CS259896B2 - Method of aryloxypropanolamine's new salts production with diphenyl acetic acid - Google Patents

Method of aryloxypropanolamine's new salts production with diphenyl acetic acid Download PDF

Info

Publication number
CS259896B2
CS259896B2 CS868843A CS884386A CS259896B2 CS 259896 B2 CS259896 B2 CS 259896B2 CS 868843 A CS868843 A CS 868843A CS 884386 A CS884386 A CS 884386A CS 259896 B2 CS259896 B2 CS 259896B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
amino
propanol
dimethylethyl
methylethyl
formula
Prior art date
Application number
CS868843A
Other languages
English (en)
Other versions
CS884386A2 (en
Inventor
Gerhard Zoelss
Gerhard Pfarrhofer
Original Assignee
Rorer Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rorer Int filed Critical Rorer Int
Publication of CS884386A2 publication Critical patent/CS884386A2/cs
Publication of CS259896B2 publication Critical patent/CS259896B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/38—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových krystalických solí aryloxypropanolaminu s kyselinou difenyloctovou. Tyto soli je možno užít к výrobě chemicky čistých aryloxypropanolaminu nebo jejich solí, přijatelných z farmaceutického hlediska.
Velká skupina různých substituovaných l-aryloxy-3-amíno-2-propanolů a jejich solí, přijatelných z farmaceutického hlediska má zajímavé farmakologické vlastnosti a našla své uplatnění v lékařství. Sloučeniny z této skupiny je možno užít v různých indikacích, zejména běží o blokátory /J-receptorů. Příkladem těchto vysoce účinných látek mohou být N‘-{3-acetyl-4-[ 3-(/1,1-dimethylethyl/amino) -2-hydroxypropoxy ] fenyl)-N,N-diethylmočovina (Celiprololj, 1- [ 4- (2-methoxyethyl) f enoxy ] -3- [ (1-methylethy 1) amino ] -2-propanol (Metoprolol) nebo 1- [ (1-methylethyl) amino ] -3- (1-naftyloxy ] -2-propanol (Propranolol).
Pro výrobu aryloxypropanolaminu byly navrženy různé postupy, pro Celiprolol jde například o NSR patentový spis č. 2 458 624, rakouský patentový spis čís. 335 456 nebo 335 464.
Na čistotu aryloxypropanolaminu se vzhledem к jejich lékařskému použití kladou vysoké nároky. Zejména nesmí být tyto látky znečištěny vedlejšími produkty, vznikajícími při výrobě těchto sloučenin, nebo mohou obsahovat jen velmi malé stopy těchto ve dlejších produktů. Při technickém provedení známých způsobů výroby l-aryloxy-3-amíno-2-propanolů například reakcí odpovídajícího l-aryloxy-2,3-epoxypropanu nebo 1-aryloxy-3-(snadno odštěpitelná skupina)-2-propanolu s aminem, nesoucí žádaný substituent vznikají surové produkty, které obsahují nečistoty, jejichž odstranění naráží na velké obtíže, jak bylo popsáno například v publikaci A. F. Growther a další, J. Med. Chem. 1971, sv. 14, č. 6, str. 511 až 513. Bylo by tedy žádoucí navrhnout nový a technicky snadno proveditelný způsob čištění aryloxypropanolaminu, který by vedl zejména к úplnému odstranění větších množství nečistot a vedlejších produktů, vznikajících při výrobě, postup by měl být jednoduchý a snadno proveditelný.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že aryloxypropanolamin tvoří s kyselinou difenyloctovou nové, dobře krystalické soli, které je možno užít к vyloučení aryloxypropanolaminu krystalickou cestou z roztoků, z nichž byly vyrobeny a tím získat velmi čisté výsledné produkty. Ze vzniklých difenylacetátů je možno získat aryloxyproponlamin s vysokou čistotou jednoduchým způsobem nebo je možno je převést na soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby nových solí aryloxypropanolaminu s kyselinou difenyloctovou obecného vzorce I
kde
A znamená
a) substituovaný fenylový zbytek obecného vzorce II .
