CS261105B1 - Transdermální terapeutický systém - Google Patents
Transdermální terapeutický systém Download PDFInfo
- Publication number
- CS261105B1 CS261105B1 CS868483A CS848386A CS261105B1 CS 261105 B1 CS261105 B1 CS 261105B1 CS 868483 A CS868483 A CS 868483A CS 848386 A CS848386 A CS 848386A CS 261105 B1 CS261105 B1 CS 261105B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- polystyrene
- parts
- weight
- reservoir
- permeable adhesive
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 32
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims abstract description 30
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 30
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 19
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229920002857 polybutadiene Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 229920002725 thermoplastic elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 claims abstract 3
- 239000005062 Polybutadiene Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 27
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims description 11
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims description 11
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 claims description 9
- 238000001665 trituration Methods 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 229920003049 isoprene rubber Polymers 0.000 claims description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 claims description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000004840 adhesive resin Substances 0.000 claims 2
- 229920006223 adhesive resin Polymers 0.000 claims 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 abstract description 24
- 239000011347 resin Substances 0.000 abstract description 24
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 abstract description 12
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 abstract description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 abstract description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 38
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 17
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 13
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 5
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 5
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 4
- 241001441571 Hiodontidae Species 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 4
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 3
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920011532 unplasticized polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 3
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 235000005885 Cyrtosperma chamissonis Nutrition 0.000 description 1
- 244000285955 Cyrtosperma chamissonis Species 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 241000737052 Naso hexacanthus Species 0.000 description 1
- 229920012485 Plasticized Polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 208000030555 Pygmy Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N Tetraethyl orthosilicate Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)OCC BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKLDJPRMSDWDSL-UHFFFAOYSA-L [dibutyl(dodecanoyloxy)stannyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)O[Sn](CCCC)(CCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC UKLDJPRMSDWDSL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009820 dry lamination Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- PHMDYZQXPPOZDG-UHFFFAOYSA-N gallane Chemical compound [GaH3] PHMDYZQXPPOZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCXJHVZHRGRUJC-UHFFFAOYSA-N nitric acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O.OCC(O)CO MCXJHVZHRGRUJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229920005672 polyolefin resin Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Řešení se týká léčivého přípravku tvořeného
ochrannou nosnou fólií, jednovrstevným
polymerním rezervoárem obsahujícím
léčivé látky, propustnou adhezívní membránou,
která reguluje, v přímé návaznosti na
rezervoár, uvolňování léčivé látky a zároveň
zajišťuje potřebnou adhezi léčivého přípravku
ke kůži v· místě aplikace, a odnímatelnou
krycí podložkou. Propustná adhezívní
membrána sestává z termoplastického elastomeru
na bázi kopolymerů SBS a/nebo SIS,
dermálně nedráždivé lepivé pryskyřice a
hydrofobní kapaliny olejovité konzistence.
Polymerní rezervoár sestává z termoplastického
elastomeru nebo kaučuku butadienového,
izoprenového či silikonového typu s
obsahem léčivých látek. Léčivý přípravek
slouží k řízené systémové aplikaci léčivých
látek transdermální cestou, například k aplikaci
trinitrátu glycerolu za účelem prevence
záchvatů angíny pectoris.
Description
Vynález se týká transdermálních terapeutických systémů (TTS) tvořených ochrannou nosnou fólií, která je v podstatě pro léčivé látky nepropustná, polymerním rezervoárem obsahujícím léčivé látky, případně akcelerátory transdermální absorpce, adhezívní membránou, která je pro léčivé látky či akcelerátory transdermální absorpce propustná, eventuálně je sama obsahuje a svými vlastnostmi umožňuje jednak, v návaznosti k vlastnostem rezervoáru, uvolňovat předem definovaným způsobem léčivé látky a zprostředkovat řízené podání léčivých látek přes kůži do systémového oběhu, jednak, po odstranění krycí podložky, žajišťuje adekvátní adhezi léčivého přípravku ke kůži v místě aplikace.
