHgNHR, při čemž se po následující oxidaci získají látky zahrnuté do obecného vzorce I, uvedené v následující tabulce.

Tabulka

X Y R t tání (°C) pro dihydrochlorid

OH	OH	-H	350
OH	OH	-CH₂CH₂CH₂OH	210 až 216
OH	OH	-CH„CH-OH	177 až 185
		C^H3

Příklad4

V atmosféře inertního plynu (dusík, argon) se do směsi 20 g (0,192 mol) 2-(2-hydroxyethylamino) ethylaminu a 40 ml ethanolu vnese během 10 minut při teplotě 20 až 25 °C směs obsahující 2 g 1,4-dihydroxyanthrachinonu a 8 g jeho leukoderivátu (dohromady 0,04 mol). Reakční směs se míchá v inertatmosféře při teplotě 20 až 25 °C po dobu 6 hodin. Postup a konec reakce se sleduje pomocí chromatografie na tenké vrstvě silikagelu. Po vymizení výchozích látek se do reakční směsi počne uvádět proud vzduchu k oxidaci leukoformy produktu na je,dnotný produkt, 1,4-bis [2-(2-hydroxyethylamino)ethylaminoj antraohinon. Výtěžek modré látky o teplotě tuhnutí 156 až 158 °C činí 12,1 g (0,029 mol; 73,3 %). Při převádění do formy soli se reakční produkt rozpustí v bezvodém ethanolu a roztok se nasytí plynným chlorovodíkem. Vyloučený červený hydrochlorid se odsaje a usuší.

Analogicky dle uvedeného příkladu lze k reakci místo 1,4-dihydroxyanthrachinonu a jeho leukoderivátu použít i příslušného 5-chlorderivátu nebo 5,8-dichlorderivátu.

Reakční průběh lze kontrolovat chromatografií na tenké vrstvě silikagelu (vyvíjecí soustava octan ethylnatý-ethanolkonc. amoniak v poměru 4:1, 2:1).

Kvalitu produktu lze hodnotit pomocí kapalinové chromatografie.

Příklad 5

V atmosféře inertního plynu se do směsi 20 g (0,192 mol) 2-(2-hydroxyethylamino)ethylaminu a 20 ml 2-ethoxyethanolu vnese během 10 minut 7,1 g směsi, která obsahuje 30 % 1,4,5,8-tetrahydroxyanthrachinonu a 70 % jeho leukoderivátu. Po dobu vnášení a dalších 6 až 8 hodin se reakční teplota udržuje v rozmezí 20 až 25 °C. Po vymizení výchozích látek se krystalický produkt odsaje. Výtěžek činí 7,4 g směsi 1,4-bis ^2-(2-hydroxyethylamino)ethylaminoj-5,8-dihydroxyanthrachinonu a jeho leukoderivátu.

Oxidace získaných 7,4 g reakčního produktu se uskuteční v prostředí 100 ml 2-methoxyethanolu po okyselení 10 ml ethanolu, obsahujícího chlorovodík o koncentraci 3,6 g HC1/100 ml, a za přídavku 4,5 chloranilu při teplotě 15 °C. Po vymizení leukosloučeniny se produkt z roztoku srazí přídavkem ethyletheru, sraženina se odsaje. Je tvořena tmavou látkou o teplotě tuhnuti 203 až 205 °C; výtěžek činí 8,4 g.

Claims

Způsob přípravy farmakologicky účinných derivátů 1,4-diaminoanthrachinonu obecného vzorce I yNHCHjCHjNHR nhch₂ch₂nhr (I) kde R představuje atom vodíku, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, kde alkyl představuje 1 až 4 atomy uhlíku a může být dále substituován hydroxyskupinou X a Y jsou stejné nebo různé a představují atom vodíku, chloru nebo skupinu hydroxylovou, reakcí směsi redukované a neredukované formy odpovídajících výchozích 1,4-dihydroxyanthrachinonů obecného vzorce II a ΙΪΙ

X OH OH

X O OH

Y OH OH Ý O OH (II) (III) kde symboly X a Y mají dříve uvedený význam s aminy obecného vzorce IV

NH'₂-CH₂CH₂NHR (IV) kde R má význam dříve uvedený, vyznačený tím, že reakční teplota se pohybuje v rozmezí od 10 do 40 °C v rozmezí 20 až 25 °C.