CS262162B1 - 2-(B,ll-dihydrodibenzo[b,e]thiepn!-ll->laminaJalkanové kyseliny, jejich ethylestery a amidy - Google Patents

Abstract

Řešení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho' předmětem jsou 2-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-ylaminoJalkanové kyseliny, jejich ethylestery a amidy. Týká se derivátů alkanových kyselin s 2 a 3 uhlíkovými atomy. Látky podle řešení vykazují protizánětliwu a protikřečovou účinnost, takže přicházejí v úvahu k použití při léčbě zánětlivých stavů a při léčbě epilepsie. Popisovaná syntéza vychází z 6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepm-ll-aminu, který reakcemi s ethylestery příslušných halogenalkanových kyselin poskytuje ethylestery podle řešení. Ty jednak alkalickou hydrolýzou poskytují kyseliny podle řešení, jednak amonolýzou v autoklávu při 135 °C poskytující příslušné amidy.

Description

Vynález se -týká 2-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thieipin-ll-ylamino]alkanových kyselin, jejich ethylesterů a a-midů obecného- vzorce I

(/) ve kterém,

R značí atom vodíku nebo methyl a

R¹ značí skupinu OH, OCzHs nebo NH2.

Látky podle vynálezu se vyznačují protizánětliv-ou -a protikřečovou účinností, takže přicházejí v úvahu -k praktickému použití při léčbě zánětlivých stavů a při léčbě epilepsie. Pro jednotlivé látky podle vynálezu lze uvést tato farmakologická data, získaná -v pokusech na zvířatech (myši a krysy):

2-(6,ll-dihydrodihenzo/b,e/thiepin-ll-ylamimo)octová kyselina (I, R = H, R¹ = = OH). Akutní -toxicita u myší, LDso je vyšší než 1000 mg/kg při orálním podání (tato dávka ještě vůbec nevyvolává úhyn zvířat, takže látka je mimořádně málo toxická). V testu, který používá karrageeninového zánětu u krysy jako modelu, inhibuje látka v o-rální dávce 200 mg/kg zánět o 14 %, což je hodnoceno jako mírný protizánětlivý účinek.

2-(6,ll-dihydrO'dibenzo/b,e/thiepin-ll-ylamino jpropion-ová kyselina (I, R — CH3, R¹ = OH). Látka je podobně málo toxická jako látka předešlá : orální dávka- 1 00-0 mg na kilogram nevyvolává vůbec úhyn myší (LDso >1000 mg/kg p.o.j. Podobně jako látka předešlá má mírný pro-tizánětlivý účinek v testu karrageeninového zánětu u krys (orální dávka 200 mg/kg inhibuje zánět o 13 o/o).

2-(6,ll-dihydro-dibenzo/b,e/thiepin-ll-ylaminojoctan ethylnatý (I, R = H, R¹ = = OC2H5). Toxicita látky je velmi nízká; LDso > 1 000 mg/kg p.o. (tato dávka vůbec nevyvolává hyn-utí myší). V testu karrageeninového zánětu vykazuje mírný protizánětlivý účinek (orální dávka- 200 mg/kg inhibuje zánět u krys o 10 %).

2- (6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-ylamino)acetamid (I, R = H, R¹ = NH2]. Akutní toxicita u myší, LDso > 1000 mg/kg (tato orální dávka nevyvolává vůbec úhyn zvířat). Látka vykazuje protizánětllvou účlnnost u krys u- tří modelových zánětů. Ve všech případech byla podána orální dávka 200 mg/kg. V případě kaolínového edému inhibuje tato dávka zánět o 32 %; v případě a-djuvantního edému činí inhiibice 28 % a v případě karrageeninového edému 11 %.

Látka má dále protikřečovou účinnost 11 myší. V orální dávce 100 mg/kg chrání látka 100 % zvířat před křečemi vyvolávanými elektrošokem; PDso = 43 mg/kg p.o. V testu pentetrazolových křečí je střed,ní o-chranná dávka PDso rovna 50 mg/kg p.o. Látka je tedy protikřečově účinnější než fenytoin.

2- (6,ll-dihydrodibenzo/b,i:/thiepin-ll-ylaminojpropionamid (I, R — CH3, R¹ = NH2). Akutní jedovatost u myší při orálním podání, LDso = 940 mg/kg. Látka- má mírnou protikřečovou účinnost. V testu křečí, vyvolávaných u myší elektrošokem, je její střední ochranná dávka PDso rovna 204 mg na kilogram p.o. Látka má dále mírný in-koor-dinační efekt v testu rotující tyčky na myších; EDso = 27'5 mg/kg p.o.

Látky obecného vzorce I lze připravit různými o-becnými metodami organické syntézy. V příkladech je popsán způsob, který jako výchozí látky používá známého 6,11-dihydrodibe.nzo/b,e/thiepi-n-ll-aminu (Valenta V. et. al.: Colltect. Czech. Chem. Commun. 45, 517, 1980). Tato látka poskytuje substitučními reakcemi s ethylestery halogenoctových -a 2-halogenpropionových kyselin ethyles-tery vzorce I, R¹ = OC2H5. S výhodou se přitom použije ethylesterů kyseliny chloroctové, bromoctové, 2-chlor.propionové a 2-brompropionové. Substituční reakce probíhají např. v toluenu při teplotě varu tohoto rozpouštědla za přítomnosti bezvodých alkalických uhličitanů a ,při reakční době několika desítek hodin. Získané ethylestery lze převést na volné kyseliny (I, R¹ = OH) hydrolýzou hydroxidem sodným ve vroucím vodném methanolu. Amidy vzorce I (R¹ = NH2) lze získat např. amonolýz-ou ethylesterů, -provedenou v praxi zahříváním těchto látek s přebytečným kapalným amoniakem v methanolu na 135 °C.