Ό(II) kde n znamená celé číslo 1 až 4,
Rí, stejné nebo různé, znamenají nezávisle na sobě methyl, alkenyl o 2 až 3 atomech uhlíku, cykloalkyl o 5 nebo 6 atomech uhlíku, methoxyskupinu, alkenoxyskupinu o 2 nebo 3 atomech uhlíku, cyklopropylmethoxyethylovou skupinu, tetrahydrofuranylmethoxyskupinu, alkóxyethylovou skupinu o 1 nebo 2 atomech uhlíku v alkoxylové části, acetylovou skupinu, atom chloru, hydroxyskuplnu, kyanoskupinu, karbonamidoskupinu, o 1 až 3 atomech uhlíku, acetoxyskupinu, nebo zbytky obecného vzorce III
—0—CH2—X (Ш)
nebo
-(CH2]m-X (IV)
kde
X znamená karbamoyl, alkylkarbamoyl o 1 až 3 atomech uhlíku, ureldoskupinu, N‘-alkylureidoskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, N‘-cykloalkylureidoskupinu o 5 až 6 atomech uhlíku, N‘,N‘-dialkylureidoskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkoxykarbo nylaminoskupinu о 1 až 3 atomech uhlíku a m znamená 0 nebo celé číslo 1 až 3,
b) 1-naftyl, 5,6,7,8-tetrahydro-5-oxo-l-naftyl, lH-inden-4-yl, 5,6,7,8-tetrahydro-6,7-dihydroxy-l-naftyl, 9-fluorenon-4-yl nebo 5-hydroxy-l-naftyl nebo
c) lH-indol-4-yl, 2-methyl-lH-indol-4-yl, 2-hydrochinolin-5-yl, 9H-karbazol-4-yl nebo
4-morfolinyl-2,l,3-thiadiazol-5-yl,
Ri znamená atom vodíku nebo pivaloyl,
R2 znamená atom vodíku a
R3 znamená rozvětvený alkylový zbytek o 3 až 6 atomech uhlíku, přímý nebo rozvětvený fenylalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma methoxyskuplnami, nebo 11-dimethylindolyl, zbytek obecného vzorce V — (СН2)[—Y (V) kde znamená celé číslo 1 nebo 2 a
Y znamená N‘-fenylureidoskuplnu, N‘-3“-oxapentamethylenureidoskupinu nebo fenylacetylaminoskupinu, substituovanou jednou hydroxyskupinou nebo
R2 a R3 tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány [4-(2-methoxyfenyl)-plperazin-l-ylový zbytek, vyznačující se tím, že se uvede v reakci aryloxypropanolamin obecného vzorce VI
R2
Z
А—О—CH2—CH—CH2—N
I \
ORt R3 (VI) kde
A, Ri, R2 a R3 mají význam, uvedený v obecném vzorci I, v rozpouštědle, inertním к reakčním složkám nebo ve směsi těchto rozpouštědel při teplotě místnosti až teplotě varu rozpouštědla nebo složky rozpouštědla s nejnižší teplotou varu, s alespoň malým přebytkem kyseliny difenyloctové, difenylacetát obecného vzorce I, který se vyloučí při teplotě místnosti nebo s výhodou při nižší teplotě se z reakční směsi oddělí a popřípadě se nechá překrystalovat z organického rozpouštědla.
Karbonamidoskupina ve významu Ri je zbytek alifatického amidu karboxylové kyseliny, který se vytváří odstraněním vodíku ze skupiny NH2-amidu, s výhodou běží o acetamidoskupinu, propionamidoskupinu nebo butyramidoskupinu.
V případě, že R4 znamená zbytky obecného vzorce III nebo IV, znamená v těchto vzorcích karbamoylová skupina nebo alkylkarbonylová skupina ve významu X skupinu
O
II —C—NH2 nebo takovou skupinu, v níž je atom vodíku v aminoskupině této skupiny nahrazen alkylovým zbytkem o 1 až 3 atomech uhlíku, jde tedy například o methylkarbamoyl, ethylkarbamoyl a podobně. Jako ureidoskupina, popřípadě substituovaná ureidoskupina ve významu X je ve vzorcích III а IV skupina
O
II —NH—C—NH2 popřípadě taková skupina, v níž jeden nebo dva atomy vodíku v této skupině jsou nahrazeny alkylovou skupinou nebo cykloalkylovou skupinou ve svrchu uvedeném významu, jde tedy například o N‘-methylureidoskupinu, N‘-ethylureidoskupinu, JST-isopropylureidoskupinu, N‘-cyklohexylureidoskupinu, N\N‘-dimethylureidoskupinu nebo zejména N‘,N‘-diethylureidoskupinu.
X ve významu alkoxykarbonylaminoskupiny znamená alkylkarbamátový zbytek obecného vzorce
O
II —NH—C—O—alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku.
R3 ve významu rozvětveného alkylového zbytku o 3 až 6 atomech uhlíku znamená s výhodou isopropyl, terc.butyl nebo terc.pentyl a ve významu nesubstituovaného fenylalkylového zbytku nebo některého z těchto zbytků, substituovaného alkoxyskupinou, s výhodou 2-fenylethyl nebo 2-(3,4-dimethoxyfenyl) ethyl.
Y v obecném vzorci V ve významu N‘-fenylureidoskupiny nebo N‘-3“-oxapentanmethylenureidoskupiny znamená ureidový zbytek, na jehož koncovém atomu dusíku je atom vodíku nahrazen fenylovým zbytkem, tj. ureidový zbytek, v němž koncový atom dusíku tvoří spolu s methylenovým řetězcem morfolinový zbytek, jako fenylacetylaminoskupinu, substituovanou hydroxyskupinou znamená tento zbytek skupinu vzorce
O
II
СбН5—CH2—C—NH— přičemž ve fenylovém zbytku této skupiny může být jeden atom vodíku nahrazen hydroxyskupinou.