Myšlenka transdermálního podání léčivých látek pro systémovou terapii není nová. Její realizace pomocí externích přípravků typu mastí se ukázala být nevhodná, neboť neumožňuje přesněji definované dávkování léčivé látky, a to především pro nemožnost zajistit standardní aplikaci masti pokud jde o velikost exponované plochy kůže, tloušťku vrstvy nanášené masti a dále proto, že množství absorbované léčivé látky je zásadně ovlivňováno permeabilitními vlastnostmi kůže v místě aplikace, které jsou velmi variabilní a kolísají jak interindividuálně, tak intraindividuálně. TTS tyto problémy řeší a aplikace látek jejich prostřednictvím má oproti jiným aplikačním způsobům řadu výhod.
TTS zabezpečují dlouhodobé, minimálně celodenní, kontinuální podávání léčivé látky a umožňují tak prodloužit trvání jejího terapeutického účinku, což je významné zejména u látek s krátkým biologickým poločasem. Dlouhodobé zajištění účinku léčivé látky je navíc spojeno s redukcí potřebné frekvence aplikací a zvyšuje se tak pohodlí léčby (compliance). Zajištěním předem určené, ustálené koncentrační hladiny léčivé látky v systémové cirkulaci je omezen vznik nežádoucích vedlejších účinků, což je důležité především u látek s malou terapeutickou šířkou. Tím, že TTS umožňují prvotní obejití jater léčivou látkou, omezuje se její inaktivace při prvním průchodu játry (first pass effect), která je spojena zejména s podáním látky per os. Podání léčivých látek pomocí TTS je bezbolestné a může být kdykoli bez obtíží okamžitě přerušeno. Umožňuje navíc snadnou kontrolu toho, byla-li aplikace provedena.
Vzhledem ke zmíněným výhodám byla aplikace prostřednictvím TTS věnována v posledních přibližně dvaceti létech značná výzkumná pozornost. Do současnosti, kromě množství teoretických poznatků, bylo- publikováno také několik desítek patentů, jejichž předmětem jsou rozličné TTS pro širokou škálu léčivých látek. K hromadně vyráběným, terapeuticky i komerčně úspěšným, patří TTS s obsahem skopolaminu používané k prevenci kinetóz a zejména různé typy přípravků s obsahem trinitrátu glycerolu, určené ke snížení incidence záchvatů angíny pectoris, přičemž právě tyto přípravky jsou nejvíce prostudovány a jsou realizovány TTS různých typů.
V podstatě jde o čtyři typy TTS: membránové (systém A), multilamelární (systém B), matricové (systém C) a mikrokompartmentové (systém D). Principiálním nedostatkem systémů A, C a D je skutečnost, že podání léčivé látky, konkrétně trinitrátu glycerolu, není při jejich použití řízeno pouze vlastním TTS, ale významně také kůží v místě aplikace (Chien, Y. W. aj., J. Pharm. Sci,, 72, 1983, 968 — 970; Keshary, P. R., Chien, Y. W., Drug Dev. Ind. Pharm., 10, 1984, 883 až 913, 1663 — 1699). U systémů C a D není navíc zajištěna liberace léčivé látky žádoucí kinetikou nultého řádu, ale k uvolňování dochází podle kinetiky prvního· řádu, což rovněž není z terapeutického hlediska optimální. Teoreticky vhodné kinetické parametry liberace splňuje při tomto srovnání v současné době nejlépe systém B (Wolff, M., Cordes, G., Luckow, V., Pharm. Res., 2, 1985, 23 až 29). Společnou nevýhodou uvedených TTS je složitost a náročnost jejich výroby.
