CS261105B1

CS261105B1 - Transdermal therapeutic system

Info

Publication number: CS261105B1
Application number: CS868483A
Authority: CS
Inventors: Pavel Dolezal; Jiri Klimes; Jaroslav Sochor; Jaroslav Koerner
Original assignee: Pavel Dolezal; Jiri Klimes; Jaroslav Sochor; Jaroslav Koerner
Priority date: 1986-11-21
Filing date: 1986-11-21
Publication date: 1989-01-12
Also published as: CS848386A1

Abstract

Řešení se týká léčivého přípravku tvořeného ochrannou nosnou fólií, jednovrstevným polymerním rezervoárem obsahujícím léčivé látky, propustnou adhezívní membránou, která reguluje, v přímé návaznosti na rezervoár, uvolňování léčivé látky a zároveň zajišťuje potřebnou adhezi léčivého přípravku ke kůži v· místě aplikace, a odnímatelnou krycí podložkou. Propustná adhezívní membrána sestává z termoplastického elastomeru na bázi kopolymerů SBS a/nebo SIS, dermálně nedráždivé lepivé pryskyřice a hydrofobní kapaliny olejovité konzistence. Polymerní rezervoár sestává z termoplastického elastomeru nebo kaučuku butadienového, izoprenového či silikonového typu s obsahem léčivých látek. Léčivý přípravek slouží k řízené systémové aplikaci léčivých látek transdermální cestou, například k aplikaci trinitrátu glycerolu za účelem prevence záchvatů angíny pectoris.The solution relates to a medicinal product formed protective carrier film, single layer a polymer reservoir containing drug substance, permeable adhesive membrane which regulates, in direct relation to reservoir, release of the active substance and at the same time ensures the necessary adhesion of the medicinal product to the skin at the application site, and removable cover pad. Permeable adhesive the membrane consists of a thermoplastic elastomer based on SBS and / or SIS copolymers, dermally non-irritating sticky resins; hydrophobic liquids of oily consistency. The polymer reservoir consists of thermoplastic elastomer or butadiene rubber, isoprene or silicone type s content of active substances. Medicine it serves for controlled systemic application of medicinal by the transdermal route, e.g. glycerol trinitrate for prevention angina attacks pectoris.

Description

Vynález se týká transdermálních terapeutických systémů (TTS) tvořených ochrannou nosnou fólií, která je v podstatě pro léčivé látky nepropustná, polymerním rezervoárem obsahujícím léčivé látky, případně akcelerátory transdermální absorpce, adhezívní membránou, která je pro léčivé látky či akcelerátory transdermální absorpce propustná, eventuálně je sama obsahuje a svými vlastnostmi umožňuje jednak, v návaznosti k vlastnostem rezervoáru, uvolňovat předem definovaným způsobem léčivé látky a zprostředkovat řízené podání léčivých látek přes kůži do systémového oběhu, jednak, po odstranění krycí podložky, žajišťuje adekvátní adhezi léčivého přípravku ke kůži v místě aplikace.The present invention relates to transdermal therapeutic systems (TTSs) comprising a protective carrier film that is substantially impermeable to drug substances, a polymer reservoir containing drug substances, optionally transdermal absorption accelerators, an adhesive membrane that is permeable to the drug substance or transdermal absorption accelerator, optionally it itself contains and, by virtue of its properties, enables, in addition to the properties of the reservoir, to release the medicaments in a predefined manner and to mediate the controlled administration of the medicaments through the skin to the systemic circulation.

Myšlenka transdermálního podání léčivých látek pro systémovou terapii není nová. Její realizace pomocí externích přípravků typu mastí se ukázala být nevhodná, neboť neumožňuje přesněji definované dávkování léčivé látky, a to především pro nemožnost zajistit standardní aplikaci masti pokud jde o velikost exponované plochy kůže, tloušťku vrstvy nanášené masti a dále proto, že množství absorbované léčivé látky je zásadně ovlivňováno permeabilitními vlastnostmi kůže v místě aplikace, které jsou velmi variabilní a kolísají jak interindividuálně, tak intraindividuálně. TTS tyto problémy řeší a aplikace látek jejich prostřednictvím má oproti jiným aplikačním způsobům řadu výhod.The idea of transdermal drug delivery for systemic therapy is not new. Its implementation with external ointment-type preparations has proven to be inadequate as it does not allow for more precise dosing of the active substance, mainly because of the inability to ensure standard application of ointment in terms of skin area exposure, ointment layer thickness and it is fundamentally influenced by the permeability properties of the skin at the site of application, which are highly variable and fluctuate both interindividually and intraindividually. TTS solves these problems and the application of substances through them has a number of advantages over other application methods.

