CS260088B1 - 1 -(Alkansulfonamidoalkyl)-6-aryl-8-halogen-s-triazolo(4,3,-a)-1,4-benzodiazepiny - Google Patents
1 -(Alkansulfonamidoalkyl)-6-aryl-8-halogen-s-triazolo(4,3,-a)-1,4-benzodiazepiny Download PDFInfo
- Publication number
- CS260088B1 CS260088B1 CS873396A CS339687A CS260088B1 CS 260088 B1 CS260088 B1 CS 260088B1 CS 873396 A CS873396 A CS 873396A CS 339687 A CS339687 A CS 339687A CS 260088 B1 CS260088 B1 CS 260088B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- benzodiazepine
- triazolo
- chloro
- chlorophenyl
- methanesulfonamido
- Prior art date
Links
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 title claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- -1 methanesulfonamidomethyl Chemical group 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WRDWQNULJUVNQM-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-(2-chlorophenyl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2-thione Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=NCC(=S)NC2=CC=C(Br)C=C12 WRDWQNULJUVNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ULILTJWAJZIROM-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2-thione Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=S)CN=C1C1=CC=CC=C1 ULILTJWAJZIROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- BOKIIKHXAALGHV-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydrazinyl-2-oxoethyl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NCC(=O)NN BOKIIKHXAALGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFUPVMCNARYHKM-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2-thione Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=S)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl KFUPVMCNARYHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 4
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGCVGJVQIPYNKV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(methanesulfonamido)acetate Chemical compound CCOC(=O)CNS(C)(=O)=O MGCVGJVQIPYNKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- IYUKFAFDFHZKPI-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminopropanoate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(C)N IYUKFAFDFHZKPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- IZXCMJYFDJATPE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(methanesulfonamido)propanoate Chemical compound COC(=O)C(C)NS(C)(=O)=O IZXCMJYFDJATPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001670 myorelaxant effect Effects 0.000 description 1
- VOVZXURTCKPRDQ-CQSZACIVSA-N n-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[(3r)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-5-(1h-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1[C@H](O)CCN1C1=NC=C(C(=O)NC=2C=CC(OC(F)(F)Cl)=CC=2)C=C1C1=CC=NN1 VOVZXURTCKPRDQ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004617 sleep duration Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká l-(alkansulfonamidoalkyl)-6-aryl-8-halogen-s-triazolo(4,3-a)-l,4-benzodiazepinů obecného vzorce I
2 ve kterém R značí methyl nebo ethyl, R je atom vodíku nebo methyl, R je atom chloru 3 nebo atom bromu a R je atom vodíku nebo atom chloru.
Látky obecného vzorce I podle vynálezu vykazují v testech na zvířatech intenzívní centrálně tlumivou a protikřečovou účinnost, čímž naznačují farmakologický profil anxiolytiokých a hypnotických 6-aryl-s-triazolo(4,3-a)-l,4-benzodiazepinů (viz např. Vejdělek z'. J. et al., Colleot. Czeoh. Chem. Commun. 48, 123, 1983) . Lze tedy pro ně předpokládat terapeutickou účinnost v indikacích sedativ, anxiolytik, antiepileptik, hypnotik a centrálních myorelaxancií. Typickou látkou podle vynálezu je 8-chlor-6-(2-chlorfenyl)-1-(methansulfonamidomethyl)-4H-s-trazolo(4,3-a)-l,4-benzodiazepin, který byl ve vžech testech podáván orálně. V testech akutní toxicity u myší byla nejdříve podána dávka 1 g/kg, která nevedla k hynutí zvířat. Střední smrtná dávka LDS0 jé poněkud vyšší než 2,5 g/kg. Vysoké dávky vyvolávají toxické příznaky tlumivého charakteru, které nastupují za 10 až 20 min po podání; dochází k signifikantnímu snížení aktivity i reaktivity, dostauje se ataxie a dochází k snížení tělesné teploty.
