CS261105B1 - Transdermální terapeutický systém - Google Patents

Abstract

Řešení se týká léčivého přípravku tvořeného ochrannou nosnou fólií, jednovrstevným polymerním rezervoárem obsahujícím léčivé látky, propustnou adhezívní membránou, která reguluje, v přímé návaznosti na rezervoár, uvolňování léčivé látky a zároveň zajišťuje potřebnou adhezi léčivého přípravku ke kůži v· místě aplikace, a odnímatelnou krycí podložkou. Propustná adhezívní membrána sestává z termoplastického elastomeru na bázi kopolymerů SBS a/nebo SIS, dermálně nedráždivé lepivé pryskyřice a hydrofobní kapaliny olejovité konzistence. Polymerní rezervoár sestává z termoplastického elastomeru nebo kaučuku butadienového, izoprenového či silikonového typu s obsahem léčivých látek. Léčivý přípravek slouží k řízené systémové aplikaci léčivých látek transdermální cestou, například k aplikaci trinitrátu glycerolu za účelem prevence záchvatů angíny pectoris.

Description

Vynález se týká transdermálních terapeutických systémů (TTS) tvořených ochrannou nosnou fólií, která je v podstatě pro léčivé látky nepropustná, polymerním rezervoárem obsahujícím léčivé látky, případně akcelerátory transdermální absorpce, adhezívní membránou, která je pro léčivé látky či akcelerátory transdermální absorpce propustná, eventuálně je sama obsahuje a svými vlastnostmi umožňuje jednak, v návaznosti k vlastnostem rezervoáru, uvolňovat předem definovaným způsobem léčivé látky a zprostředkovat řízené podání léčivých látek přes kůži do systémového oběhu, jednak, po odstranění krycí podložky, žajišťuje adekvátní adhezi léčivého přípravku ke kůži v místě aplikace.

Myšlenka transdermálního podání léčivých látek pro systémovou terapii není nová. Její realizace pomocí externích přípravků typu mastí se ukázala být nevhodná, neboť neumožňuje přesněji definované dávkování léčivé látky, a to především pro nemožnost zajistit standardní aplikaci masti pokud jde o velikost exponované plochy kůže, tloušťku vrstvy nanášené masti a dále proto, že množství absorbované léčivé látky je zásadně ovlivňováno permeabilitními vlastnostmi kůže v místě aplikace, které jsou velmi variabilní a kolísají jak interindividuálně, tak intraindividuálně. TTS tyto problémy řeší a aplikace látek jejich prostřednictvím má oproti jiným aplikačním způsobům řadu výhod.

TTS zabezpečují dlouhodobé, minimálně celodenní, kontinuální podávání léčivé látky a umožňují tak prodloužit trvání jejího terapeutického účinku, což je významné zejména u látek s krátkým biologickým poločasem. Dlouhodobé zajištění účinku léčivé látky je navíc spojeno s redukcí potřebné frekvence aplikací a zvyšuje se tak pohodlí léčby (compliance). Zajištěním předem určené, ustálené koncentrační hladiny léčivé látky v systémové cirkulaci je omezen vznik nežádoucích vedlejších účinků, což je důležité především u látek s malou terapeutickou šířkou. Tím, že TTS umožňují prvotní obejití jater léčivou látkou, omezuje se její inaktivace při prvním průchodu játry (first pass effect), která je spojena zejména s podáním látky per os. Podání léčivých látek pomocí TTS je bezbolestné a může být kdykoli bez obtíží okamžitě přerušeno. Umožňuje navíc snadnou kontrolu toho, byla-li aplikace provedena.

Vzhledem ke zmíněným výhodám byla aplikace prostřednictvím TTS věnována v posledních přibližně dvaceti létech značná výzkumná pozornost. Do současnosti, kromě množství teoretických poznatků, bylo- publikováno také několik desítek patentů, jejichž předmětem jsou rozličné TTS pro širokou škálu léčivých látek. K hromadně vyráběným, terapeuticky i komerčně úspěšným, patří TTS s obsahem skopolaminu používané k prevenci kinetóz a zejména různé typy přípravků s obsahem trinitrátu glycerolu, určené ke snížení incidence záchvatů angíny pectoris, přičemž právě tyto přípravky jsou nejvíce prostudovány a jsou realizovány TTS různých typů.