Vzhledem ke své velké tendenci ke krystalizaci a ke svému vyjádřenému účinku na čištění výsledného produktu jsou zejména vhodné nové soli obecného vzorce I, získané z následujících aryloxypropanolaminů;
N‘-j3-acetyl-4- [ 3- (/1,1-dimethylethyl/amlno) -2-hydroxypropoxyj f enyl)-Ν,Ν-diethylmočovlna (Celiprolol) l-[ (l-methylethyl)amino]-3(1-naf tyloxy) -2-propanol (Propranolol)
1- (2,3-dimethylfenoxy )-3-
- [ {1,1-dimethylethyl jamino ] -2-propanol (Xlbenol)
1- [ 4- (2-methoxyfenyl) -piperazin-l-yl ] -3- [ (3,4,5-trimethoxy) fenoxy] -2-propanol (Enciprazln)
1- (2,5-dichlorf enoxy) -3-[ (1,1-dimethylethyl jaminoj-2-propanol (Cloranolol)
1- (2-chlor-5-methylfenoxy J-3-
- [ (1,1-dimethylethyl) amíno ] -2-propanol (Bupranolol)
1- [ 4- (2-methoxyethyl Jfenoxy ] -3-
- [ (1-methylethy 1) amino ] -2-propanol (Metoprolol)
4- [ 2-hydroxy-3- (/1-methylethyl/amino jpropoxy ] f enylacetamid (Atenolol)
N-{3-acetyl-4- [ 2-hydroxy-3-
- (/1-methylethyl/amino) propoxy] fenylacetamid (Diacetolol)
1- [ (1-methylethy 1 ] amíno ] -3-
- [ 2- (2-propenyloxy) fenoxy ] -2-propanol (Oxprenolol) l-[ (1,1-dimethylethyl Jamino ]-3-
- [ 2- (/tetrahydro-2-furanyl/methoxy) fenoxy ] -2-propanol (Bufetolol)
1- (3-methylfenoxy) -3- [ (2-/3,4-dimethoxyf enyl/ethy 1) amino ] -2-propanol (Bevantolol)
2- [ 3- (/1,1-dimethy lethy 1/amino J -2-hydroxypropoxy ] benzonltr 11 (Bunitrolol)
N-(3-acetyl-4- [ 2-hydroxy-3-
- (/ 1-methylethyl/amlno) propoxy ] fenyljbutyramid (Acebutolol)
1- [ (1,1-dimethylethyl) amino ] -3-
- [ 4- (morf olinyl) -2,1,3-thiadiazol-
-5-yl] -2-propanol (Trimolol)
N-|2-[ (3-/2-kyanofenoxy/-2-hydroxy-propyl) amino ] ethy 1J-2-
- (4-hydroxyf eny 1J acetamid (Epanolol)
2- |2-hydroxy-3-[ (2-/1H/-
-indol-3-yl-l,l-dimethylethyl Jamino ] propoxyjbenzonltríl (Bucindolol)
5- [ 3- (/1,1-dimethylethyl/amino) -
-2-hydroxy-propoxy]-3,4-dlhydro-l-(2H)-naftalinon (Bunolol)
2-[3-(/l,l-dimethylpropyl/aminoJ-2-hydroxy-propoxy ] benzonitril (Penitolol)
1- (2,4-dichlorf enoxy) -3-
- (3,4-dimethoxy-(S-feny]ethylainino) -2-propanol
4-(2-hydroxy-3-(/l-methyl-3-fenylpropyl/-amíno] -propoxy] f eny 1-acetamid
N-[ 2- (3-/2-kyanofenoxy-2-hydroxy-pr opyl/amino) ethyl ] -N‘-fenylmočovina.
Při provádění způsobu podle vynálezu je možno získat soli obecného vzorce I, například přímou reakcí roztoku aryloxypropanolamlnu obecného vzorce VI a kyseliny difenyloctové ve vhodném rozpouštědle. Tímto rozpouštědlem může být například alifatický alkohol jako methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol apod., dále chlorované uhlovodíky jako methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan apod., amidy alifatických karboxylových kyselin, estery karboxylových kyselin nebo jejich nitrily, například dimethylformamid, dimethylacetamid, ethylacetát, acetonitril apod., dále alifatické ketony jako aceton, methylethylketon apod. Užít je možno také směsi těchto rozpouštědel nebo jejich směsi s vodou. Zvláště výhodným rozpouštědlem při provádění způsobu podle vynálezu je aceton.
Ve svrchu uvedeném rozmezí je možno volit reakční teplotu libovolně, způsob podle vynálezu však s výhodou probíhá při teplotě místnosti nebo teplotě, která leží těsně nad touto nebo pod touto teplotou.
Soli obecného vzorce I, v němž jednotlivé substituenty mají svrchu uvedený význam, je možno získat také podvojnou záměnou, například reakcí odpovídajících solí aryloxypropanolaminu obecného vzorce VI například hydrogenhalogenidů, s výhodou hyd259896 rochloridu nebo sulfátu s vhodnou solí kyseliny difenyloctové, například solí s alkalickým kovem, s výhodou sodnou nebo amonnou solí. V tomto případě se výchozí látka rozpustí ve vhodném rozpouštědle a přidá se roztok druhé výchozí látky. Je zapotřebí, aby obě soli byly velmi rozdílné, pokud Jde o rozpustnost, jako vedlejší produkt tak vzniká anorganická sůl. například chlorid sodný, který je možno snadno oddělit od poměrně nerozpustné soli obecného vzorce I. Vhodným rozpouštědlem pro toto použití je například voda, nižší alifatické alkoholy, například methanol, ethanol nebo alifatické ketony, jako aceton, methylethylketon, amidy nebo nitrilv karboxylových kyselin, například dimethylfo-rmaroid, dimethvlacetamid, acetonitril, směsi těchto rozpouštědel nebo směsi uvedených rozpouštědel s vodou.
Difenylacetáty obecného vzorce I, které je možno získat způsobem podle vynálezu mají vysoce výjimečnou tendenci ke krystalizaci a vylučují se z roztoků aryloxypropanolaminu, který obsahuje nečistoty a/nebo vedlejší produkty organické nebo anorganické povahy v čisté formě, aniž by docházelo к tvorbě směsných krystalů s příměsí cizorodých látek. Tvto soli se tedy zvláště dobřé hodí к oddělení aryloxypropanolaminu v krystalické formě s vysokou čistotou z roztoků surového produktu, v němž zůstanou nečistoty a vedlejší produkty v rozpuštěném stavu.
Difenylacetáty obecného vzorce I se získají po oddělení z reakční směsi většinou v tak čisté formě, že další čisticí stupně, například překrvstalování nebo srážení již nejsou nutné. Ve výjimečných případech, v nichž difenvlacetátv nejsou v čistotě, která je nutná pro jejich další použití к výrobě arvloxypropanolaminů nebo solí, přijatelných z farmaceutického hlediska, je možno tvto výsledné produkty ještě dále čistit jednoduchým způsobem, například překrystaJováním z organického rozpouštědla. Z rozpouštědel. vhodných к tomuto účelu je možno uvést například nižší alifatické alkoholy jako methanol. eth.an.oL pronanol. isopropanol, butanol apod., dále alifatické keton v, například aceton, methvlethvlketon a podobně, esterv karboxvlových kvselin. nebo jejich nitrilv. například ethylacetát, acetonitril a oodobně.