Diskoordinační účinek u myší v testu rotující tyčky se projevuje již v nízkých dávkách, EDj-g “ 2,7 mg/kg. Rovněž k inhibioi spontánní motorické aktivity u myší v testu podle Dewse dochází již v nízkých dávkách; dávka 2 mg/kg snižuje motorickou aktivitu až na 33 % kontrolní hodnoty. Látka intenzívně potencuje trvání thiopentalového spánku u myší; dávka 1 mg/kg prodlužuje trvání spánku na 200 % kontrolní hodnoty. Látka má intenzívni protikřečovou účinnost v testech elektrošoku u myší a dále vůči účinkům pentetrazolu u myší. V testu elektrošoku je střední ochranná dávka (snižuje výskyt křečí na 50 %) PD50 = 2,1 mg/kg.
Vůči pentetrazolu jsou protikřečově účinné dávky 1 až 10 mg/kg, avšak již dávky 0,1 až 1,0 mg/kg chrání zvířata vůči legálnímu působení pentetrazolu.
Látky obecného vzorce I jsou přístupné např. způsobem, který je popsán v příkladech. Jeho podstatou jsou reakce 5-aryl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-2-thionů obecného vzorce II
ve kterém R2 a R2 značí totéž jako ve vzorci I, s hydrazidy kyselin obecného vzorce III
RSO-NHCHCONHNH, (III), ll
R1 ve kterém R a R2 značí totéž jako ve vzorci I, provedené s výhodou ve vroucím butanolu. Výchozí thiony obtfcného vzorce II jsou vesměs známé: 5-fenyl-7-ohlor-l,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-2-thion a 7-chlor-5-(2-chlorfenyl)-1,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-2-thion (Vejdělek Z. J. etali, již citováno); 7-brom-5-(2-chlorfenyl)-1,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-2-thion (Vejdělek Z., Protiva M., Collect. Czech. Chem. Commun. £8, 1477, 1983) . Naproti tomu hydrazidy obecného vzorce III jsou vesměs látky nové a jejich příprava ze známých meziproduktů je popsána v příkladech. Příklady obsahují též podrobnosti o izolaci látek obecného vzorce I z reakčních směsí získaných uvedenými reakcemi. Všechny látky v příkladech popsané jsou nové. Jejich identita byla prokázána jednak analytickými, jednak spektrálními metodami. 1H NMR spektra sloučenin vzorce I s R1 = CH3 prokázala, že tyto látky jsou směsí dvou diastereoisomerů. Znamená to, že jejich molekuly mají dva elementy chirality. Prvním je asymetrický uhlík, který nese substituent R1 a druhým je osa chirality quasi-diarylového systému, daného seskupením fenyl-triazolyl. Jako přídatný faktor se uplatňuje bráněná rotace v molekulách těchto látek okolo osy tvořené valenci mezi uhlíky v poloze 1 tricyklického systému a asymetrickým uhlíkem. Tyto diastereoisomerní směsi nejsou separovatelné krystalizací ani sloupcovou chromatografii.
Přikladl
6-fenyl-8-chlor-l-(methansulfonamidomethyl)-s-triazolo(4,3-a)-1,4-benzodiazepin.
Směs 4,3 g 5-fenyl-7-chlor-l,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-2-thionu, 6,9 g (methansulfonamido) acethydrazidu a 130 ml butanolu se míchá a vaří 8 h pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu do sucha, zbytek se zředí 50 ml vody a extrahuje se dichlormethanem. Extrakt se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek nekrystalizuje a proto se chromatografuje na sloupci 200 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Elucí chloroformem se oddělí malé množství příměsí a potom se směsí chloroformu s .10 % ethanolu eluuje produkt, který se rekrystalizuje ze 14 ml vroucího ethylacetátu. získá se 3,40 g (57 %) žádané látky tající při 192 až 193 °C.