TTS zabezpečují dlouhodobé, minimálně celodenní, kontinuální podávání léčivé látky a umožňují tak prodloužit trvání jejího terapeutického účinku, což je významné zejména u látek s krátkým biologickým poločasem. Dlouhodobé zajištění účinku léčivé látky je navíc spojeno s redukcí potřebné frekvence aplikací a zvyšuje se tak pohodlí léčby (compliance). Zajištěním předem určené, ustálené koncentrační hladiny léčivé látky v systémové cirkulaci je omezen vznik nežádoucích vedlejších účinků, což je důležité především u látek s malou terapeutickou šířkou. Tím, že TTS umožňují prvotní obejití jater léčivou látkou, omezuje se její inaktivace při prvním průchodu játry (first pass effect), která je spojena zejména s podáním látky per os. Podání léčivých látek pomocí TTS je bezbolestné a může být kdykoli bez obtíží okamžitě přerušeno. Umožňuje navíc snadnou kontrolu toho, byla-li aplikace provedena.TTS provides long-term, at least all-day, continuous administration of the active substance, thus allowing the duration of its therapeutic effect to be prolonged, which is particularly important for substances with a short half-life. In addition, long-term efficacy of the active substance is associated with a reduction in the required frequency of application, thus increasing compliance comfort. By providing a predetermined, steady-state concentration of the drug substance in the systemic circulation, the occurrence of undesirable side effects is reduced, which is particularly important for substances with a low therapeutic width. By allowing TTS to bypass the liver with the active substance for the first time, its inactivation in the first pass effect, which is mainly associated with per os administration, is limited. Administration of active substances by TTS is painless and can be discontinued immediately at any time without difficulty. It also makes it easy to check if the application has been executed.

Vzhledem ke zmíněným výhodám byla aplikace prostřednictvím TTS věnována v posledních přibližně dvaceti létech značná výzkumná pozornost. Do současnosti, kromě množství teoretických poznatků, bylo- publikováno také několik desítek patentů, jejichž předmětem jsou rozličné TTS pro širokou škálu léčivých látek. K hromadně vyráběným, terapeuticky i komerčně úspěšným, patří TTS s obsahem skopolaminu používané k prevenci kinetóz a zejména různé typy přípravků s obsahem trinitrátu glycerolu, určené ke snížení incidence záchvatů angíny pectoris, přičemž právě tyto přípravky jsou nejvíce prostudovány a jsou realizovány TTS různých typů.Given these advantages, application through TTS has received considerable research attention over the past approximately twenty years. To date, in addition to a wealth of theoretical knowledge, several dozens of patents have been published covering various TTSs for a wide range of active substances. Mass-produced, therapeutically and commercially successful include scopolamine-containing TTSs used to prevent motion sicknesses, and in particular various types of glycerol trinitrate preparations intended to reduce the incidence of angina pectoris attacks, which are the most studied and implemented TTSs of various types.

V podstatě jde o čtyři typy TTS: membránové (systém A), multilamelární (systém B), matricové (systém C) a mikrokompartmentové (systém D). Principiálním nedostatkem systémů A, C a D je skutečnost, že podání léčivé látky, konkrétně trinitrátu glycerolu, není při jejich použití řízeno pouze vlastním TTS, ale významně také kůží v místě aplikace (Chien, Y. W. aj., J. Pharm. Sci,, 72, 1983, 968 — 970; Keshary, P. R., Chien, Y. W., Drug Dev. Ind. Pharm., 10, 1984, 883 až 913, 1663 — 1699). U systémů C a D není navíc zajištěna liberace léčivé látky žádoucí kinetikou nultého řádu, ale k uvolňování dochází podle kinetiky prvního· řádu, což rovněž není z terapeutického hlediska optimální. Teoreticky vhodné kinetické parametry liberace splňuje při tomto srovnání v současné době nejlépe systém B (Wolff, M., Cordes, G., Luckow, V., Pharm. Res., 2, 1985, 23 až 29). Společnou nevýhodou uvedených TTS je složitost a náročnost jejich výroby.There are basically four types of TTS: membrane (system A), multilamellar (system B), matrix (system C) and microcompartment (system D). The principal drawback of systems A, C and D is that the administration of the active substance, namely glycerol trinitrate, is not only controlled by its own TTS, but also by the skin at the application site (Chien, YW et al., J. Pharm. Sci.) 72, 1983, 968-970; Keshary, PR, Chien, YW, Drug Dev. Ind. Pharm., 10, 1984, 883-913, 1663-1699). In addition, systems C and D do not provide the liberation of the drug substance by desirable zero order kinetics, but release occurs according to first order kinetics, which is also not therapeutically optimal. System B (Wolff, M., Cordes, G., Luckow, V., Pharm. Res., 2, 1985, 23-29) currently best meets theoretically appropriate kinetic parameters of liberation. The common disadvantage of these TTSs is the complexity and complexity of their production.