V podstatě jde o čtyři typy TTS: membránové (systém A), multilamelární (systém B), matricové (systém C) a mikrokompartmentové (systém D). Principiálním nedostatkem systémů A, C a D je skutečnost, že podání léčivé látky, konkrétně trinitrátu glycerolu, není při jejich použití řízeno pouze vlastním TTS, ale významně také kůží v místě aplikace (Chien, Y. W. aj., J. Pharm. Sci,, 72, 1983, 968 — 970; Keshary, P. R., Chien, Y. W., Drug Dev. Ind. Pharm., 10, 1984, 883 až 913, 1663 — 1699). U systémů C a D není navíc zajištěna liberace léčivé látky žádoucí kinetikou nultého řádu, ale k uvolňování dochází podle kinetiky prvního· řádu, což rovněž není z terapeutického hlediska optimální. Teoreticky vhodné kinetické parametry liberace splňuje při tomto srovnání v současné době nejlépe systém B (Wolff, M., Cordes, G., Luckow, V., Pharm. Res., 2, 1985, 23 až 29). Společnou nevýhodou uvedených TTS je složitost a náročnost jejich výroby.

Výše uvedené nedostatky odstraňuje TTS tvořený ochrannou nosnou fólií, polymerním rezervoárem obsahujícím léčivou látku a/nebo léčivé látky samostatně a/nebo v trituraci s pomocnou látkou, obsahujícím případně akcelerátory transdermální absorpce a/nebo látky stabilizující, propustnou adhezivní membránou obsahující případně léčivou látku a/nebo akcelerátory transdermální absorpce a/nebo látky stabilizující, a odnímatelnou krycí podložkou, vytvářející jediný celek, podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že propustná adhezivní membrána o tloušťce 0,005 až 2,0 mm sestává ze 100 hmot. dílů termoplastického elastomeru typu blokového kopolymerů polystyren-polybutadien-polystyren nebo polystyren-polyizopren-polystyren s obsahem až 45 % vinylaromátu, a to samostatně a/nebo ve směsi až do vzájemného poměru 1:1 a/nebo ve směsi až do 75 % s kaučukem butadie,nového a/nebo izoprenového typu, 4 až 240 hmotnostních dílů lepivé pryskyřice, 2 až 100 hmot. dílů hydrofobní kapaliny olejovité konzistence, a že polymerní rezervoár o tloušťce 0,015 až 3,0 mm sestává ze 100 hmot. dílů termoplastického elastomeru typu blokového kopolymerů polystyren-polybutadien-polystyren nebo polystyren-polyizopren-polystyren s obsahem až do 45 % vlnylaromátu, a to samostatně a/nebo ve směsi až do vzájemného poměru 1:1 a/nebo kaučuku butadienového a/nebo izoprenového a/nebo silikonovéhop typu, 4 až 240 hmot. dílů lepivé pryskyřice, 2 až 100 hmot. dílů hydrofobní kapaliny olejovité konzistence a 0,015 až 250 hmot. dílů léčivých látek.

Další výhoda TTS podle vynálezu spočívá v tom, že léčivé látky je možné v polymerním rezervoáru dispergovat ve formě triturace s s

terapeuticky indiferentní pomocnou látkou v. poměru 1: 0,5 až 1 : 50. Dále je rovněž možné použít v propustné adhezívní membráně •a/nebo v polymerním rezervoáru přídavek 0,1 až 150 hmot. dílů urychlovače transdermální absorpce a/nebo přídavek 0,01 až 10 hmot. dílů stabilizačních látek, například antioxidačních.

