CS262200B1

CS262200B1 - 1-tosylderiváty ergolinu a způsob jejich výroby

Info

Publication number: CS262200B1
Application number: CS877732A
Authority: CS
Inventors: Jan Ing Taimr; Jiri Ing Csc Krepelka
Original assignee: Taimr Jan; Krepelka Jiri
Priority date: 1987-10-28
Filing date: 1987-10-28
Publication date: 1989-03-14
Also published as: CS773287A1

Abstract

1-tosylderiváty ergolinu obecného vzorce I, ve kterém R značí diethylamlnoureidovou skupinu s konfigurací 8a, tj. 8S, nebo kyanmethylovou skupinu s konfigurací 8/3, tj. 8R, a způsob jejich výroby deprotonací lH-prekursoru účinkem silné báze a reakcí vzniklé soli s tosylchloridem.

Description

Vynález se týká 1-tosylderivátů ergolinu obecného vzorce I

ve kterém

R značí dlethylaminoureidovou skupinu [—NHCON(C2H5)2] s konfigurací 8a (tj. 8S) nebo kyanmethylovou skupinu (—CH2CN) s konfigurací &β (tj. 8R) a způsob jejich výroby.

1-tosylderiváty ergolinu obecního vzorce I jsou cennými meziprodukty léčiv, vykazujících účinky na sekreci prolaktinu, na dopaminové receptory a účinky antipsychotické.

1-tosylderiváty ergolinu obecného vzorce I mají v molekule tři chirální centra, asymetrické uhlíky v polohách 5, 8 a 10, přičemž vodíkový atom na C(5) má polohu β (konfigurace 5R), skupina, vázaná na C(8) má ve shodě s obecným vzorcem (I) polohu a či β a vodíkový atom na C(10 j má polohu a (konfigurace 10R).

Podle vynálezu se deriváty ergolinu obecného vzorce· I dají vyrábět tím způsobem, že se výchozí 1-H derivát ergolinu v nepolárním či polárním aprotickém rozpouštědle deprotonuje dostatečně silnou bází a na vzniklou sůl se působí tosylchloridem (p-toluensulfochloridemj.

Reakce se výhodně provádí tak, že se výchozí ergolinový prekursor v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dioxam, 1,2-dimethoxyethan ěi dimethylsulfoxid uvede při teplotě —15 °C až +50 °C do styku s práškovým hydroxidem draselným, hydridem sodným, amidem sodným či dialkylamidem lithným (jako· je diisopropylamid llthnýj za míchání, s výhodou pod atmosférou inertního plynu, jako je dusík či argen, přičemž molární poměr deprotonaění činidlo/substrát činí 1 až 10 a po deprotonaci, trvající 10 minut až 4 hodiny se přidá přebytek tosylchloridu (přičemž molární poměr tosylchlorid/substrát činí 1,01 až 10). Po reakci, trvající 30 minut až 20 hodin a prováděné při teplotách 0 °C až při refluxu použitého rozpouštědla se reakční směs zpracuje postupy obvyklými v chemii derivátů ergolinu, například nalitím do vody, vytřepáním do rozpouštědla, nemísícího se s vodou, odpařením roztoku a chromatografií a/nebo krystalizací ze vhodného rozpouštědla.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou bezbarvé, dobře krystalizující látky, mírně bazického charakteru, poskytující adiční soli se silnými kyselinami.

Způsob výroby 1-tosylderivátů ergolinu 0becného vzorce I je blíže objasněn v následujících příkladech, které však rozsah vynálezu nijak neomezují. Teploty tání jsou stanoveny na Koflerově bloku a jsou uvedeny ve °C.

Struktura látek byla potvrzena infračervenými, ultrafialovými a NMR spektry, složení elementární analýzou.

Příklad 1

5/J,10a-8/2-kyanmethyl-6-methyl-l-tosylergolin

Do suspenze 795 mg (3 mmolů) 5β,10α-8β-kyanmethyl-6-methylergolinu v 90 ml abs. tetrahydrofuranu se za míchám pod dusíkem přidá 840 mg (T5 mmolů) práškového hydroxidu draselného a směs se míchá 30 minut. Pak se přidá 1 320 mg (6,9 mmolů) tosylchloridu, směs se 15 minut míchá a pak 7 hodin mírně refluxuje. Pak se po ochlazení nalije do 200 ml vody, okyselené 0,5 ml kys. octové a produkt se extrahuje 4 x 50 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se vysuší bezv. síranem sodným a odpaří. Získaný odparek se krystalizuje z acetonu. Získá se tak 960 mg (76% teorie) přoduktu, t. t. 214 stupňů Celsia až 215,5 °C; specifická otáčivost [a]D^2U = —33,13° (c — 0,2, chloroform). Příklad 2

Stejným postupem jako v příkladu 1, ale za použití 680 mg (2 mmoly) terguridu, 560 miligramů (10 mmolů) práškového hydroxidu draselného a 880 mg (4,6 mmolů) tosylchloridu v 15 ml abs. 1,2-dimethoxyethanu se po zpracování a chromatografickém čištění (chromatografie na silikagelu, eluce směsí chloroform — 1% ethanolu — 0,1% etriethylaminui) získá po krystalizací odparku sjednocených kvalitativně shodných frakcí z etheru 680 ml (69% teorie) N-(5/3,10a-6-:methyl-l-tosylergolin-8a-yl)-N‘,N‘-diethylmočoviny, t. t. 108 ^aC až 110 °C; specifická otáčivost [a]D^Z0 — 0° (c = 0,2, pyridin).

Claims

1. 1-tosylderiváty ergolinu obecného vzorce I

H R

VYNALEZU

R značí diethylaminoureidovou skupinu s konfigurací 8a nebo kyanmethylovou skupinu s konfigurací 83.

2. Způsob výroby 1-tosylderivátů ergolinu obecného vzorce I, ve kterém má R shora uvedený význam, podle bodu 1, vyznačující se tím, že se příslušný 1-H ergolinový prekursor deprotonuje silnou bází v nepolárním či polárním aprotickém rozpouštědle a vzniklá sůl se uvede do styku s tosylchloridem.

3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se k deprotonaci užije molárního poměru deprotonační činidlo/substrát 1,0 až 10 a molárního poměru toeylchlorid/substrát 1,01 až 10.