Výše uvedené nedostatky odstraňuje TTS tvořený ochrannou nosnou fólií, polymerním rezervoárem obsahujícím léčivou látku a/nebo léčivé látky samostatně a/nebo v trituraci s pomocnou látkou, obsahujícím případně akcelerátory transdermální absorpce a/nebo látky stabilizující, propustnou adhezivní membránou obsahující případně léčivou látku a/nebo akcelerátory transdermální absorpce a/nebo látky stabilizující, a odnímatelnou krycí podložkou, vytvářející jediný celek, podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že propustná adhezivní membrána o tloušťce 0,005 až 2,0 mm sestává ze 100 hmot. dílů termoplastického elastomeru typu blokového kopolymerů polystyren-polybutadien-polystyren nebo polystyren-polyizopren-polystyren s obsahem až 45 % vinylaromátu, a to samostatně a/nebo ve směsi až do vzájemného poměru 1:1 a/nebo ve směsi až do 75 % s kaučukem butadie,nového a/nebo izoprenového typu, 4 až 240 hmotnostních dílů lepivé pryskyřice, 2 až 100 hmot. dílů hydrofobní kapaliny olejovité konzistence, a že polymerní rezervoár o tloušťce 0,015 až 3,0 mm sestává ze 100 hmot. dílů termoplastického elastomeru typu blokového kopolymerů polystyren-polybutadien-polystyren nebo polystyren-polyizopren-polystyren s obsahem až do 45 % vlnylaromátu, a to samostatně a/nebo ve směsi až do vzájemného poměru 1:1 a/nebo kaučuku butadienového a/nebo izoprenového a/nebo silikonovéhop typu, 4 až 240 hmot. dílů lepivé pryskyřice, 2 až 100 hmot. dílů hydrofobní kapaliny olejovité konzistence a 0,015 až 250 hmot. dílů léčivých látek.The above drawbacks are overcome by a TTS consisting of a protective carrier film, a polymeric reservoir containing the active substance and / or the active substances alone and / or in trituration with an excipient, optionally containing transdermal absorption accelerators and / or stabilizing, permeable adhesive membrane containing the active substance. or transdermal absorption accelerators and / or stabilizers, and a removable cover sheet forming a single unit according to the invention, characterized in that the permeable adhesive membrane having a thickness of 0.005 to 2.0 mm consists of 100 wt. Polystyrene-polybutadiene-polystyrene or polystyrene-polyisoprene-polystyrene block copolymers of up to 45% vinylaromate, separately and / or in a mixture of up to 1: 1 and / or in a mixture of up to 75% with rubber 4 to 240 parts by weight of a sticky resin, 2 to 100 parts by weight of butadiene of the novel and / or isoprene type; parts of a hydrophobic liquid having an oily consistency, and that the polymer reservoir having a thickness of 0.015 to 3.0 mm consists of 100 wt. Polystyrene-polybutadiene-polystyrene or polystyrene-polyisoprene-polystyrene block copolymers of up to 45% woollaromate, individually and / or in admixture up to 1: 1 and / or butadiene and / or isoprene rubber; 4 or 240 wt. 2 parts to 100 wt. 0.015 to 250 parts by weight of hydrophobic liquid; parts of active substances.

Další výhoda TTS podle vynálezu spočívá v tom, že léčivé látky je možné v polymerním rezervoáru dispergovat ve formě triturace s sA further advantage of the TTS according to the invention is that the drug substances can be dispersed in the polymer reservoir in the form of trituration with

terapeuticky indiferentní pomocnou látkou v. poměru 1: 0,5 až 1 : 50. Dále je rovněž možné použít v propustné adhezívní membráně •a/nebo v polymerním rezervoáru přídavek 0,1 až 150 hmot. dílů urychlovače transdermální absorpce a/nebo přídavek 0,01 až 10 hmot. dílů stabilizačních látek, například antioxidačních.therapeutically indifferent excipient in a ratio of 1: 0.5 to 1:50. It is furthermore also possible to use an addition of 0.1 to 150% by weight in the permeable adhesive membrane and / or in the polymer reservoir. parts by weight of the transdermal absorption accelerator and / or the addition of 0.01 to 10 wt. parts of stabilizers, for example antioxidants.

Ochranná nosná fólie může být tvořena flexibilní polymerní fólií, například z polyvinylchloridu, polypropylenu, polyethylenu, polyamidu a dalších vhodných polymerů, ale také fólií kovovou, například aluminiovou, a to buď samostatnou nebo· laminovanou s vhodným polymerním materiálem. Musí být mechanicky pevná, aby tvořila kostru TTS a musí zabraňovat nežádoucímu transportu léčivých látek z přípravku. Dále má umožňovat fixaci následující rezervoárové vrstvy.The protective carrier film may consist of a flexible polymeric film, for example of polyvinyl chloride, polypropylene, polyethylene, polyamide and other suitable polymers, but also a metal film, for example of aluminum, either alone or laminated with a suitable polymeric material. It must be mechanically strong to form the TTS skeleton and prevent unwanted drug transport from the formulation. It should furthermore enable the fixing of the following reservoir layer.

Střední část systému je představována polymerním zásobníkem, ve kterém jsou dispergovány léčivé látky, případně akcelerátory transdermální absorpce a jiné pomocné látky. Hlavní vlastností tohoto rezervoáru je schopnost zajistit optimální transport láčivé látky k propustné adhezívní membráně. Polymerní rezervoár může být tvořen termoplastickým elastomerem typu trojblokového kopolymerů v uspořádání polystyren-polybutadien-polystyren, (SBS), nebo v uspořádání polystyren-polyizopren-polystyren, (SIS) nebo také kaučukem butadienového, izoprenového či silikonového typu i jinými polymery.The central part of the system is represented by a polymer reservoir in which the drug substances, possibly transdermal absorption accelerators and other excipients are dispersed. The main feature of this reservoir is its ability to ensure optimal transport of the absorbent to the permeable adhesive membrane. The polymer reservoir may consist of a thermoplastic elastomer of the tri-block copolymer type in the polystyrene-polybutadiene-polystyrene (SBS) or polystyrene-polyisoprene-polystyrene (SIS) or other butadiene, isoprene or silicone rubber and other polymers.