Není také nutné při výrobě difenvlacetátů obecného vzorce I užít výchozí aryloxvpropanolaminy obecného vzorce VI v čisté formě
Zvláštní výhoda, solí, získaných způsobem podle vynálezu spočívá v tom. že tvto soli se získávají v čisté formě i v tom případě, že se к ieuch výrobě užije surový arvloxvpropanolamin tak, jak к tomu obvvkle dochází při svntéze této látŘv po oddělení z reakční směsi bez dalšího čištění. Další výhoda způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že je možno získat čisté krystalické soli o becného vzorce I, i z olejovitých surových produktů, jejichž krystalizace není možná, i v tomto případě se získají výsledné látky s vysokým výtěžkem a s vysokou čistotou.
Tímto způsobem je možno vyrobit výchozí aryloxypropanolamin a uskutečnit jeho přeměnu na difenylacetát obecného vzorce I v téže reakční směsi, v níž se volný aryloxypropanolamin bezprostředně po získání převede na svou sůl přidáním kyseliny difenyloctové.
Soli, získané způsobem podle vynálezu je zvláště dohře možno užít к čištění surových produktů, a to aryloxvpropanolaminu, které se získávají reakcí l-aryloxy-2,3-epoxypropanu obecného vzorce VII
А—О—CH2--CH—CH2 \/ o (VII) kde A má svrchu uvedený význam, nebo reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII
А— О—CH2—CH—CH2—Z
I ORi (VIII) kde
Ri má. svrchu uvedený význam a
Z znamená snadno odštěpitelnou skupinu, s aminem obecného vzorce IX
R2 /
NH \
R3 (IX) kde
R2 a R3 mají svrchu uvedený význam. Reakce tohoto typu jsou popsány například v NSR patentovém spisu č. 2 458 624, v DOS 3 039 848 nebo v publikaci J. Med. Chem. 1971, sv. 14, 6. 6, str. 511 až 513.
Svrchu uvedená reakce znamená jednoduchý, hospodárný a často užívaný postup pro výrobu aryloxypropanolaminu. Zvláště při výrobě l-aryloxy-3-amino-2-propanolů s koncovou sekundární aminoskupinou, která obvykle převažuje vzhledem к léčebnému významu sloučenin, které ji obsahují a kterou je možno získat reakcí sloučeniny VII nebo VIII s primárním aminem obecného vzorce IX se vytvářejí terciární aminy s dvěma aryloxypropanolovými zbytky jako nežádoucí vedlejší produkt ve větším množství. Čištění výsledných surových produktů při použití tohoto typu syntézy představovalo při použití dosud známých postupů zvláště velké obtíže.
Pro zjednodušení čisticího postupu bylo navrhováno potlačit konkurenční reakci, při níž se tvoří vedlejší produkty ve formě terciárního aminu použitím velkého přebytku aminu, a to až desetinásobného přebytku nebo použití aminu, které obsahovaly lehce odštěpitelnou ochrannou skupinu. Tyto postupy je nyní možno opustit, obě metody jsou totiž spojeny s podstatnými nevýhodami a nevylučují nutnost dalších čisticích postupů pro získání výsledných produktů, které by měly dostatečně vysokou čistotu pro lékařské použití. Mimoto je možno amin, který byl použit v přebytku, získat zpět pouze s odpovídajícími ztrátami, přičemž tento pracovní postup vyžaduje zředění reakční směsi a tím i použití většího prostoru a delší dobu. V těch případech, kdy amin použitých přebytků není těkavý, je tento způsob téměř nepoužitelný.
Při použití aminu, opatřeného ochrannou skupinou, je opět nutno použít mnohastupňový způsob výroby aryloxypropanolaminu a ještě další stupeň к odstranění uvedené ochranné skupiny, takže i tento postup není snadné užít při výrobě výsledných produktů v technickém měřítku.
Překvapující výhoda způsobu podle vynálezu při použití solí obecného vzorce I spočívá v tom, že je tyto soli možno získat z reakční směsi, která kromě terciárních aminů a/nebo jiných nečistot obsahuje pouze 60 % požadovaného aryloxypropanolaminu, a to ve velmi čisté formě, přičemž dochází к takovému čištění původního surového produktu, kterého je možno jen velmi nesnadno dosáhnout při použití známých čisticích postupů. Tíihto způsobem je možno provádět svrchu uvedený postup pro výrobu aryloxypropanolaminu hospodárně při použití ekvivalentního množství aminu nebo jen malého přebytku, aniž by při tomto postupu Činilo čištění takto získaného surového produktu nežádoucí obtíže.
Vzorky solí obecného vzorce I, které byly získány jako surové produkty z aryloxypropanolaminu obecného vzorce VI, mají výjimečně vysokou čistotu. Vzorky byly podrobeny sledování pomocí chromatografických metod, například chromatografií na tenké vrstvě nebo vysokotlakou kapalinovou chromatografií, dále byla stanovena teplota tání a byly užity i spektroskopické metody ke zjištění vedlejších produktů nebo nečistot. Při všech těchto postupech nebyly zjištěny žádné nečistoty nebo vedlejší produkty nebo bylo zjištěno jen velmi malé množství těchto látek, které neovlivňovalo další použití solí obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků pro použití v lékařství.