Výchozí (methansulfonamido)acethydrazid, který je látkou novou, se připraví ze známého ethylesteru kyseliny (methansulfonamido)octové (Helferich B., Mittag R., Ber. Dtsch. Chem. Ges. 71, 1480, 1938) tímto způsobem:
Směs 69 g ethylesteru kyseliny (methansulfonamido)octové a 23,9 g 97,5% hydrazinhydrátu se míchá 20 min a potom se zahřívá za mícháni 1 h na 80 až 90 °C ve vakuu. Olejovitý produkt se rozpustí v 65 ml vroucího ethanolu, roztok se za míchání ochladí a krystalizace produktu se ukončí stáním v chladničce přes noc. Získá se 62,5 g (98 %) (methansulfonamido)acethydrazidu, který krystalizuje z vodného 2-propanolu a v čistém stavu taje při 105 až 106 °C.
Příklad 2
8-chlor-6-(2-chlorfenyl)-1-(methansulfonamidomethyl)-s-triazolo(4,3-a)-1,4-benzodiazepin
Podobně jako v předešlém příkladu se provede reakce 4,8 g 7-chlor-5-(2-chlorfenyl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-thionu s 6,9 g (methansulfonamido)acethydrazidu ve 140 ml vroucího butanolu. Po odpaření butanolu se zbytek extrakcí vodou zbaví přebytečného hydrazidu a přivede ke krystalizaci z 50 ml kyseliny octové. Vyloučený produkt se odsaje, promyje ethylacetátem a etherem, a vysuší; 3,90 g (60 %), t.t. 271 až 272 °C.
Přiklad 3
8-brom-6-(2-chlorfenyl)-1-(methansulfonamidomethyl)-s-triazolo(4,3-a)-1,4-benzodiazepin
Jako v předešlých příkladech se provede reakce 5,5 g 7-brom-5-(2-chlorfenyl)-1,3-dihydro -1,4-benzodiazepin-2-thionu s 6,9 g (methansulfonamido)acethydrazidu ve 140 ml vroucího butanolu. Po odpařeni butanolu se zbytek extrahuje vodou a nerozpustný podíl (4,1 g 57 %) představuje téměř čistý žádaný produkt. Vzorek se rekrystalizuje z butanolu; v čistém stavu taje při 273 až 274 °C.
Příklad 4
1-(ethansulřonamidomethyl)-6-fenyl-8-chlor-s-triazolo(4,3-a)-1,4-benzodiazepin
Jako v předešlých příkladech se provede reakce 5,73 g 5-fenyl-7-chlor-l,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-2-thionu s 9,78 g (ethansulfonamido)aoethydrazidu ve 150 ml vroucího butanolu. Po odpaření směsi se odparek zředí vodou a produkt se extrahuje dichlormethanem. Po odpaření extraktu se zbytek krystalizuje z 10 ml ethylacetátu a matečný louh se zpracuje chromatografií na kysličníku hlinitém. Celkem se získá 5,10 g (61 %) žádané látky, t.t. 201 °C (chloroform-ethylaoetát).·
Výchozí (ethansulfonamido)acethydrazid, který je látkou novou, se připraví z hydrochloridu ethylesteru glycinu tímto způsobem:
Z hydroohloridu ethylesteru glycinu (100 g) v 500 ml chloroformu se uvolní base působením 265 ml roztoku amoniaku v chloroformu, který obsahuje 53,8 mg NH^ v 1 ml. Směs se třepe 30 min, vyloučený chlorid amonný se odfiltruje, promyje se chloroformem a filtrát se odpaří ve vakuu při 40 °C. Zbytek se rozpustí v 1 litru etheru, roztok se ochladí na 5 °C a během 1 h se k němu za mícháni a vnějšího chlazení přikape roztok 48,5 g ethansulfonylchloridu (Sprague J. M., Johnson Τ. B., J. Am. Chem. Soo. 59, 1837, 1937) v 220 ml etheru. Směs se míchá 2,5 h při teplotě místnosti a potom ponechá v klidu přes noc. Vyloučený hydrochlorid ethylesteru glycinu (48,3 g) se odsaje, promyje se etherem a filtrát se destiluje. Získá se 67,0 g (96 %) (ethansulfonamido)octanu ethylnatého vroucího při 145 až 150 °C/30 až 70 Pa. Destilát stáním v chladničce krystalizuje a po rekrystalizaoi ze směsi etheru a hexanu taje při 26 až 28 °C.