Výše uvedené nedostatky odstraňuje TTS tvořený ochrannou nosnou fólií, polymerním rezervoárem obsahujícím léčivou látku a/nebo léčivé látky samostatně a/nebo v trituraci s pomocnou látkou, obsahujícím případně akcelerátory transdermální absorpce a/nebo látky stabilizující, propustnou adhezivní membránou obsahující případně léčivou látku a/nebo akcelerátory transdermální absorpce a/nebo látky stabilizující, a odnímatelnou krycí podložkou, vytvářející jediný celek, podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že propustná adhezivní membrána o tloušťce 0,005 až 2,0 mm sestává ze 100 hmot. dílů termoplastického elastomeru typu blokového kopolymerů polystyren-polybutadien-polystyren nebo polystyren-polyizopren-polystyren s obsahem až 45 % vinylaromátu, a to samostatně a/nebo ve směsi až do vzájemného poměru 1:1 a/nebo ve směsi až do 75 % s kaučukem butadie,nového a/nebo izoprenového typu, 4 až 240 hmotnostních dílů lepivé pryskyřice, 2 až 100 hmot. dílů hydrofobní kapaliny olejovité konzistence, a že polymerní rezervoár o tloušťce 0,015 až 3,0 mm sestává ze 100 hmot. dílů termoplastického elastomeru typu blokového kopolymerů polystyren-polybutadien-polystyren nebo polystyren-polyizopren-polystyren s obsahem až do 45 % vlnylaromátu, a to samostatně a/nebo ve směsi až do vzájemného poměru 1:1 a/nebo kaučuku butadienového a/nebo izoprenového a/nebo silikonovéhop typu, 4 až 240 hmot. dílů lepivé pryskyřice, 2 až 100 hmot. dílů hydrofobní kapaliny olejovité konzistence a 0,015 až 250 hmot. dílů léčivých látek.
Další výhoda TTS podle vynálezu spočívá v tom, že léčivé látky je možné v polymerním rezervoáru dispergovat ve formě triturace s s
terapeuticky indiferentní pomocnou látkou v. poměru 1: 0,5 až 1 : 50. Dále je rovněž možné použít v propustné adhezívní membráně •a/nebo v polymerním rezervoáru přídavek 0,1 až 150 hmot. dílů urychlovače transdermální absorpce a/nebo přídavek 0,01 až 10 hmot. dílů stabilizačních látek, například antioxidačních.
Ochranná nosná fólie může být tvořena flexibilní polymerní fólií, například z polyvinylchloridu, polypropylenu, polyethylenu, polyamidu a dalších vhodných polymerů, ale také fólií kovovou, například aluminiovou, a to buď samostatnou nebo· laminovanou s vhodným polymerním materiálem. Musí být mechanicky pevná, aby tvořila kostru TTS a musí zabraňovat nežádoucímu transportu léčivých látek z přípravku. Dále má umožňovat fixaci následující rezervoárové vrstvy.
Střední část systému je představována polymerním zásobníkem, ve kterém jsou dispergovány léčivé látky, případně akcelerátory transdermální absorpce a jiné pomocné látky. Hlavní vlastností tohoto rezervoáru je schopnost zajistit optimální transport láčivé látky k propustné adhezívní membráně. Polymerní rezervoár může být tvořen termoplastickým elastomerem typu trojblokového kopolymerů v uspořádání polystyren-polybutadien-polystyren, (SBS), nebo v uspořádání polystyren-polyizopren-polystyren, (SIS) nebo také kaučukem butadienového, izoprenového či silikonového typu i jinými polymery.
Nejdůležitější z TTS podle vynálezu je propustná membrána, která musí zaručit, v komplexu s rezervoárem, vhodnou kinetiku řízeného transportu léčivé látky k pokožce a zároveň musí mít dostatečnou adhezi nejen k rezervoáru, ale i k pokožce, aby zabezpečila dobrou lepivost přípravku po celou dobu jeho aplikace, a to bez projevů dermální dráždivosti. K tomuto účelu se nejlépe osvědčila membrána založená na termoplastickém elastomeru charakteru trojblokového kopolymerů v uspořádání SBS s obsahem lepivé pryskyřice polyterpenického nebo uhlovodíkového charakteru a hydrofobní kapaliny olejovité konzistence jako změkčovadla. Volbou konkrétního složení a tloušťky této· membrány lze dosáhnout její optimální permeability a adhezívních vlastností.
Propustná adehízvní membrána je od okamžiku výroby do doby aplikace TTS chráněna odnímatelnou krycí podložkou. Tato podložka může být tvořena papírem nebo fóliemi obdobnými těm, které jsou použitelné pro ochrannou nosnou vrstvu s tím, že plocha krycí podložky směřující k propustné membráně je opatřena antiadhezívním nátěrem, například silikonovým.