Difenylacetáty obecného vzorce I, získané způsobem podle vynálezu je možno opět rozložit a tím získat aryloxypropanolaminy v čisté formě nebo jejich adiční soli s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Získané čisté soli obecného vzorce I je tedy možno použít к výrobě čistých aryloxypropanolaminů obecného vzorce VI nebo jejich solí, přijatelných z farmaceutického hlediska s požadovanou čistotou.
Aryloxypropanolamin obecného vzorce VI je možno získat z difenylacetátu obecného vzorce I známým způsobem přidáním zásady a takto získaný produkt je pak popřípadě možno převádět na adiční soli s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska. Postupuje se například tak, že se difenylacetát rozpustí v organickém, s vodou nemísitelném rozpouštědle a takto získaný roztok se smísí se zředěným vodným roztokem zásady, například hydroxidu sodného, hydroxidu draselného a podobně. Organickou fázi je možno oddělit, vysušit a odpařit ve vakuu, čímž se získá čistý aryloxypropanolamin. Zásaditě reagující sloučeniny obecného vzorce VI je možno převést na soli, použitelné z farmaceutického hlediska, zejména na adiční soli s kyselinami tak, jak je popsáno například v publikaci J. Pharm. Sei. 66, 1 až 16. К tvorbě solí jsou vhodné zejména silné anorganické kyseliny, například kyseliny chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, fluorovodíková, sírová, fosforečná, dusičná nebo chloristá, dále alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové mebo sulfonové kyseliny, například kyseliny mravenčí, octová, propionová, jantarová, fumarová, maleinová, glykolová, mléčná, jablečná, benzoová, salicylová, nikotinová, cyklohexylsulfonová, methansulfonová nebo amidosulfonová.
Zvláště snadno a jednoduchým způsobem je možno převést difenylacetáty obecného vzorce I známým způsobem podvojnou záměnou přímo na adiční soli, přijatelné z farmaceutického hlediska tak, že se difenylacetátový anion nahradí anionem, použitelným z farmaceutického hlediska. Při této reakcí se difenylacetát rozpustí nebo uvede do suspenze v organickém rozpouštědle a pak se uvede do reakce s kyselinou, která obsahuje požadovaný anion, s výhodou se silnou anorganickou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, fluorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, dusičnou, chloristou a podobně.
Při této reakci je podstatné vytvořit dostatečně velký rozdíl mezi rozpustností jednotlivých solí volbou vhodného rozpouštědla, v němž je uvolněná kyselina difenyloctová dobře rozpustná, kdežto sůl aryloxypropanolaminu s obsahem požadovaného anionu je nesnadno rozpustná, takže se sráží.
Vhodným rozpouštědlem pro toto použití jsou například alifatické ketony, jako aceton, methylethylketon a podobně, alifatické alkoholy, jako propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, terc.butanol, amylalkohol a podobně, dále estery karboxylových kyselin nebo nitrily karboxylových kyselin, jako ethylacetát, butylacetát, acetonitril a další rozpouštědla svrchu uvedeného typu.
Další výhoda způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že 1 v případě opětného získání aryloxypropanolaminu z difenylacetátu obecného vzorce I působením zásady i převedení na jinou sůl svrchu uvedenou podvojnou výměnou se získá volná kyselina difenyloctová, kterou je možno získat zpět jednoduchým způsobem v téměř kvantitativním výtěžku a pak znovu použít při provádění způsobu podle vynálezu.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady. Výtěžky difenylacetátu obecného vzorce I jsou vztaženy na výchozí produkty v závislosti na jejich čistotě.
Příklady 1 až 6
Difenylacetát N‘-{3-acetyl-4- [ 3- (/1,1-dimethylethyl/amino) -2-hydroxypropoxy]fenylJ-N,N-diethylmočoviny (Celiprololu)
A: 3-acetyl-4- (N\N‘-diethylureido)fenyl Ri: H
R2: H
R3: 1,1-dimethylethyl
Příklad 1
524,5 g surové N‘-(3-acetyl-4-[3-(/1,1-dimethylethyl/amino )-2-hydroxypropoxy ] fenyl}-N,N-diethylmočoviny s obsahem vody 4,67 %, získané běžnou syntézou bez dalšího čištění, odpovídající 500 g bezvodého surového produktu se rozpustí ve .3 500 ml acetonu při teplotě 25 °C, zákal se odstraní, roztok se promyje 300 ml acetonu a zfiltruje, filtrát se zchladí na 18 °C a přidá se roztok 282 g kyseliny difenyloctové s obsahem vody 0,82 % v 1 200 ml acetonu, načež počne krystalizovat difenylacetát použitého surového produktu. К dovršení krystalizace se roztok chladí ještě 4 hodiny studenou vodou, vysrážený krystalický produkt se oddělí filtrací za odsávání, promyje se ještě 1 500 ml acetonu a pak se suší na vzduchu.
Výtěžek: 740 g (94,9 % teoretického množství)
Teplota tání: 140 až 142 °C.
Takto získaný difenylacetát je analyticky čistý a při chromatografii na tenké vrstvě při použití následujících systémů rozpouštědel vytváří jedinou skvrnu:
rozpouštědlo 1: benzen, aceton, ledová kyselina octová a voda v objemovém poměru 40 : 50 : 30 : 20 rozpouštědlo II: ethylacetát, ethanol a 2N hydroxid amonný v objemovém poměru 50 : 25 : 20 к vyvíjení chromatogramů se užije ultrafialové světlo.