Reakcí 66 g předešlého esteru s 25 g 97,5% hydrazinhydrátu se získá podobně jako v 1. příkladu 56 g (91 %) (ethansulfonamido)aoethydrazidu, který krystalizuje z ethanolu a taje při 64 až 65 °C.
Příklad 5
1-ethánsulfonamidomethyl)-8-chlor-6-(2-chlorfenyl)-s-triazolo(4,3-a)-1,4-benzodiazepin
Jako v předešlých příkladech se provede reakce 6,42 g 7-chlor-5-(2-chlorfenyl)-1,3-dihydro-1,4--benzodiazepin-2-thionu s 9,78 g (ethansulfonamido)aoethydrazidu ve 150 ml vroucího butanolu. Zbytek po odpaření dichlormethanového extraktu se krystalizuje z ethylacetátu; 6,10 g (68 %), t.t. 145 až 146 °C.
Příklad 6
8-brom-l-(ethansulfonamidomethyl)-6-(2-chlorfenyl)-s-triazolo(4,3-a)-1,4-benzodiazepin
Jako v předešlých příkladech se provede reakce 7,31 g 7-brom-5-(2-chlorfenyl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-thionu s 9,78 g (ethansulfonamido)aoethydrazidu ve 150 ml vroucího butanolu. Izolace produktu se provede jako v předešlém případě; 5,20 g (53 %), t.t. 187 až 188 °C (chloroform-ethylacetát).
Příklad 7
6-fenyl-8-chlor-l-(1-(methansulfonamido)ethyl)-s-triazolo(4,3-a)-1,4-benzodiazepin
Jako v předešlých příkladech se provede reakce 5,80 g 5-fenyl-7-chlor-l,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-2-thionu s 8,0 g 2-(methansulfonamido)propionhydrazidu ve 150 ml vroucího butanolu. Odparek dichlormethanového extraktu se krystalizuje z 10 ml ethanolu; 7,0 g (84 %), t.t. 204 až 205 °C (chloroformethylacetát).
J·.
Výchozí 2-(methansulfonamido)propionhydrazid, který je látkou novou, se připraví dále uvedeným způsobem ze známého hydrochloridu methylesteru d,l-alaninu (Brenner M.,
Huber W., Helv. Chim. Acta 36.» 1109, 1953) :
Hydrochlorid methylesteru d,l-alaninu (115 g) v 560 ml chloroformu se rozloží třepáním s roztokem 16 g amoniaku ve 280 ml chloroformu. Vyloučený chlorid amonný se odsaje a filtrát se odpaří ve vakuu při 42 °C. Zbytek se rozpustí v 1,2 1 etheru a roztok se zpracuje podobně jako v příkladu 4 působením roztoku 46 g methansulfonylchloridu v 250 ml etheru. Analogické zpracování poskytne 70,2 g (94%) surového methylesteru kyseliny 2-(methansulfonamido)-propionové, který krystalizuje stáním. Čistá látka se získá rekrystalizací ze směsi etheru a hexanu, t.t. 56 až 57 °C.
Reakcí 54,2 g tohoto esteru s 18,8 g (97,5% hydrazinhydrátu se podobně jako v příkladu 1 připraví 52,6 g (97 %) 2-(methansulfonamido)propionhydrazidu, t.t. 133 až 134 °C (vodný 2-propanol).