Ochranná nosná fólie může být tvořena flexibilní polymerní fólií, například z polyvinylchloridu, polypropylenu, polyethylenu, polyamidu a dalších vhodných polymerů, ale také fólií kovovou, například aluminiovou, a to buď samostatnou nebo· laminovanou s vhodným polymerním materiálem. Musí být mechanicky pevná, aby tvořila kostru TTS a musí zabraňovat nežádoucímu transportu léčivých látek z přípravku. Dále má umožňovat fixaci následující rezervoárové vrstvy.

Střední část systému je představována polymerním zásobníkem, ve kterém jsou dispergovány léčivé látky, případně akcelerátory transdermální absorpce a jiné pomocné látky. Hlavní vlastností tohoto rezervoáru je schopnost zajistit optimální transport láčivé látky k propustné adhezívní membráně. Polymerní rezervoár může být tvořen termoplastickým elastomerem typu trojblokového kopolymerů v uspořádání polystyren-polybutadien-polystyren, (SBS), nebo v uspořádání polystyren-polyizopren-polystyren, (SIS) nebo také kaučukem butadienového, izoprenového či silikonového typu i jinými polymery.

Nejdůležitější z TTS podle vynálezu je propustná membrána, která musí zaručit, v komplexu s rezervoárem, vhodnou kinetiku řízeného transportu léčivé látky k pokožce a zároveň musí mít dostatečnou adhezi nejen k rezervoáru, ale i k pokožce, aby zabezpečila dobrou lepivost přípravku po celou dobu jeho aplikace, a to bez projevů dermální dráždivosti. K tomuto účelu se nejlépe osvědčila membrána založená na termoplastickém elastomeru charakteru trojblokového kopolymerů v uspořádání SBS s obsahem lepivé pryskyřice polyterpenického nebo uhlovodíkového charakteru a hydrofobní kapaliny olejovité konzistence jako změkčovadla. Volbou konkrétního složení a tloušťky této· membrány lze dosáhnout její optimální permeability a adhezívních vlastností.

Propustná adehízvní membrána je od okamžiku výroby do doby aplikace TTS chráněna odnímatelnou krycí podložkou. Tato podložka může být tvořena papírem nebo fóliemi obdobnými těm, které jsou použitelné pro ochrannou nosnou vrstvu s tím, že plocha krycí podložky směřující k propustné membráně je opatřena antiadhezívním nátěrem, například silikonovým.

Liberační vlastnosti TTS podle vynálezu byly ověřovány pro různé léčivé látky. V případě obsahu trinitrátu glycerolu bylo ověřování prováděno v pokusech in vitro za experimentálních podmínek analogických těm, ze kterých byly prováděny obdobné liberační testy u výše uvedených známých typů TTS (systémy A, B, C a D). Ke stanovení množství uvolněného trinitrátu glycerolu za sink podmínek v 8 různých časových intervalech v rozpětí od 1 hodiny do 24 hodin bylo použito citlivé metody vysokoúčinné kapalinové kolonové chromatografie (HPLIC).

Výsledky ukázaly, že TTS podle vynálezu zajišťuje, po počátečním asi dvouhodinovém časovém úseku, uvolňování léčivé látky kinetikou nultého řádu, a to po dobu nejméně 22 hodin. Rychlost uvolňování léčivé látky v dlouhodobé periodě ustálené liberace odpovídá v případě TTS s trinitrátem glycerolu asi polovině rozmezí hodnot 12 až 24 gg/cm²/h se směrodatnou odchylkou s = 1,1 gg/cnri/h. Z toho jednoznačně vyplývá, že TTS podle vynálezu je skutečně schopen zajistit definované podání léčivé látky přes kůži do· systémového oběhu s tím, že aplikovaná dávka léčivé látky je určena strukturou přípravku, nikoli variabilním charakterem a stavem kůže. Za takové situace, jak bylo prokázáno (Wolff, M., Cordes, G., Luckow, V., Pharm. Res., 2, 1985, 23 — 29), korelují výsledky získané in vitro velmi dobře s výsledky získanými v in vivo pokusech.