Z látek podle vynálezu kyseli-ny (I, R¹ — = OH) jsou -amfoterní povahy a dobře krystalizují jako- takové; estery (R¹ = = OC2H5) jsou bazické povahy a krystalizují ve formě solí, např. hydrochl-oridů; amidy (I, R¹ = NH2) jsou rovněž b-azické povahy a lze je získat ve formě krystalických bází. Všechny látky podle vynálezu jsou nové; jejich identita byla potvrzena analytickými i spektrálními metodami. Dále uvedené příklady představují pouhou ilustraci možností syntetických metod v této skupině látek. Ne,ní jejich účelem popisovat všechny možné syntetické způsoby.

Příklad- 1

2-(6,ll--dihydr-0'dibenzo/b,e/thiepin-ll-yla-minojoctan ethylnatý

-Směs 7,04 g 6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-aminu, 70 ml toluenu, 20 g bezvodého uhličitanu draselného- a 20,2 g chloro,c'tanu ethylnatého se míchá a vaří 32 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs zředí toluenem, .pevná látka se odstraní filtrací a promyje toluenem,, filtrát se promyje vodou, zfiltruje se s aktivním uhlím, vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku na rotační odparce. Zbytek .krystalizací ze 13 ml ethanolu poskytuje 6,7 g (69 °/o] žádaného produktu, který taje při 95 až 99 °C. Další krystalizací z ethanolu se získá analyticky čistá látka s t. t. 99 až 101 °C. Neutralizací chlorovodíkem v e'tbanolu a přídavkem etheru se získá krystalický hydrochlorid, který krystalizuje ze směsi ethanolu a etheru a taje za rozkladu při 145 až 146 °C.

P ř í k 1 a d 2

2-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-ylaminojpropionan ethylnatý

Míchaná směs 4,54 g 6,11-dihydrodihenzo/b,e/thiepin-ll-aminu, 60 ml toluenu, 10,1 g bezvodého uhličitanu sodného a 10,85 g 2-bromproipionanu ethylnatého se vaří 46 h. pod zpětným chladičem a zpracuje se podobně jako· v 1. příkladu. Získá se 6,5 g (99 procent] surového· olejovitého produktu, který neutralizací chlorovodíkem v ethanolu a přídavkem etheru poskytuje krystalický hydrochlorid, který krystalizuje ze směsi ethanolu a etheru a taje při 148,5 až 150,5 stupních Celsia.

Příklad 3

2-(6,1 l-d i hvd rod ibenzo/b,e/thiepin-ll-ylaminojoctová kyselina

Směs 5,3 g 2-(6,l1-dibydro’dibenzo/b,e/'thiepin-ll-ylaminojoctanu ethylnatého (viz příklad lj, 17,5 ml 10% hydroxidu sodného a 17,5 ml methanolu se míchá a vaří 1,5 h. pod zpětným chladičem. Methanol se odpaří za sníženého· tlaku, zbytek se zředí 25 ml vody, roztok se zfiltruje s aktivním uhlím a filtrát se promyje etherem. Při 40 C se roztok sodné soli neutralizuje pomocí 2,5M-CH:íCOOH až do pH 6 až 6,5. Po ochlazení se vyloučený produkt zfiltruje, promyje se vodou a vysuší. Získá se 2,9 g (60 %) surové aminokyseliny, která se překrystalizuje z vodného ethanolu a taje při 105 až 106 °C.

Příklad 4

2-(6,ll-dlhydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yl•amino jpropionová kyselina

Podobně jako v předchozím příkladu se provede reakce 5,45 g 2-(6,ll-dihydrodilbenzo/b,e/thiepin-ll-ylamino jpropionanu ethylnatého (viz příklad 2) se 17,5 ml 5M-NaOH v 17,5 ml methanolu a získá se 4,1 g (91 %) surového produktu, který krystalizuje z e•thanolu jako 2 :1 solvát s ethanolem, t. t. 192,5 °C.

Příklad 5

2-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-ylamino jacetamid

Směs 6,7 g 2-(6,ll-díhydrobenzo/b,e/thiepin-ll-ylamino)octanu ethylnatého· (viz příklad 1), 40 ml kapalného amoniaku a 30 ml methanolu se zahřívá v autoklávu 4 h. na 135 °C. Potom se zředí 50 ml methanolu, zfiltruje se s uhlím a filtrát se odpaří. Získá •se 5,7 g (94 %) žádaného amidu, který krystalizuje z benzenu a taje při 99 až 103 °C.

Příklad 6

2-(6,ll-dihydrodiibenzo/b,e/thiepin-ll-ylainino jpropionamid

Podobně jako v předešlém případě se provede reakce 3,6 g hydrochloridu 2-(6,ll-dlhydrobenzo/b,e/thiepin-l'l-ylamino jpropionanu ethylnatého· (viz příklad 2) s 50 ml kapalného amoniaku ve 20 ml methanolu a získá se '2,3 g (78 %) surového produktu, který krystalizuje ze směsi benzenu, ethanolu a petroletheru a taje při 102 až 105 °C. Tato látka je 3 :1 solvát s benzenem. Po vysušení při 78 °C klesne t. t. na 80 až 82 ^aC •a tento produkt je nesolvatovaný žádaný amid.

Claims (1)

1. 2-(6,ll-idihydrodíbenzo/b,e/thie,pin-ll-ylamino jalkanové kyseliny, jejich ethylestery •a amidy obecného vzorce I

   VYNALEZU ve kterém

   R značí atom vodíku nebo methyl a R¹ značí skupinu OH, OC2H5 nebo NH2.