Příklad 2
10,0 g surového hydrátu N‘-{3-acety 1-4-(3-
- (/1,1-dimethylethyl/amino) -2-hydroxypropoxy]fenyl}-N,N-diethylmočovina se rozpustí ve 150 ml acetonitrilu a získaný roztok se smísí s roztokem 5,6 g kyseliny difenyloctové v 50 ml acetonitrilu.
Vysrážený krystalický produkt se nechá stát 5 hodin při teplotě místnosti a pak se oddělí filtrací za odsávání.
Výtěžek: 14,3 g (96,1% teoretického množství)
Teplota tání: 140 až 142 °C
Získaný difenylacetát je analyticky čistý.
Příklad 3
10,0 g surového hydrátu N‘-{3-acetyl-4-[3-
- (/1,1-dimethylethyl/amino )-2-hydroxypropoxy]fenyl}-N,N-diethylmočoviny se rozpustí ve 40 ml ethanolu a takto získaný roztok se smísí s roztokem 5,6 g kyseliny difenyloctové ve 40 ml ethanolu, reakční směs se chladí přes noc na teplotu 0°C a vysrážený krystalický produkt se oddělí filtrací do odsávání.
Výtěžek: 7,1 g (47,7 % teoretického množství)
Teplota tání: 140 až 142 °C
Získaný difenylacetát je analyticky čistý.
Příklad 4
2,0 g surového hydrátu N‘-{3-acetyl-4-[3-
- (/1,1-dimethylethyl/amino) -2-hydroxypropoxy]fenyl}-N,N-diethylmočoviny se rozpustí v 50 ml ethylacetátu а к získanému roztoku se přidá 1,12 g kyseliny difenyloctové a vytvořený krystalický produkt se po 1 hodině stání při teplotě místnosti oddělí filtrací za odsávání.
Výtěžek: 2,87 g (96,4% teoretického množství)
Teplota tání: 140 až 142 °C
Získaný difenylacetát je analyticky čistý.
Příklad 5
2,0 g surového hydrátu N‘-j3-acetyl-4-[3-(/l,l-dimethylethyl/amino)-2-hydroxypropoxy]fenyl}-N,N-diethylmočoviny se rozpustí v 5,0 ml methanolu, přidá se 1,12 g kyseliny difenyloctové, čirý roztok se smísí s 5 ml vody a vysrážený krystalický produkt se po 2 hodinách stání při teplotě místnosti oddělí filtrací za odsávání.
Výtěžek: 2,4 g (80,6 % teoretického množství)
Teplota tání: 140 až 142 °C
Získaný difenylacetát je analyticky čistý.
Příklad 6
2,0 g surového hydrátu N‘-(3-acetyl-4-(3- (/ 1,1-dimethylethyl/amino) -2-hydroxypropoxy]fenylj-N,N-diethylmočovlny se rozpustí ve 20 ml n-butanolu, přidá se 1,12 g kyseliny difenyloctové a vzniklý krystalický produkt se nechá stát přes noc při teplotě místnosti a pak se oddělí filtrací za odsávání.
Výtěžek: 2,5 g (83,9 % teoretického množství)
Teplota tání: 140 až 142 °C
Získaný difenylacetát je analyticky čistý.
Dále bude popsán způsob výroby surových produktů, užitých jako výchozí látky při provádění způsobu podle vynálezu:
Varianta A:
365,4 g, 4,99 molu terc.butylaminu se smísí s 261,8 ml vody a směs se zchladí na teplotu místnosti. Pak se přidá 750 g 2,45 molu N‘- [ 3-acetyl-4- (2,3-epoxyp гороху) -f eny 1 ] -Ν,Ν-diethylmočovlny a reakční směs se míchá 8 hodin při teplotě 24 až 27 °C.
Pak se reakční směs smísí se 750 ml acetonu a při teplotě nejvýše 25 °C se pomalu přidá 1 500 ml vody, směs se naočkuje, nechá se stát přes noc při teplotě 3°C a vysrážená volná báze se oddělí odstředěním. Surový produkt se smísí s 200 ml acetonu a 1 800 ml vody, směs se odstředí a výsledný produkt se usuší na vzduchu.
Tímto způsobem se ve výtěžku 92,7 % teoretického množství získá 902,2 g N*-{3-acety 1-4- [ 3-( /1,1-dimethylethyl/amino )-2-hydroxypropoxy ] f enyl|-N,N-dimethylmočovina ve formě hydrátu.
Tento produkt je jednotný při chromatografii na tenké vrstvě, kromě hlavní skvrny je možno pozorovat ještě celou řadu skvrn s větší nebo menší hodnotou R(, tyto skvrny náleží přítomným nečistotám.
Varianta B:
1,0 g 0,0026 molu N‘-[3-acetyl.-4-(3-brom-2-hydroxypropoxy) f enyl ] -Ν,Ν-diethylmočoviny se smísí se směsí 0,825 ml, 0,0078 molu terc.butylaminu a 0,42 ml vody a směs se míchá 30 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu, přidá se voda a směs se extrahuje chloroformem. Po vysušení síranem sodným se chloroformový roztok destiluje ve vakuu. Surový produkt, získaný jako odparek je №-[3-acetyl-4- [ 3- (/-1,1-dimethylethyl/amino )
-2-hydroxypropoxy) fenyl) -N,N-diethylmočovina, kterou je možno užít bez dalšího čištění pro výrobu difenylacetátu podle příkladů 1 až 6.
Varianta C:
1,0 g, 0,0029 molu N‘-[3-acetyl-4-(3-chlor- 2-hydroxypropoxy) fenyl ] -Ν,Ν-diethylmočoviny se uvede do reakce se směsí 0,924 mililitru, 0,0087 molu terc.butylaminu a 0,46 mililitru vody na 13 dní při teplotě místnosti. Zpracování směsi probíhá jako ve variantě B, získaný odparek se užije jako surový produkt pro výrobu difenylacetátu podle příkladů 1 až 6.