TTS podle vynálezu, při porovnání s dosud známými léčivými přípravky stejného určení, zahrnuje v· sobě současně několik výhod. Umožňuje řízenou systémovou aplikaci látek schopných transdermální absorpce, a to kinetikou nultého řádu. Celkové množství aplikované léčivé látky i kinetika jejího podání je předem určena strukturou TTS. Konkrétní hodnotu podané dávky je dále možné, s ohledem na terapeutický záměr, snadno vymezit určením plošných rozměrů TTS, neboť je možné, bez nežádoucího ovlivnění jeho funkčnosti, rozdělit ho případně na menší části, například stříháním. Ve srovnání se systémem B vykazuje, pro případ trinitrátu glycerolu, obdobně výhodné liberační vlastnosti, na rozdíl od něj však při použití pouze jednovrstevného polymerního rezervoáru, což je umožněno kvalitativně i kvantitativně odlišným složením rezervoárové části a propustné adhezívní membrány. Technická realizace TTS podle vynálezu je navíc výrobně velmi jednoduchá, a to jak v principu, tak s ohledem na potřebná výrobní zařízení, suroviny ap.

Vynález je dále objasněn na příkladech provedení, jimiž ovšem jeho rozsah není omezen ani· vyčerpán.

Příklad 1

Na ochrannou nosnou fólii z neměkčeného polyvinylchloridu s kotvicí úpravou je pomocí štěrbinového natíracího zařízení nanesena vrstva polymerního rezervoáru o tloušťce 0,040 mm z dobře zhomogenizova•né disperze o hmotnostním složení

blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s)	100
terpenická pyrskyřice	135
tekutý parafin	27
8% triturace trinitrátu
glycerolu s laktózou	520
benzin	1 470

Disperze natřená na ochranné nosné fólii je vedena sušicím zařízením, v němž se organické rozpouštědlo odstraní.

Obdobným způsobem je na antiadhezívní plochu krycí papírové podložky nanesena propustná adhezívní membrána o tloušťce 0,030 mm, a to z dobře zhomogenizované disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 23% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa.s) 100 terpenická pryskyřice 67 tekutý parafin 27 benzin 1470

Ochranná nosná fólie s polymerním rezervoárem i krycí podložka s propustnou adhezívní membránou jsou dále rozřezány na pásy vhodné šířky, které jsou na válcovém lisovacím zařízení spolu laminovány tak, že ochranná nosná fólie i krycí podložka zůstávají po vnějších stranách suchou laminací spojeného pásu. Z něho jsou na vysekávacím zařízení formovány jednotlivé TTS o potřebné ploše (cca 10 až 30 cm²). K adjustaci TTS je použit sáček ze svařitelné vrstvené aluminiové fólie.

Příklad 2

Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,070 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s) 100 terpenická pryskyřice 140 olejan olejnatý 20

9% triturace trinitrátu glycerolu s laktózou 600 gallan propylnatý 0,4 benzin 1470 blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s) 100 terpenická pryskyřice 85 olejan olejnatý 15 benzin 1470

Příklad 3

Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,080 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s) 100 terpenická pryskyřice 135 tekutý parafin 13

10% triturace trinitrátu glycerolu s laktózou 680 benzin 1470 a propustná adhezívní membrána o tloušťce 0,045 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s) 100 terpenická pryskyřice 100 tekutý parafin 30 benzin 1470

Příklad 4

Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,120 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25!% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s) 100 terpenická pryskyřice 120 tekutý parafin 13 atropin 92 gallan propylnatý 0,05 benzin 1470 a propustná adhezívní membrána o tloušťce 0,020 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 ^qC činí 4 Pa . s) 100 terpenická pryskyřice 90 olejan olejnatý 25 benzin 1470 a propustná adhezívní membrána o tloušťce