Příklade
8-chlor-6-(2-chlorfenyl)-1-(1-(methansulfonamido)ethyl)-s-triazolo(4,3-a)-1,4-benzodiazepin
Jako v předeSlých příkladech se provede reakce 6,4 g 7-chlor-5-(2-chlorfenyl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-thionu s 9,78 g 2-(methansulfonamido)propionhydrazidu ve 150 ml vroucího butanolu. Zbytek, získaný odpařením dichlormethanového extraktu, se krystaluje ze 14 ml kyseliny octové a matečné louhy se chromatografují na kysličníku hlinitém. Celkem se získá 5,70 g (64 %) produktu, t.t. 237 až 238 °C (ohloroform-ethylacetát).
Příklad9
8-brom-6-(2-chlomfenyl)-1-(1-(methansulfonamido)ethyl)-s-triazolo(4,3-a)-1,4-benzodiazepin
Podobně jako v předešlých příkladech se provede reakce 7,21 g 7-brom-5-(2-chlorfenyl)-l,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-2-thionu s 9,0 g 2-(methansulfonamido)propionhydrazidu ve 150 ml vroucího butanolu. Odparek dichlormethanového extraktu se krystalizuje z 12 ml ethylacetátu a matečné louhy se chromatografují na kysličníku hlinitém. Celkem se získá 6,3 g (64 %) produktu, t.t. 240 až 241 °C (chloroform-ethylacetát).
Příkilaď 10
1-(1-(ethansulfonamido)ethyl)-6-fenyl-8-chlor-s-triazolo(4,3-a)-1,4-benzodiazepin
Podobně jako v předešlých příkladech se provede reakce 5,73 g 5-fenyl-7-chlor-l,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-thionu s 8,5 g 2-(ethansulfonamido)propionhydrazidu ve 150 ml vroucího butanolu. Odparek dichlormethanového extraktu se krystalizuje z 12 ml ethanolu;
5,40 g (63 %), t.t. 236 až 237 °C.
Použitý výchozí 2-(ethansulfonamido)propionhydrazid, který je látkou novou, se připraví jak je dále uvedeno ze známého hydrochloridu methylesteru d,l-alaninu (již citováno).
Hydrochlorid methylesteru d,l-alaninu (50 g) se převede podobně jako v příkladu 7 na volnou basi, která se podrobí reakci s 24,0 g ethansulfonylchloridu v 550 ml etheru. Analogickým zpracováním se získá 32,0 g (92 %) methylesteru kyseliny 2-(ethansulfonamido)propionové, t.v. 146 °C/0,13 kPa.
Analogicky jako v příkladu 1 se reakcí 31,3 g tohoto esteru s 9,75 g 97,5% hydrazin260088 hydrátu získá 21,8 g (100 Ϊ) surového 2-(ethansulfonamido)propionhydrazidu, který krystalizuje až po delším stání, t.t. 90 až 91 °C (ethanol).
Příklad 11
1-(1-(ethansulfonamido)ethyl)-8-chlor-6-(2-chlorfenyl)-s-triazolo(4,3-a)-1,4-benzodiazepin
Podobně jako v předešlých příkladech se provede reakce 6,4 g 7-chlor-5-(2-ethansulťonamldo)propionhydražidu ve 150 ml vroucího butanolu. Odparek dichlormethanového extraktu se krystalizuje ze 14 ml ethylacetátu, matečný louh se odpaří a zbytek se krystalizuje z dalších 8 ml ethylacetátu. Celkem se získá 6,1 g (66 %) žádaného produktu tajícího při 221 až 222 °C.
Příklad 128-brom-l-(1-(ethansulfonamido)ethyl)-6-(2-chlorfenyl)-s-triazolo(4,3-a)-1,4-benzodiazepin
Podobně jako v předešlých příkladech se:provede reakce 7,31 g 7-brom-5-(2-chlorfenyl)-l,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-2-thionu s 9,0 g 2-(ethansulfonamido)propionhydrazidu ve 150 ml. vroucího butanolu. Odparek dichlormethanového extraktu se krystalizuje z 15 ml ethylacetátu. Získá se 5,2 g (51 %) žádané látky, t.t. 219 až 220 °C (ohloroform-ethylacetát).