Nejdůležitější z TTS podle vynálezu je propustná membrána, která musí zaručit, v komplexu s rezervoárem, vhodnou kinetiku řízeného transportu léčivé látky k pokožce a zároveň musí mít dostatečnou adhezi nejen k rezervoáru, ale i k pokožce, aby zabezpečila dobrou lepivost přípravku po celou dobu jeho aplikace, a to bez projevů dermální dráždivosti. K tomuto účelu se nejlépe osvědčila membrána založená na termoplastickém elastomeru charakteru trojblokového kopolymerů v uspořádání SBS s obsahem lepivé pryskyřice polyterpenického nebo uhlovodíkového charakteru a hydrofobní kapaliny olejovité konzistence jako změkčovadla. Volbou konkrétního složení a tloušťky této· membrány lze dosáhnout její optimální permeability a adhezívních vlastností.The most important of the TTSs of the present invention is a permeable membrane which must, in complex with the reservoir, guarantee appropriate kinetics of controlled drug delivery to the skin and at the same time have sufficient adhesion not only to the reservoir but also to the skin to ensure good tackiness throughout the application. without dermal irritation. For this purpose, a membrane based on a thermoplastic elastomer of the tri-block copolymers in the SBS configuration containing a tacky resin of polyterpenic or hydrocarbon nature and a hydrophobic oil of an oil-like consistency as plasticizer has proven to be the best. By selecting the particular composition and thickness of this membrane, it is possible to achieve its optimal permeability and adhesive properties.

Propustná adehízvní membrána je od okamžiku výroby do doby aplikace TTS chráněna odnímatelnou krycí podložkou. Tato podložka může být tvořena papírem nebo fóliemi obdobnými těm, které jsou použitelné pro ochrannou nosnou vrstvu s tím, že plocha krycí podložky směřující k propustné membráně je opatřena antiadhezívním nátěrem, například silikonovým.The permeable adhesive membrane is protected by a removable cover from the time of production until the time of TTS application. The backing may consist of paper or foils similar to those of a protective backing, with the surface of the backing facing the permeable membrane being coated with an anti-adhesive coating, such as silicone.

Liberační vlastnosti TTS podle vynálezu byly ověřovány pro různé léčivé látky. V případě obsahu trinitrátu glycerolu bylo ověřování prováděno v pokusech in vitro za experimentálních podmínek analogických těm, ze kterých byly prováděny obdobné liberační testy u výše uvedených známých typů TTS (systémy A, B, C a D). Ke stanovení množství uvolněného trinitrátu glycerolu za sink podmínek v 8 různých časových intervalech v rozpětí od 1 hodiny do 24 hodin bylo použito citlivé metody vysokoúčinné kapalinové kolonové chromatografie (HPLIC).The liberation properties of the TTSs of the invention have been tested for various drug substances. In the case of glycerol trinitrate, the verification was performed in in vitro experiments under experimental conditions analogous to those from which similar liberation tests were performed on the above-known known types of TTS (systems A, B, C and D). Sensitive High Performance Liquid Column Chromatography (HPLIC) was used to determine the amount of glycerol trinitrate released under sink conditions at 8 different time intervals ranging from 1 hour to 24 hours.

Výsledky ukázaly, že TTS podle vynálezu zajišťuje, po počátečním asi dvouhodinovém časovém úseku, uvolňování léčivé látky kinetikou nultého řádu, a to po dobu nejméně 22 hodin. Rychlost uvolňování léčivé látky v dlouhodobé periodě ustálené liberace odpovídá v případě TTS s trinitrátem glycerolu asi polovině rozmezí hodnot 12 až 24 gg/cm²/h se směrodatnou odchylkou s = 1,1 gg/cnri/h. Z toho jednoznačně vyplývá, že TTS podle vynálezu je skutečně schopen zajistit definované podání léčivé látky přes kůži do· systémového oběhu s tím, že aplikovaná dávka léčivé látky je určena strukturou přípravku, nikoli variabilním charakterem a stavem kůže. Za takové situace, jak bylo prokázáno (Wolff, M., Cordes, G., Luckow, V., Pharm. Res., 2, 1985, 23 — 29), korelují výsledky získané in vitro velmi dobře s výsledky získanými v in vivo pokusech.The results showed that the TTS of the invention provides, after an initial about two-hour period, the release of the drug substance by zero order kinetics for at least 22 hours. In the case of TTS with glycerol trinitrate, the release rate of the drug over the long-term steady-state liberation corresponds to about half the range of 12 to 24 gg / cm ² / h with a standard deviation of s = 1.1 gg / cm ² / h. This clearly implies that the TTS of the invention is indeed capable of providing a defined administration of the drug substance through the skin to the systemic circulation, with the dose of drug substance being determined by the structure of the formulation rather than the variable nature and condition of the skin. In such a situation, as demonstrated (Wolff, M., Cordes, G., Luckow, V., Pharm. Res., 2, 1985, 23-29), the results obtained in vitro correlate very well with those obtained in vivo attempts.