0,055 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení

Příklad 5

Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,150 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . sj 100 terpenická pryskyřice 105 tekutý parafin 22 skopolamin 113 gallan propylnatý 0,05 benzin 1470 a propustná adhezívní membrána o tloušťce 0,035 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s) 100 terpenická pryskyřice 60 tekutý parafin 15 benzin 1470

Příklad 6

Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,200 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SIS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí

1,6 Pa. s) 100 terpenická pryskyřice 185 tekutý parafin 80 skopolamin 125 benzin 1050 a propustná adhezívní membráno o Hous ce 0,018 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SIS (viskozita 25% disperze v, v toluenu při 25 °C činí

Pa . s) 100 terpenická pryskyřice 75 tekutý parafin 60 benzin 900

Příklad 7

Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,180 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s) 10 blokový kopolymer SIS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 ^CC činí

1,6 Pa. s) 90 terpenická pryskyřice 170 tekutý parafin 75 atropin 60 gallan propylnatý 0,05 benzin 1200 a propustná adhezívní membrána o tloušťce 0,035 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25 % disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . sj 65 blokový kopolymer SIS (viskozita 25 % disperze v toluenu při 25 °C činí

1,6 Pa. s) 35 terpenická pryskyřice 115 tekutý parafin 35 olejan olejnatý 10

Příklad 8

Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,055 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SIS

(viskozita 23% disperze v toluenu při 25 °C činí 1,6 Pa. s)	100
pryskyřice na bázi esterů kala tuny	135
tekutý partům	13
10% iriturace trinltrátu glycerolu s iaktózou	710
benzin	1 050

a propustná adhezívní membrána o tloušťce 0,040 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení dokový kopolymer SBS (viskozita 2H% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s) 100 poly-l,4-cis-isopren (plasticita Moopoy činí

ML 1 -i 4/100 °C) 5 terpenická pryskyřice 110 tekutý parafin 20 benzin 1470

P ř i k Γ a d 9

Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,080 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa.s) 85 poly-l,4-cis-butadien (plasticita Mooney činí

ML 1 + 4/100 °Cj 15 pryskyřice na bázi esterů kalafuny 145 olejan olejnatý 30 atropin 95 gallan propylhatý 0,05 benzin 1470 a propustná adhezívní membrána o tloušťce 0,030 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SIS (viskozita 25% disperze v toluenu při 23 °C činí

1,6 Pa. s) 100 poly-l,4-cis-butad.ien (plasticita Mooney činí

ML 1 + 4/100 °C) 15 terpenická pryskyřice 125 tekutý parafin 25 benzin 1600

Příklad 10

Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,135 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení poly-l,4-€is-butadien (plasticita Mooney činí

ML 1 + 4/100 °Cj 100 pryskyřice na bázi esterů kalafuny 160 olejan olejnatý 30 skopolamin 105 gallan propylnatý 0,05 benzin 1550 a propustná adhezívní membrána o tloušťce 0,055 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 23% dsiperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s) 100 terpenická pryskyřice 70 tekutý parafin 28 benzin 1470

Příklad 11

Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,070 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení poly-l,4-cis-izopren (plasticita Mooney činí

ML1 + 4/100 °Cj 100 pryskyřice na bázi esterů kalafuny 155 tekutý parafin 30 atropin 90 benzin 1550 a propustná adhezívní membrána o tloušťce 0,035 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SIS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 ^qC činí

1,6 Pa. s) 100 terpenická pryskyřice 75 tekutý parafin 26 benzin 1470

Příklad 12

Na ochrannou nosnou fólii z neměkčeného polyvinylchloridu s kotvicí úpravou, umístěnou na ploché pevné desce, je nanesena vrstva polymerního rezervoáru o· tloušťce 0,50 mm z postupně zhomogenizované, evakuované směsi o hmotnostním složení polydimethylsiloxandiol (viskozita při 20 °C činí

1,5 Pa. s) 100 tetraethoxysilan 2 pryskyřice na bázi polymerizovaných olefinů 4 isopropylpalmiát 3 polyethylenglykol 300 8 destilovaná voda 20 koloidní oxid křemičitý 30 atropin 15 dibutylcínlaurát 0,12

Přiložením druhé ploché pevné desky opatřené fólií z neměkčeného polyvinylchloridu je vrstva této směsi upravena, za použití vymezovacích podložek, na náležitou tloušťku, a po dobu 20 hodin při teplotě 25 stupňů Celsia vulkanizovaná. Poté je druhá deska s fólií z neměkčeného polyvinylchloridu sejmuta z polymerního rezervoáru.