Varianta D:
2,0 g, 0,0042 molu N‘-(3-acetyl-4-(3-tosyloxy-2-hydroxypr opoxy) fenyl ] -N,N-dlethylmočoviny se uvede do reakce se směsí 1,0 ml, 0,0095 molu terc.butylaminu a 1,0 mililitru vody na 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se smísí s chloroformem, dvakrát se promyje vodou, organická fáze se vysuší síranem sodným a destiluje. Získaný odparek se užije jako surový produkt pro výrobu difenylacetátu způsobem podle příkladů. 1 až 6.
Příklad 7
1- [ (1-methylethyl Jamino ] -3- (1-naftyloxy) -2-propanol (Propranolol) -difenylacetát
A: 1-naftyl
Ri: H R2: H R3: 1-methylethyl
6,44 g, surového l-[ (1-methylethylJamino )-3-( 1-naftyloxy)-2-propanolu se smísí s 25 ml acetonu při teplotě 45 °C a pak se přidá 5,27 g kyseliny difenyloctové, předem rozpuštěné za tepla v 10 ml acetonu a výsledná reakční směs se chladí. Směs se nechá stát v chladnu, vysrážené krystaly se oddělí filtrací za odsávání, promyjí se acetonem a usuší.
Tímto způsobem se ve výtěžku 78,97 % teoretického množství, vztaženo na původní l-(l-naftoxy)-2,3-epoxypropan, 9,3 g výsledného produktu. Tento difenylacetát vytváří při chromatografii na tenké vrstvě jednotnou skvrnu.
Teplota tání: 146 až 148,5 °C.
Výroba surového produktu, užitého jako výchozí látka
2,55 ml 0,0297 molu (1-methylethyl)aminu se smísí s 1,25 ml vody a pak se přidá 5 g, 0,249 molu l-( 1-naftyloxy)-2,3-epoxypropa
259S36 nu a reakční směs se nechá stát 23 hodin při teplotě místnosti.
Reakční produkt se extrahuje chloroformem, protřepe se s vodou, organická fáze se oddělí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.
Tímto způsobem se získá 6,44 g, l-[ (1-methylethyl) amlno ] -3- (1-naftyloxy) -2-propanolu jako krystalický difenylacetát.
Příklad 8
1- [ 4- (2-methoxyfenyl )-piperazin-l-yl ] -3-[ (3,4,5-trimethoxyjfenoxyj-2-propanol [ Enciprazin) -difenylacetát
A: 3,4,5-trimethoxyfenyl
Ri: atom vodíku
R2 a R3 tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány 4-(2-methoxyfenyl )piperazin-l-yl
7,3 g surového l-[4-(2-methoxyfenyl jpipsrazin-l-yl ]-3-[ (3,4,5-trimethoxy )f enoxy ] -2-propanolu se rozpustí ve 35 ml acetonu, načež se přidá roztok 3,6 g kyseliny difenyloctové v 10 ml acetonu a vysrážený krystalický produkt se po pětihodinovém stání při teplotě 0 °C oddělí.
Výtěžek: 8,5 g (77,19 % teoretického množství j.
Teplota tání: 119 až 120,5 C.
Při chromatografií na tenké vrstvě v různých systémech má tento difenylacetát vždy jednotnou skvrnu.
Stacionární fáze: silikagel HFeo
Mobilní fáze I: směs benzenu, methanolu a acetonu v objemovém poměru 50 : 5 : 25 mobilní fáze II: směs benzenu a methanolu v objemovém poměru 25 : 50.
Vyvíjení chromatogramů ultrafialovým světlem
Výroba výchozího surového produktu:
4,7 g 0,196 molu l-( 3,4,5-trimethoxy )fenoxy-2,3-epoxypropanu se 4 hodiny uvádí do reakce při teplotě místnosti ve směsi 1,9 mililitru vody a 1,9 ml ethanolu s 3,95 g 1-(2-methoxy)-fenylpiperazinu (0,0223 molu). Pak se roztok odpaří ve vakuu, odparek se smísí s diethyletherem a vysrážený produkt se nechá stát přes noc v reakční směsi a pak se oddělí filtrací za odsávání.
Tímto způsobem se ve výtěžku 90,61 % teoretického množství získá 7,4 g surového 1-(4-( 2-methoxyfenyl) -piperazin-l-yl ] -3- [ (3,4,5-trimethoxy) -fenoxy ] -2-propanolu.
Příklad 9
1- (2,5-dichlorf enoxy) -3-[(1,1-dimethyl ethyl jamino]-2-propanol (Cloranolol) -difenylacetát
A: 2,5-dichlorfenyl
Ri: atom vodíku R2: atom vodíku R3: 1,1-dimethylethyl
8,55 g surového 1-(2,5-dichlorfenoxy)-3- [ (1,1-dimethylethyl) amino] -2-propanolu v olejovité formě se rozpustí v 10 ml acetonu, roztok se smísí s roztokem 6,2 g kyseliny difenyloctové ve 25 ml acetonu, a vysrážený krystalický produkt se po 2 hodinách stání při teplotě místnosti odfiltruje za odsávání.
Výtěžek: 12,4 g (86,8 % teoretického množství ).
Teplota tání: 155 až 156,5 °C.
Difenylacetát vytváří při chromatografií na tenké vrstvě v různých systémech jednotnou skvrnu.