TTS podle vynálezu, při porovnání s dosud známými léčivými přípravky stejného určení, zahrnuje v· sobě současně několik výhod. Umožňuje řízenou systémovou aplikaci látek schopných transdermální absorpce, a to kinetikou nultého řádu. Celkové množství aplikované léčivé látky i kinetika jejího podání je předem určena strukturou TTS. Konkrétní hodnotu podané dávky je dále možné, s ohledem na terapeutický záměr, snadno vymezit určením plošných rozměrů TTS, neboť je možné, bez nežádoucího ovlivnění jeho funkčnosti, rozdělit ho případně na menší části, například stříháním. Ve srovnání se systémem B vykazuje, pro případ trinitrátu glycerolu, obdobně výhodné liberační vlastnosti, na rozdíl od něj však při použití pouze jednovrstevného polymerního rezervoáru, což je umožněno kvalitativně i kvantitativně odlišným složením rezervoárové části a propustné adhezívní membrány. Technická realizace TTS podle vynálezu je navíc výrobně velmi jednoduchá, a to jak v principu, tak s ohledem na potřebná výrobní zařízení, suroviny ap.The TTS of the present invention, when compared to prior art medicines of the same purpose, has several advantages at the same time. It allows controlled systemic application of substances capable of transdermal absorption by zero order kinetics. The total amount of drug administered and the kinetics of administration are predetermined by the TTS structure. Further, the specific value of the administered dose can be readily determined by reference to the therapeutic intent by determining the areal dimensions of the TTS, since it can be divided into smaller portions, for example by shearing, without adversely affecting its functionality. In comparison with system B, it exhibits similarly advantageous liberating properties for glycerol trinitrate, in contrast to using only a single-layer polymer reservoir, which is made possible by qualitatively and quantitatively different compositions of the reservoir portion and the permeable adhesive membrane. Moreover, the technical implementation of the TTS according to the invention is very simple to manufacture, both in principle and with regard to the necessary production equipment, raw materials and the like.

Vynález je dále objasněn na příkladech provedení, jimiž ovšem jeho rozsah není omezen ani· vyčerpán.The invention is further elucidated by means of exemplary embodiments, but the scope thereof is not limited or exhausted.

Příklad 1Example 1

Na ochrannou nosnou fólii z neměkčeného polyvinylchloridu s kotvicí úpravou je pomocí štěrbinového natíracího zařízení nanesena vrstva polymerního rezervoáru o tloušťce 0,040 mm z dobře zhomogenizova•né disperze o hmotnostním složeníA layer of 0.040 mm polymer reservoir made of a well-homogenized dispersion with a weight composition is applied by means of a slotted coating to the protective carrier film of unplasticized polyvinyl chloride with anchoring.

blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s) SBS block copolymer (viscosity of 25% dispersion in toluene at 25 ° C is 4 Pa s) 100 100 ALIGN! terpenická pyrskyřice Terpenic Pygmy 135 135 tekutý parafin liquid paraffin 27 27 Mar: 8% triturace trinitrátu 8% trituration of trinitrate glycerolu s laktózou glycerol with lactose 520 520 benzin benzine 1 470 1 470

Disperze natřená na ochranné nosné fólii je vedena sušicím zařízením, v němž se organické rozpouštědlo odstraní.The dispersion coated on the protective carrier film is passed through a drying device in which the organic solvent is removed.

Obdobným způsobem je na antiadhezívní plochu krycí papírové podložky nanesena propustná adhezívní membrána o tloušťce 0,030 mm, a to z dobře zhomogenizované disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 23% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa.s) 100 terpenická pryskyřice 67 tekutý parafin 27 benzin 1470Similarly, a permeable adhesive membrane of 0.030 mm thickness is applied to the non-adhesive surface of the paper backing sheet from a well-homogenized dispersion having a mass composition of SBS block copolymer (viscosity 23% dispersion in toluene at 25 ° C 4 Pa.s) 100 terpene resin 67 Liquid paraffin 27 Petrol 1470

Ochranná nosná fólie s polymerním rezervoárem i krycí podložka s propustnou adhezívní membránou jsou dále rozřezány na pásy vhodné šířky, které jsou na válcovém lisovacím zařízení spolu laminovány tak, že ochranná nosná fólie i krycí podložka zůstávají po vnějších stranách suchou laminací spojeného pásu. Z něho jsou na vysekávacím zařízení formovány jednotlivé TTS o potřebné ploše (cca 10 až 30 cm²). K adjustaci TTS je použit sáček ze svařitelné vrstvené aluminiové fólie.The protective reservoir film with the polymer reservoir and the backing with the permeable adhesive membrane are further cut into strips of suitable width, which are laminated together on the roller press so that the protective backing film and the backing remain on the outside by dry lamination of the bonded web. Individual TTSs with the required area (approx. 10 to 30 cm ² ) are formed on the die cutting machine. To adjust the TTS, a bag made of weldable laminated aluminum foil is used.

Příklad 2Example 2

Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,070 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s) 100 terpenická pryskyřice 140 olejan olejnatý 20A process similar to that of Example 1 produces a TTS whose polymeric reservoir of 0.070 mm thickness is coated from a dispersion having a mass composition of a block copolymer of SBS (viscosity of 25% dispersion in toluene at 25 ° C is 4 Pa). 20 May

9% triturace trinitrátu glycerolu s laktózou 600 gallan propylnatý 0,4 benzin 1470 blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s) 100 terpenická pryskyřice 85 olejan olejnatý 15 benzin 14709% trituration of glycerol trinitrate with lactose 600 gallan propyl acetate 0.4 petrol 1470 SBS block copolymer (viscosity 25% dispersion in toluene at 25 ° C is 4 Pa s) 100 terpene resin 85 oleaginous oil 15 petrol 1470