Postupem obdobným jako v příkladu 1 je na antiadhezívni ploše krycí papírové podložky nanesena propustná adhezívní membrána o> tloušťce 0,055 mm, a to z disperze o hmotnostním složení

blokový kopolymér SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa. sj	100
terpenická pryskyřice	100
tekutý parafin	25
benzin	1470

Ochranná nosná fólie s polymerním rezervoárem a krycí podložka s propustnou adhezívní membránou jsou spolu laminovány a dále zpracovány na TTS postupem obdobným jako v přikladu 1.

Claims (5)

1. Transdermální terapeutický systém tvořený ochrannou nosnou fólií, polymerním rezervoárem obsahujícím léčivou látku a/nebo léčivé látky samostatně a/nebo v trituracl s pomocnou látkou, obsahujícím případně akcelerátory transdermální absorpce a/ /nebo látky stabilizující, propustnou adhezívní membránou obsahující případně léčivou látku a/nebo akcelerátory transdermální absorpce a/nebo· látky stabilizující, a odnímatelnou krycí podložkou, vytvářející jediný celek, vyznačující se tím, že propustná adhezívní membrána o tloušťce 0,005 až 2,0 mm sestává ze 100 hmotnostních dílů termoplastického elastomeru typu blokového kopolyméru polystyren-polybutadien-polystyren nebo polystyren-polyizopren-polystyren s obsahem až 45 % hmot. vinylaromátu, a to samostatně nebo ve směsi nebo blokového kopolyméru polystyren-polybutadien-polystyren nebo polystyren-polyizopren-polystyren samostatně nebo ve směsi a až 75 % hmot. butadienového a/nebo izoprenového kaučuku, 4 až 240 hmot. dílů dermálně nedráždivé lepivé pryskyřice, 2 až 100 hmotnostních dílů hydrofobní kapaliny olejovité konzistence, a že polymerní rezervoár o tloušťce 0,015 až 3,0 mm sestává ze 100 hmotnostních dílů termoplastického elastomeru typu blokového· kopolyméru polystyren-poVYNÁLEZU lybutadien-polystyren nebo polystyren-polyizopren-polystyren s obsahem až 45 % hmot. vinylaromátu, a to samostatně nebo ve směsi a/nebo butadienového· a/nebo izoprenového a/nebo silikonového kaučuku, 4 až 240 hmotnostních dílů dermálně nedráždivé lepivé pryskyřice, 2 až 100 hmot. dílů hydrofobní kapaliny olejovité konzistence a 0,015 až 250 hmot. dílů léčivých látek.

2. Transdermální terapeutický systém podle bodu 1, vyznačující se tím, že léčivá látka a/nebo léčivé látky jsou v polymerním rezervoáru dispergovány v trituraci s terapeuticky indiferentní pomocnou látkou v· poměru 1 : 0,5 až 1 : 50.

3. Transdermální terapeutický systém podle bodu 1, vyznačující se tím, že tloušťka polymerního rezervoáru je 0,020 až 0,500 milimetru,

5. Transdermální terapeutický systém podle bodu 1, vyznačující se tim, že propustná adhezívní membrána a/nebo polymerní rezervoár obsahuje přídavek 0,1 :až 150 hmot. dílů urychlovače transdermální absorpce.

8. Transdermální terapeutický systém podle bodu 1, vyznačující se tím, že propustná adhezívní membrána a/nebo· polymerní rezervoár obsahuje přídavek 0,01 až 10 hmot. dílů stabilizačních látek typu antioxidancií.