CS263294B1 - Způsob čištění 1 -amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu - Google Patents

Abstract

l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidin je klíčovým meziproduktem výroby diuretika Clopamidu (4-chlor-N-(cis-2,6-dimethylpiperidino)-3-sulfamoylbenzamidu). Řešení se týká čištění surového l-amino-cis-2,6- -dimethylpiperidinu získaného redukcí l-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidinu, zbaveného cis-2,6-dimethylpiperidinu. Surová látka se vyhřeje ve stíraném filmu o tlouštce 0,1 až 1 mm na teplotu 40 až 110 °C při tlaku nezkondenzovatelných plynů 0,013 až 5,332 kPa po dobu 5 až 30 s, páry kondenzují na chladiči při teplotě -15 až 5 °C. Metoda využívá výhody tepelně šetrné destilace na filmové odparce, kdy je sníženo na minimum riziko zvýšení obsahu nežádoucího 1-amino- -trans-2,6-dimethylpiperidinu, který je z obou izomerů termodynamicky stabilnější. Metoda se jeví jako jediná provozně možná cesta získání čistého 1-amino- -cis-2,6-dimethylpiperidinu.

Description

Vynález se týká způsobu čištění l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu, který je jednou z klíčových komponent přípravy 4-chlor-N-(cJ.s-2,6-dimethylpiperidinu)-3-sulfamoylbenzamidu.

Tato látka se používá pod generickým názvem Clopamid ve farmacii jako diuretikum a je vyráběna také v ČSSR.

V literatuře je popsáno několik způsobů přípravy l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu. Základní údaje o přípravě uvedené látky popisují následující autoři: C. G. Oberberger a kol. v J. Org. Chem. 22, 858 (1957), C. G. Overgerber a kol. v J. Am. Chem. Soc. 77, 4 100 (1957), E. Jucker a A. Lindenmann v Helv. Chim, Acta 45 (7), 2 316 (1962), M. Londýn a M. Borovička v čs.

AO 253 620 a v čs. AO 253 243, P. Taufmann, M. Londýn a M. Borovička v čs. AO 263 292.

Dále je v literatuře uveden způsob separace l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu od nečistoty cis-2,6-dimethylpiperidinu (M. Londýn v čs. AO 253 898).

Izolovaný produkt, tj. surový l-amino-2,6-dimethylpiperidin, obsahuje vždy řadu nečistot, kromě žádaného l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu je to i termodynamicky stabilnější trans derivát, dále produkt redukce cis i trans 2,6-dimethylpiperidin, l-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidin a nepatrné procento dalších nečistot.

V literatuře je l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidin čištěn, pokud je vůbec uvedeno, vždy rektifikaci, avšak parametry rektifikačnich kolon ani další podrobnosti týkající se kvality produktu a výtěžku nejsou uvedeny. Prakticky bylo ověřeno, že surový produkt, připravený reakcí podle kteréhokoliv z uvedených autorů, po destilaci či rektifikaci poskytuje látku, která obsahuje tak vysoké zastoupení l-amino-trans-2,6-dimethylpiperidinu, že je pro další syntézu nepoužitelná. Je tomu tak v případě, i když se použije již částečně předem vyčištěný l-amino-cis-2,6-diraethylpiperidin podle způsobu uvedeném v čs. AO 253 898 (M. Londýn). K tomuto nežádoucímu procesu dochází, jak bylo zjištěno, vlivem dlouhodobého tepelného zatížení během rektifikace či destilace a jedná se tedy o látku značně termolabilní. obyčejnou destilaci lze tedy použít pouze při čištění malého množství v laboratorním měřítku.

Všechny tyto uvedené nedostatky řeší postup podle vynálezu, který spočívá v tom, že je látka podrobena destilaci na filmové odparce, kdy se surový, dle čs. AO 253 898 obohacený l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidin vyhřeje ve stíraném filmu o tlouštce 0,1 až 1 mm na teplotu 40 až 110 °C při tlaku nekondenzovatelných plynů 0,013 až 5,332 kPa po dobu 5 až 30 s a vznikající páry kondenzují v množství 90 až 95 % z nástřiku na chladiči odparky s teplotou -15 až 5 °C.

Způsob čištění surového l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu podle vynálezu má řadu výhod. Je to v literatuře jediný uvedený postup, na základě kterého lze získat 1-amino-cis-2,6-dimethylpiperidin ve velmi vysoké kvalitě (obsah 97 až 99,5 % dle GLC), aniž by obsah nežádoucího trans izomeru stoupl o více než 0,2 až 0,3 % dle GLC. Surová látka intenzivní žlutočervené barvy se zákalem se tak vyčistí na bezbarvý až slabě žlutý produkt. Současně lze uvedenou metodou čištění aplikovat bez jakýchkoliv speciálních požadavků v technické praxi jako jedinou známou účinnou metodu finálního čištění l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu.

Příklad

Surový l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidin žlutočervené barvy obsahující 96,41 8 1-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu, 0,86 8 l-amino-trans-2,6-dimethylpiperidinu, 0,11 8 cis-2,6-dimethylpiperidinu, 1,32 8 l-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidinu a 1,30 8 ostatních nečistot dle analýzy GLC se ve filmové odparce (typ F-100 výrobce Ergon Kroměříž) se stíraným filmem o tlouštce 0,8 mm při střední době pobytu 12 s vyhřál na teplotu 95 °C při tlaku 4,666 kPa. Při teplotě chladiče 0 °C byl získán světle žlutý čirý destilát v množství 95,91 8 z nástřiku. Destilační zbytek byl asi 3,23 8 z nástřiku. Čirý produkt po destilaci vykazoval dle analýzy GLC 97,40 % l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu, 1,06 % l-aminotrans-2,6 -dimethylpiperidinu, 0,10 S cis-2,6-dimethylpiperidinu, 0,46 i l-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidinu a 0,98 % ostatních nečistot. Takto získaný produkt je zcela vyhovující pro další syntézu. >

Claims (1)

1. předmEt vynálezu

   Způsob čištění l-amino-cis-2,6-dimethylpiperidinu připraveného redukcí 1-nitroso-cis-2,6-dimethylpiperidinu, zbaveného cis-2,6-dimethylpiperidinu vyznačující se tím, že se surová látka vyhřeje ve stíraném filmu o tloušfce 0,1 až 1 mm filmové odparky na teplotu 40 až 110 °C při tlaku nezkondenzovatlených plynů 0,013 až 5,332 kPa po dobu 5 až 30 s a vznikající páry kondenzují v množství 90 až 95 % z nástřiku na chladiči odparky s teplotou -15 až 5 °C.