Příklad 3Example 3

Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,080 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s) 100 terpenická pryskyřice 135 tekutý parafin 13A process similar to that of Example 1 produces a TTS whose 0.080 mm thick polymer reservoir is coated with a SBS block copolymer mass composition (viscosity of 25% dispersion in toluene at 25 ° C 4 s) 100 terpene resin 135 liquid paraffin 13

10% triturace trinitrátu glycerolu s laktózou 680 benzin 1470 a propustná adhezívní membrána o tloušťce 0,045 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s) 100 terpenická pryskyřice 100 tekutý parafin 30 benzin 147010% trituration of glycerol trinitrate with lactose 680 petrol 1470 and a permeable adhesive membrane 0.045 mm thick are coated from a dispersion having a mass composition of a block copolymer of SBS (viscosity of 25% dispersion in toluene at 25 ° C is 4 Pa) s 100 terpene resin 100 liquid paraffin 30 petrol 1470

Příklad 4Example 4

Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,120 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25!% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s) 100 terpenická pryskyřice 120 tekutý parafin 13 atropin 92 gallan propylnatý 0,05 benzin 1470 a propustná adhezívní membrána o tloušťce 0,020 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 ^qC činí 4 Pa . s) 100 terpenická pryskyřice 90 olejan olejnatý 25 benzin 1470 a propustná adhezívní membrána o tloušťceA process similar to that of Example 1 produces a TTS whose 0.120 mm thick polymer reservoir is coated with a SBS block copolymer mass composition (viscosity of 25% dispersion in toluene at 25 ° C is 4 Pa s) 100 terpene resin 120 liquid paraffin 13 atropine 92 propyl gallanine 0.05 petrol 1470 and a permeable adhesive membrane of 0.020 mm thickness are coated from a dispersion having a mass composition of a block copolymer of SBS (the viscosity of 25% dispersion in toluene at 25 ^q C is 100 Pa) 100 terpene resin 90 oleaginous oil 25 gasoline 1470 and permeable adhesive membrane of thickness

0,055 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení0.055 mm is coated from a dispersion having a weight composition

Příklad 5Example 5

Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,150 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . sj 100 terpenická pryskyřice 105 tekutý parafin 22 skopolamin 113 gallan propylnatý 0,05 benzin 1470 a propustná adhezívní membrána o tloušťce 0,035 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s) 100 terpenická pryskyřice 60 tekutý parafin 15 benzin 1470A process similar to that of Example 1 produces a TTS whose 0.150 mm polymer reservoir is coated with a SBS block copolymer mass composition (viscosity of 25% dispersion in toluene at 25 ° C is 4 Pa. Sj 100 terpene resin 105 liquid paraffin 22 scopolamine 113 galvanic propyl 0.05 0.05 1470 gasoline and a permeable adhesive membrane of 0.035 mm thickness are coated from a dispersion having a mass composition of a block copolymer of SBS (viscosity of 25% dispersion in toluene at 25 ° C is 4 Pa s) 100 terpene resin 60 liquid paraffin 15 gasoline 1470

Příklad 6Example 6

Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,200 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SIS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činíA procedure similar to that of Example 1 produces a TTS whose polymer reservoir of 0.200 mm thickness is coated from a SIS block copolymer mass composition (the viscosity of 25% dispersion in toluene at 25 ° C is

1,6 Pa. s) 100 terpenická pryskyřice 185 tekutý parafin 80 skopolamin 125 benzin 1050 a propustná adhezívní membráno o Hous ce 0,018 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SIS (viskozita 25% disperze v, v toluenu při 25 °C činí1.6 Pa. s) 100 terpene resin 185 liquid paraffin 80 scopolamine 125 gasoline 1050 and permeable adhesive membrane of 0.018 mm width is coated from a SIS block copolymer composition (viscosity 25% dispersion in toluene at 25 ° C)

Pa . s) 100 terpenická pryskyřice 75 tekutý parafin 60 benzin 900Bye . s) 100 terpenic resin 75 liquid paraffin 60 petrol 900

Příklad 7Example 7

Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,180 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s) 10 blokový kopolymer SIS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 ^CC činíIn a similar manner to Example 1, a TTS is produced whose polymer reservoir of 0.180 mm thickness is coated from a dispersion having a mass composition of a block copolymer of SBS (viscosity of 25% dispersion in toluene at 25 ° C of 4 Pa). The 25% dispersion in toluene at 25 ^° C is

1,6 Pa. s) 90 terpenická pryskyřice 170 tekutý parafin 75 atropin 60 gallan propylnatý 0,05 benzin 1200 a propustná adhezívní membrána o tloušťce 0,035 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25 % disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . sj 65 blokový kopolymer SIS (viskozita 25 % disperze v toluenu při 25 °C činí1.6 Pa. s) 90 terpene resin 170 liquid paraffin 75 atropine 60 propyl galvanic 0.05 petrol 1200 and a permeable adhesive membrane of 0.035 mm thickness is coated from a dispersion having a mass composition of SBS block copolymer (viscosity of 25% dispersion in toluene at 25 ° C is 4 Pa) sj 65 block copolymer SIS (viscosity of 25% dispersion in toluene at 25 ° C)

1,6 Pa. s) 35 terpenická pryskyřice 115 tekutý parafin 35 olejan olejnatý 101.6 Pa. s) 35 terpenic resin 115 liquid paraffin 35 oleaginous oil 10

Příklad 8Example 8

Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,055 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SISIn a procedure similar to Example 1, a TTS is produced whose polymer reservoir of 0.055 mm thickness is coated with a SIS block copolymer mass composition.