Liberační vlastnosti TTS podle vynálezu byly ověřovány pro různé léčivé látky. V případě obsahu trinitrátu glycerolu bylo ověřování prováděno v pokusech in vitro za experimentálních podmínek analogických těm, ze kterých byly prováděny obdobné liberační testy u výše uvedených známých typů TTS (systémy A, B, C a D). Ke stanovení množství uvolněného trinitrátu glycerolu za sink podmínek v 8 různých časových intervalech v rozpětí od 1 hodiny do 24 hodin bylo použito citlivé metody vysokoúčinné kapalinové kolonové chromatografie (HPLIC).
Výsledky ukázaly, že TTS podle vynálezu zajišťuje, po počátečním asi dvouhodinovém časovém úseku, uvolňování léčivé látky kinetikou nultého řádu, a to po dobu nejméně 22 hodin. Rychlost uvolňování léčivé látky v dlouhodobé periodě ustálené liberace odpovídá v případě TTS s trinitrátem glycerolu asi polovině rozmezí hodnot 12 až 24 gg/cm2/h se směrodatnou odchylkou s = 1,1 gg/cnri/h. Z toho jednoznačně vyplývá, že TTS podle vynálezu je skutečně schopen zajistit definované podání léčivé látky přes kůži do· systémového oběhu s tím, že aplikovaná dávka léčivé látky je určena strukturou přípravku, nikoli variabilním charakterem a stavem kůže. Za takové situace, jak bylo prokázáno (Wolff, M., Cordes, G., Luckow, V., Pharm. Res., 2, 1985, 23 — 29), korelují výsledky získané in vitro velmi dobře s výsledky získanými v in vivo pokusech.
TTS podle vynálezu, při porovnání s dosud známými léčivými přípravky stejného určení, zahrnuje v· sobě současně několik výhod. Umožňuje řízenou systémovou aplikaci látek schopných transdermální absorpce, a to kinetikou nultého řádu. Celkové množství aplikované léčivé látky i kinetika jejího podání je předem určena strukturou TTS. Konkrétní hodnotu podané dávky je dále možné, s ohledem na terapeutický záměr, snadno vymezit určením plošných rozměrů TTS, neboť je možné, bez nežádoucího ovlivnění jeho funkčnosti, rozdělit ho případně na menší části, například stříháním. Ve srovnání se systémem B vykazuje, pro případ trinitrátu glycerolu, obdobně výhodné liberační vlastnosti, na rozdíl od něj však při použití pouze jednovrstevného polymerního rezervoáru, což je umožněno kvalitativně i kvantitativně odlišným složením rezervoárové části a propustné adhezívní membrány. Technická realizace TTS podle vynálezu je navíc výrobně velmi jednoduchá, a to jak v principu, tak s ohledem na potřebná výrobní zařízení, suroviny ap.
Vynález je dále objasněn na příkladech provedení, jimiž ovšem jeho rozsah není omezen ani· vyčerpán.
Příklad 1
Na ochrannou nosnou fólii z neměkčeného polyvinylchloridu s kotvicí úpravou je pomocí štěrbinového natíracího zařízení nanesena vrstva polymerního rezervoáru o tloušťce 0,040 mm z dobře zhomogenizova•né disperze o hmotnostním složení
| blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s) | 100 |
| terpenická pyrskyřice | 135 |
| tekutý parafin | 27 |
| 8% triturace trinitrátu | |
| glycerolu s laktózou | 520 |
| benzin | 1 470 |
Disperze natřená na ochranné nosné fólii je vedena sušicím zařízením, v němž se organické rozpouštědlo odstraní.
Obdobným způsobem je na antiadhezívní plochu krycí papírové podložky nanesena propustná adhezívní membrána o tloušťce 0,030 mm, a to z dobře zhomogenizované disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 23% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa.s) 100 terpenická pryskyřice 67 tekutý parafin 27 benzin 1470
Ochranná nosná fólie s polymerním rezervoárem i krycí podložka s propustnou adhezívní membránou jsou dále rozřezány na pásy vhodné šířky, které jsou na válcovém lisovacím zařízení spolu laminovány tak, že ochranná nosná fólie i krycí podložka zůstávají po vnějších stranách suchou laminací spojeného pásu. Z něho jsou na vysekávacím zařízení formovány jednotlivé TTS o potřebné ploše (cca 10 až 30 cm2). K adjustaci TTS je použit sáček ze svařitelné vrstvené aluminiové fólie.