Claims (1)
1-(alkansulfonamidoalkyl)-6-aryl-8-halogen-s-triazolo(4,3-a)-l,4-benzodiazepiny obecného vzorce X
R‘ .2' (I)
1 2 ve kterém R značí methyl nebo ethyl, R je atom vodíku nebo methyl, R je atom chloru 3 , nebo atom bromu a R je atom vodíku nebo atom chloru.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS873396A CS260088B1 (cs) | 1987-05-12 | 1987-05-12 | 1 -(Alkansulfonamidoalkyl)-6-aryl-8-halogen-s-triazolo(4,3,-a)-1,4-benzodiazepiny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS873396A CS260088B1 (cs) | 1987-05-12 | 1987-05-12 | 1 -(Alkansulfonamidoalkyl)-6-aryl-8-halogen-s-triazolo(4,3,-a)-1,4-benzodiazepiny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS339687A1 CS339687A1 (en) | 1988-03-15 |
| CS260088B1 true CS260088B1 (cs) | 1988-11-15 |
Family
ID=5373891
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS873396A CS260088B1 (cs) | 1987-05-12 | 1987-05-12 | 1 -(Alkansulfonamidoalkyl)-6-aryl-8-halogen-s-triazolo(4,3,-a)-1,4-benzodiazepiny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS260088B1 (cs) |
-
1987
- 1987-05-12 CS CS873396A patent/CS260088B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS339687A1 (en) | 1988-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hester Jr et al. | 6-Phenyl-4H-s-triazolo [4, 3-a][1, 4] benzodiazepines which have central nervous system depressant activity | |
| US4220646A (en) | Heterocyclic compounds | |
| US4495101A (en) | Antiinflammatory 5H-tetrazolo (5,1-c)(1,4)benzodiazepine derivatives | |
| US4469868A (en) | Alkylimidazo[1,2-c]pyrazolo[3,4-e]pyrimidines | |
| FI63234B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-enyl-4h-imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinfoereningar | |
| EP0169139B1 (fr) | Nouveaux composés à noyau hétérocyclique azoté, leur préparation et les médicaments qui en contiennent | |
| US4511510A (en) | Process for preparing a 7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-benzodiazepinone | |
| US3910946A (en) | 4H-Imidazo{8 1,2-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepines | |
| EP0662971B1 (fr) | DERIVES DE 5H,10H-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT | |
| EP0003016B1 (en) | Pyrazino-benzoxazepine and -benzthiazepine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE2262653A1 (de) | Neue 7-substituierte 3,5-dihydro-astriazino- eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine, deren 6-oxyde und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CS260088B1 (cs) | 1 -(Alkansulfonamidoalkyl)-6-aryl-8-halogen-s-triazolo(4,3,-a)-1,4-benzodiazepiny | |
| NO153263B (no) | Lavtirriterende fast eller flytende saapepreparat | |
| US4587245A (en) | Method of treating neuropsychic disturbances by benzodiazepine derivatives and composition therefor | |
| US3891666A (en) | 6-Phenyl-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,3,4{9 -benzotriazepines and their preparation | |
| Deák et al. | A new type of anticonvulsant: 1-aryl-3-oxotetrahydroisoquinolines | |
| US4086348A (en) | Naphthyridine derivatives | |
| US4316022A (en) | Benzo-as-triazine derivatives | |
| Dekeyser et al. | Improved synthesis and spectral characterization of D5281, an oxadiazine miticide/insecticide | |
| US4075202A (en) | S-triazolo-1,5-benzodiazpine-4-ones | |
| US3741957A (en) | 2-acyl hydrazino benzodiazepines | |
| CS225394B1 (cs) | S-Substituční deriváty 8-cblor-&*(2-chlor*fenyl)-l-merkaptomethyl- -4H-s-triazolo(4,3-a )-l,4-benzodiazepinu | |
| US3886174A (en) | 1-Substituted-6-phenyl-4H-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepines | |
| EP0072029A2 (de) | Triazolobenzazepine, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| US4021421A (en) | Benzodiazepine derivatives |