(viskozita 23% disperze v toluenu při 25 °C činí 1,6 Pa. s) (the viscosity of 23% dispersion in toluene at 25 ° C was 1.6 Pa. with) 100 100 ALIGN! pryskyřice na bázi esterů kala tuny kala ester ester resins tons 135 135 tekutý partům liquid parts 13 13 10% iriturace trinltrátu glycerolu s iaktózou 10% glycerol tritrate irituration with lactose 710 710 benzin benzine 1 050 1 050

a propustná adhezívní membrána o tloušťce 0,040 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení dokový kopolymer SBS (viskozita 2H% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s) 100 poly-l,4-cis-isopren (plasticita Moopoy činíand a permeable adhesive membrane of 0.040 mm thickness is coated from a dispersion having a weight composition of dock copolymer SBS (the viscosity of 2H% dispersion in toluene at 25 ° C is 4 Pa s) 100 poly-1,4-cis-isoprene (plasticity of Moopoy

ML 1 -i 4/100 °C) 5 terpenická pryskyřice 110 tekutý parafin 20 benzin 1470ML1-i4 / 100 ° C) 5 terpenic resin 110 liquid paraffin 20 petrol 1470

P ř i k Γ a d 9In case 9 a d 9

Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,080 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa.s) 85 poly-l,4-cis-butadien (plasticita Mooney činíA process similar to that of Example 1 produces a TTS whose 0.080 mm thick polymer reservoir is coated with a SBS block copolymer mass composition (viscosity 25% dispersion in toluene at 25 ° C is 4 Pa.s) 85 poly-1,4 cis-butadiene (Mooney plasticity makes

ML 1 + 4/100 °Cj 15 pryskyřice na bázi esterů kalafuny 145 olejan olejnatý 30 atropin 95 gallan propylhatý 0,05 benzin 1470 a propustná adhezívní membrána o tloušťce 0,030 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SIS (viskozita 25% disperze v toluenu při 23 °C činíML 1 + 4/100 ° Cj 15 rosin ester resin 145 oleaginous oil 30 atropine 95 propyl galvanic 0.05 petrol 1470 and permeable adhesive membrane 0.030 mm thick is coated from a SIS block copolymer mass composition (viscosity 25% dispersion) in toluene at 23 ° C

1,6 Pa. s) 100 poly-l,4-cis-butad.ien (plasticita Mooney činí1.6 Pa. s) 100 poly-1,4-cis-butadiene (Mooney plasticity is

ML 1 + 4/100 °C) 15 terpenická pryskyřice 125 tekutý parafin 25 benzin 1600ML 1 + 4/100 ° C) 15 terpene resin 125 liquid paraffin 25 petrol 1600

Příklad 10Example 10

Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,135 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení poly-l,4-€is-butadien (plasticita Mooney činíIn a similar manner to Example 1, a TTS is produced whose polymer reservoir of 0.135 mm thickness is coated from a dispersion having a poly-1,4-isobutadiene mass composition (Mooney plasticity makes

ML 1 + 4/100 °Cj 100 pryskyřice na bázi esterů kalafuny 160 olejan olejnatý 30 skopolamin 105 gallan propylnatý 0,05 benzin 1550 a propustná adhezívní membrána o tloušťce 0,055 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SBS (viskozita 23% dsiperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa . s) 100 terpenická pryskyřice 70 tekutý parafin 28 benzin 1470ML 1 + 4/100 ° Cj 100 rosin-based resin 160 oleaginous oil 30 scopolamine 105 galvanic propyl 0.05 petrol 1550 and a permeable adhesive membrane 0.055 mm thick is coated from a dispersion with a weight composition block SBS block (viscosity 23% dsiperze) in toluene at 25 ° C is 4 Pa s) 100 terpene resin 70 liquid paraffin 28 petrol 1470

Příklad 11Example 11

Postupem obdobným jako v příkladu 1 je vyroben TTS, jehož polymerní rezervoár o tloušťce 0,070 mm je natřen z disperze o hmotnostním složení poly-l,4-cis-izopren (plasticita Mooney činíIn a similar manner to Example 1, a TTS is produced whose polymer reservoir of 0.070 mm thickness is coated from a dispersion having a poly-1,4-cis-isoprene composition (Mooney plasticity makes

ML1 + 4/100 °Cj 100 pryskyřice na bázi esterů kalafuny 155 tekutý parafin 30 atropin 90 benzin 1550 a propustná adhezívní membrána o tloušťce 0,035 mm je natřena z disperze o hmotnostním složení blokový kopolymer SIS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 ^qC činíML1 + 4/100 ° Cj 100 rosin-based resin 155 liquid paraffin 30 atropine 90 gasoline 1550 and permeable adhesive membrane 0.035 mm thick is coated from a dispersion having a mass composition of a block copolymer SIS (viscosity 25% dispersion in toluene at 25 ^q C) render

1,6 Pa. s) 100 terpenická pryskyřice 75 tekutý parafin 26 benzin 14701.6 Pa. s) 100 terpene resin 75 liquid paraffin 26 petrol 1470

Příklad 12Example 12

Na ochrannou nosnou fólii z neměkčeného polyvinylchloridu s kotvicí úpravou, umístěnou na ploché pevné desce, je nanesena vrstva polymerního rezervoáru o· tloušťce 0,50 mm z postupně zhomogenizované, evakuované směsi o hmotnostním složení polydimethylsiloxandiol (viskozita při 20 °C činíOn a non-plasticized polyvinyl chloride anchoring protective carrier foil placed on a flat rigid plate, a 0.50 mm thick polymer reservoir layer of a gradually homogenized, evacuated mixture of polydimethylsiloxanediol (viscosity at 20 ° C) is applied.