Příklad 2
Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,070 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s) 100 terpenická pryskyřice 140 olejan olejnatý 20
9% triturace trinitrátu glycerolu s laktózou 600 gallan propylnatý 0,4 benzin 1470 blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s) 100 terpenická pryskyřice 85 olejan olejnatý 15 benzin 1470
Příklad 3
Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,080 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s) 100 terpenická pryskyřice 135 tekutý parafin 13
10% triturace trinitrátu glycerolu s laktózou 680 benzin 1470 a propustná adhezívní membrána o tloušťce 0,045 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s) 100 terpenická pryskyřice 100 tekutý parafin 30 benzin 1470
Příklad 4
Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,120 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25!% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s) 100 terpenická pryskyřice 120 tekutý parafin 13 atropin 92 gallan propylnatý 0,05 benzin 1470 a propustná adhezívní membrána o tloušťce 0,020 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 qC činí 4 Pa . s) 100 terpenická pryskyřice 90 olejan olejnatý 25 benzin 1470 a propustná adhezívní membrána o tloušťce
0,055 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení
Příklad 5
Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,150 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . sj 100 terpenická pryskyřice 105 tekutý parafin 22 skopolamin 113 gallan propylnatý 0,05 benzin 1470 a propustná adhezívní membrána o tloušťce 0,035 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s) 100 terpenická pryskyřice 60 tekutý parafin 15 benzin 1470
Příklad 6
Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,200 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SIS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí
1,6 Pa. s) 100 terpenická pryskyřice 185 tekutý parafin 80 skopolamin 125 benzin 1050 a propustná adhezívní membráno o Hous ce 0,018 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SIS (viskozita 25% disperze v, v toluenu při 25 °C činí
Pa . s) 100 terpenická pryskyřice 75 tekutý parafin 60 benzin 900
Příklad 7
Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,180 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s) 10 blokový kopolymer SIS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 CC činí
1,6 Pa. s) 90 terpenická pryskyřice 170 tekutý parafin 75 atropin 60 gallan propylnatý 0,05 benzin 1200 a propustná adhezívní membrána o tloušťce 0,035 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25 % disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . sj 65 blokový kopolymer SIS (viskozita 25 % disperze v toluenu při 25 °C činí
1,6 Pa. s) 35 terpenická pryskyřice 115 tekutý parafin 35 olejan olejnatý 10
Příklad 8
Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,055 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SIS
| (viskozita 23% disperze v toluenu při 25 °C činí 1,6 Pa. s) | 100 |
| pryskyřice na bázi esterů kala tuny | 135 |
| tekutý partům | 13 |
| 10% iriturace trinltrátu glycerolu s iaktózou | 710 |
| benzin | 1 050 |
a propustná adhezívní membrána o tloušťce 0,040 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení dokový kopolymer SBS (viskozita 2H% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s) 100 poly-l,4-cis-isopren (plasticita Moopoy činí
ML 1 -i 4/100 °C) 5 terpenická pryskyřice 110 tekutý parafin 20 benzin 1470
P ř i k Γ a d 9
Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,080 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa.s) 85 poly-l,4-cis-butadien (plasticita Mooney činí
ML 1 + 4/100 °Cj 15 pryskyřice na bázi esterů kalafuny 145 olejan olejnatý 30 atropin 95 gallan propylhatý 0,05 benzin 1470 a propustná adhezívní membrána o tloušťce 0,030 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SIS (viskozita 25% disperze v toluenu při 23 °C činí
1,6 Pa. s) 100 poly-l,4-cis-butad.ien (plasticita Mooney činí
ML 1 + 4/100 °C) 15 terpenická pryskyřice 125 tekutý parafin 25 benzin 1600
Příklad 10
Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,135 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení poly-l,4-€is-butadien (plasticita Mooney činí
ML 1 + 4/100 °Cj 100 pryskyřice na bázi esterů kalafuny 160 olejan olejnatý 30 skopolamin 105 gallan propylnatý 0,05 benzin 1550 a propustná adhezívní membrána o tloušťce 0,055 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 23% dsiperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s) 100 terpenická pryskyřice 70 tekutý parafin 28 benzin 1470
Příklad 11
Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,070 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení poly-l,4-cis-izopren (plasticita Mooney činí
ML1 + 4/100 °Cj 100 pryskyřice na bázi esterů kalafuny 155 tekutý parafin 30 atropin 90 benzin 1550 a propustná adhezívní membrána o tloušťce 0,035 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SIS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 qC činí
1,6 Pa. s) 100 terpenická pryskyřice 75 tekutý parafin 26 benzin 1470
Příklad 12
Na ochrannou nosnou fólii z neměkčeného polyvinylchloridu s kotvicí úpravou, umístěnou na ploché pevné desce, je nanesena vrstva polymerního rezervoáru o· tloušťce 0,50 mm z postupně zhomogenizované, evakuované směsi o hmotnostním složení polydimethylsiloxandiol (viskozita při 20 °C činí
1,5 Pa. s) 100 tetraethoxysilan 2 pryskyřice na bázi polymerizovaných olefinů 4 isopropylpalmiát 3 polyethylenglykol 300 8 destilovaná voda 20 koloidní oxid křemičitý 30 atropin 15 dibutylcínlaurát 0,12
Přiložením druhé ploché pevné desky opatřené fólií z neměkčeného polyvinylchloridu je vrstva této směsi upravena, za použití vymezovacích podložek, na náležitou tloušťku, a po dobu 20 hodin při teplotě 25 stupňů Celsia vulkanizovaná. Poté je druhá deska s fólií z neměkčeného polyvinylchloridu sejmuta z polymerního rezervoáru.
Postupem obdobným jako v příkladu 1 je na antiadhezívni ploše krycí papírové podložky nanesena propustná adhezívní membrána o> tloušťce 0,055 mm, a to z disperze o hmotnostním složení
| blokový kopolymér SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa. sj | 100 |
| terpenická pryskyřice | 100 |
| tekutý parafin | 25 |
| benzin | 1470 |
Ochranná nosná fólie s polymerním rezervoárem a krycí podložka s propustnou adhezívní membránou jsou spolu laminovány a dále zpracovány na TTS postupem obdobným jako v přikladu 1.
Claims (5)
1. Transdermální terapeutický systém tvořený ochrannou nosnou fólií, polymerním rezervoárem obsahujícím léčivou látku a/nebo léčivé látky samostatně a/nebo v trituracl s pomocnou látkou, obsahujícím případně akcelerátory transdermální absorpce a/ /nebo látky stabilizující, propustnou adhezívní membránou obsahující případně léčivou látku a/nebo akcelerátory transdermální absorpce a/nebo· látky stabilizující, a odnímatelnou krycí podložkou, vytvářející jediný celek, vyznačující se tím, že propustná adhezívní membrána o tloušťce 0,005 až 2,0 mm sestává ze 100 hmotnostních dílů termoplastického elastomeru typu blokového kopolyméru polystyren-polybutadien-polystyren nebo polystyren-polyizopren-polystyren s obsahem až 45 % hmot. vinylaromátu, a to samostatně nebo ve směsi nebo blokového kopolyméru polystyren-polybutadien-polystyren nebo polystyren-polyizopren-polystyren samostatně nebo ve směsi a až 75 % hmot. butadienového a/nebo izoprenového kaučuku, 4 až 240 hmot. dílů dermálně nedráždivé lepivé pryskyřice, 2 až 100 hmotnostních dílů hydrofobní kapaliny olejovité konzistence, a že polymerní rezervoár o tloušťce 0,015 až 3,0 mm sestává ze 100 hmotnostních dílů termoplastického elastomeru typu blokového· kopolyméru polystyren-poVYNÁLEZU lybutadien-polystyren nebo polystyren-polyizopren-polystyren s obsahem až 45 % hmot. vinylaromátu, a to samostatně nebo ve směsi a/nebo butadienového· a/nebo izoprenového a/nebo silikonového kaučuku, 4 až 240 hmotnostních dílů dermálně nedráždivé lepivé pryskyřice, 2 až 100 hmot. dílů hydrofobní kapaliny olejovité konzistence a 0,015 až 250 hmot. dílů léčivých látek.