1,5 Pa. s) 100 tetraethoxysilan 2 pryskyřice na bázi polymerizovaných olefinů 4 isopropylpalmiát 3 polyethylenglykol 300 8 destilovaná voda 20 koloidní oxid křemičitý 30 atropin 15 dibutylcínlaurát 0,121.5 Pa. s) 100 tetraethoxysilane 2 polymerized olefin resins 4 isopropyl palmiate 3 polyethylene glycol 300 8 distilled water 20 colloidal silica 30 atropine 15 dibutyltin laurate 0.12

Přiložením druhé ploché pevné desky opatřené fólií z neměkčeného polyvinylchloridu je vrstva této směsi upravena, za použití vymezovacích podložek, na náležitou tloušťku, a po dobu 20 hodin při teplotě 25 stupňů Celsia vulkanizovaná. Poté je druhá deska s fólií z neměkčeného polyvinylchloridu sejmuta z polymerního rezervoáru.By applying a second flat rigid sheet provided with a film of unplasticized polyvinyl chloride, the layer of this mixture is adjusted, using spacers, to an appropriate thickness, and vulcanized for 20 hours at 25 degrees Celsius. Then, the second sheet of unplasticized polyvinyl chloride film is removed from the polymer reservoir.

Postupem obdobným jako v příkladu 1 je na antiadhezívni ploše krycí papírové podložky nanesena propustná adhezívní membrána o> tloušťce 0,055 mm, a to z disperze o hmotnostním složeníUsing a procedure similar to that of Example 1, a permeable adhesive membrane of > 0.055 mm thickness is applied to the non-adhesive surface of the paper backing sheet from a dispersion having a weight composition

blokový kopolymér SBS (viskozita 25% disperze v toluenu při 25 °C činí 4 Pa. sj SBS block copolymer (viscosity of 25% dispersion in toluene at 25 ° C is 4 Pa · sj) 100 100 ALIGN! terpenická pryskyřice terpenic resin 100 100 ALIGN! tekutý parafin liquid paraffin 25 25 benzin benzine 1470 1470

Ochranná nosná fólie s polymerním rezervoárem a krycí podložka s propustnou adhezívní membránou jsou spolu laminovány a dále zpracovány na TTS postupem obdobným jako v přikladu 1.The protective carrier film with the polymer reservoir and the backing with the permeable adhesive membrane are laminated together and further processed to TTS by a procedure similar to Example 1.

Claims

Transdermal therapeutic system comprising a protective carrier film, a polymeric reservoir containing the active substance and / or the active substances alone and / or in triturac with an excipient, optionally containing transdermal absorption accelerators and / or stabilizing agents, a permeable adhesive membrane containing the active substance, and and / or transdermal absorption accelerators and / or stabilizing and removable backing sheets forming a single unit, characterized in that the permeable adhesive membrane of a thickness of 0.005 to 2.0 mm consists of 100 parts by weight of a polystyrene-polybutadiene block copolymer thermoplastic elastomer. % polystyrene or polystyrene-polyisoprene-polystyrene containing up to 45 wt. % vinylaromate, alone or in a mixture or polystyrene-polybutadiene-polystyrene or polystyrene-polyisoprene-polystyrene block copolymer alone or in a mixture, and up to 75% by weight of the composition; % butadiene and / or isoprene rubber, 4 to 240 wt. parts of a dermally non-irritating adhesive resin, 2 to 100 parts by weight of a hydrophobic liquid of an oily consistency, and that the polymer reservoir of 0.015 to 3.0 mm thickness consists of 100 parts by weight of a polystyrene-polybutyric block copolymer polystyrene containing up to 45 wt. 4 to 240 parts by weight of dermally non-irritating adhesive resin, 2 to 100% by weight of vinylaromate, alone or in admixture and / or butadiene and / or isoprene and / or silicone rubber; 0.015 to 250 parts by weight of hydrophobic liquid; parts of active substances.

Transdermal therapeutic system according to claim 1, characterized in that the active substance and / or the active substances are dispersed in the polymer reservoir in trituration with the therapeutically indifferent excipient in a ratio of 1: 0.5 to 1:50.

3. The transdermal therapeutic system of claim 1 wherein the thickness of the polymer reservoir is 0.020 to 0.500 millimeters.

5. The transdermal therapeutic system of claim 1, wherein the permeable adhesive membrane and / or polymer reservoir comprises an addition of 0.1: 150 wt. parts of the transdermal absorption accelerator.

Transdermal therapeutic system according to claim 1, characterized in that the permeable adhesive membrane and / or the polymer reservoir contains an addition of 0.01 to 10% by weight. parts of stabilizers such as antioxidants.