2. Transdermální terapeutický systém podle bodu 1, vyznačující se tím, že léčivá látka a/nebo léčivé látky jsou v polymerním rezervoáru dispergovány v trituraci s terapeuticky indiferentní pomocnou látkou v· poměru 1 : 0,5 až 1 : 50.
3. Transdermální terapeutický systém podle bodu 1, vyznačující se tím, že tloušťka polymerního rezervoáru je 0,020 až 0,500 milimetru,
5. Transdermální terapeutický systém podle bodu 1, vyznačující se tim, že propustná adhezívní membrána a/nebo polymerní rezervoár obsahuje přídavek 0,1 :až 150 hmot. dílů urychlovače transdermální absorpce.
8. Transdermální terapeutický systém podle bodu 1, vyznačující se tím, že propustná adhezívní membrána a/nebo· polymerní rezervoár obsahuje přídavek 0,01 až 10 hmot. dílů stabilizačních látek typu antioxidancií.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS868483A CS261105B1 (cs) | 1986-11-21 | 1986-11-21 | Transdermální terapeutický systém |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS868483A CS261105B1 (cs) | 1986-11-21 | 1986-11-21 | Transdermální terapeutický systém |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS848386A1 CS848386A1 (en) | 1988-06-15 |
| CS261105B1 true CS261105B1 (cs) | 1989-01-12 |
Family
ID=5435387
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS868483A CS261105B1 (cs) | 1986-11-21 | 1986-11-21 | Transdermální terapeutický systém |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS261105B1 (cs) |
-
1986
- 1986-11-21 CS CS868483A patent/CS261105B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS848386A1 (en) | 1988-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5032403A (en) | Multilayer plaster | |
| AU603531B2 (en) | Device for administering an active agent to the skin or mucosa | |
| AU652121B2 (en) | Transdermal absorption dosage unit for postmenopausal syndrome treatment and process for administration | |
| US5851549A (en) | Patch, with system and apparatus for manufacture | |
| KR100895188B1 (ko) | 활성성분으로서 펜타닐을 함유하는 경피치료 시스템 | |
| US20110151003A1 (en) | Transdermal systems containing multilayer adhesive matrices to modify drug delivery | |
| SE452407B (sv) | Enhetsdosform | |
| JP2002544157A (ja) | 薬剤放出装置 | |
| KR20060114338A (ko) | 경피 약물 전달 장치 | |
| AU5341690A (en) | Device for administering an active agent to the skin or mucosa | |
| EP0269696A1 (en) | DOSAGE UNIT FOR THE TRANSDERMAL ABSORPTION OF STRADIOL AND OTHER STROGENIC STEROIDS. | |
| WO2009146443A1 (en) | Compositions and methods for the transdermal delivery of pharmaceutical compounds | |
| SK278995B6 (sk) | Spôsob kontinuálnej výroby transdermálnej terapeut | |
| EP0144486A2 (en) | Controlled-release drugsystem and process for preparing it | |
| CZ75797A3 (en) | Transdermal therapeutic system having the form of an adhesive plaster | |
| EP0290262A2 (en) | Improved nitrate therapy for angina pectoris | |
| JPS62153214A (ja) | 医薬製剤 | |
| CS261105B1 (cs) | Transdermální terapeutický systém | |
| US5972376A (en) | Transdermal system of tacrine/selegilin-plaster | |
| US5705186A (en) | Pharmaceutical composition for the systemic transdermal administration having the active substance morphine-6-glucuronide | |
| JPS6066759A (ja) | 医薬製剤 | |
| CN112741822A (zh) | 一种用于皮肤或粘膜释放活性物质的透皮贴剂给药系统 | |
| SK281626B6 (sk) | Transdermálny terapeutický systém s obsahom estradiolu | |
| AU597618B2 (en) | Dermal and transdermal patches having a discontinuous pattern adhesive layer | |
| KR100394830B1 (ko) | 스코폴아민패치 |