Stacionární fáze: silikagel HF60
Mobilní fáze I: směs benzenu, acetonu, methanolu a vody v objemovém poměru 40 : : 50 : 30 : 20 mobilní fáze II: směs benzenu, methanolu a hydroxidu amonného v objemovém poměru 50 : 12,5 : 0,1.
Výroba surového výchozího produktu:
6,2 g 0,0283 molu l-(2,5-dichlor)-fenoxy-2,3-epoxypropanu se uvede do reakce ve směsi 6 ml, 0,057 molu (1,1-dimethylethyl )aminu a 3 ml vody na dobu 24 hodin při teplotě místnosti.
Pak se reakční směs odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v methylenchloridu, organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje.
Tímto způsobem se získá 8,55 g surového 1- (2,5-dichlorf enoxy )-3-(( 1,1-dimethylethyl Jamino]-2-propanolu v olejovité formě.
Příklad 10
1- (2,3-dimethylf enoxy )-3-[ (1,1-dimethylethyl jamino]-2-propanol (Xibenolol) -difenylacetát
A: 2,3-dimethylfenyl
Ri: atom vodíku
R2: atom vodíku
R3: 1,1-dimethylethyl
1,6 g surového 1-(2,3-dimethylf enoxy )-3-[(l,l-dimethylethyl)amino]-2-propanolu ve formě olejovitého, nekrystalovatelného produktu se rozpustí v 5 ml acetonu a smísí se
259S96 roztokem 1,35 g kyseliny difenyloctOvé v 5 mililitrech acetonu. Vysrážený krystalický produkt se nechá 1 hodinu stát při teplotě místnosti a pak se oddělí filtrací za odsávání.
Výtěžek: 2,5 g (84,7 % teoretického množ' ství)
Teplota tání: 148 až 150 °C
Difenylacetát má při chromatografii na tenké vrstvě v různých systémech jednotnou skvrnu.
Užije se stejné stacionární fáze a stejného systému rozpouštědel jako v příkladu 9,
Chromatogramy se vyvíjí tak, Že se pou* žité DC-plotny postřikují jednoprocentním roztokem jodu v ethanolu.
Výroba surového produktu, užitého jako výchozí látka pří svrchu uvedené reakci:
1,2 g, l-(2,3-dimethyl)'fenoxy-2,3-epoxypropanu se uvede do reakce se směsí 1,4 mililitru 0,013 molu (l,l-dimethylethyl)aminu a 0,7 ml vody. Reakční směs se odpaří ve vakuu do sucha, získaný odparek se smísí 3 methylenchlorldem, roztok se promyje vodou, organická fáze se vysuší a pak se oddestiluje do sucha.
Tímto způsobem se získá celkem 1,69 g surového produktu, kterým Je l-(2,3-dimethylfenoxy )-3- [ (1,1-dlmethylethyl )amlno]-2-propanolu ve formě olejovité kapaliny.
Příklad 11
1- (2-kyano )-fenoxy-3-[ (1,1-dimethylpropyl jamíno ]-2-propanol (Penirolol) -difenylacetát
A: 2-kyanofenyl Rt: atom vodíku R2: atom vodíku Из: 1,1-dimethylpropyl
1,87 g surového l-(2-kyano)fenoxy-3-[ (1,1-dimethylpropyl)amlno]-2-propanolu ve formě olejovitého, nekrystalizovatelného produktu se rozpustí v 5 ml acetonu, přidá se roztok 1,5 g kyseliny difenyloctové ve 3 ml acetonu a vysrážený krystalický produkt se nechá stát 1,5 hodiny při teplotě místnosti a pak se oddělí.
Tímto způsobem se ve výtěžku 76,8 % teoretického množství, vztaženo na výchozí l-( 2-kyano )-fenoxy-2,3-epoxypropan získá celkem 2,6 g výsledného produktu.
Při kontrole čistoty produktu chromatografií na tenké vrstvě se v různých systémech získá jediná skvrna.
Stacionární fáze: silikagel HFeo Mobilní fáze: směs benzenu, acetonu, ledo vé kyseliny octové a vody v objemovém poměru 40 : 50 : 30 : 20
Vyvíjení 1% roztokem jodu v ethanolu.
Způsob výroby výchozího materiálu
1,25 g, 0,0071 molu l-( 2-kyano jfenoxy-2,3-propanu se uvede do reakce se směsí 1,24 g 0,014 molu (1,1-dimethylpropyl)aminu a 0,8 ml vody na 22 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, získaný odparek se smísí s chloroformem, vzniklý roztok se promyje vodou, organická fáze se vysuší a rozpouštědlo se odstraní destilací ve vakuu.
Tímto způsobem se získá 1,87 g surového 1- (2-kyano) fenoxy-3- [ (1,1-dimethylpropyl )amlno]-2-propanolu ve formě olejovité kapaliny.
Analogickým způsobem Jako ve svrchu uvedených příkladech 1 až 11 je možno ze surových aryloxypropanolaminů získat nové soli obecného vzorce I, uvedené v následujících příkladech a prokázat velkou čia totu těchto solí.
Příklad 12
N-(3-acetyl-4- [ 2-hydroxy-3- (/1-methylethyl/amino) pr opoxy ] fenyljbutyramid (Acebutolol)dlfenylacetát
A: 2-acetyl-4-butyramído-fenyl Ri: H
R2: H
Rj: 1-methylethyl
Teplota tání: 108 až 110 °C Výtěžek: 97,2 % teoretického množství.
Příklad 13
1- [ (1-methylethyl) amino ] -3-(2-( 2-propenyl jfenoxy ] -2-propanol (Alprenolol)-difenylacetát
A: 2-(2-propenyl jfenyl Rt: H R2: H
R3: 1-methylethyl Teplota tání: 91 až 94 °C Výtěžek: 75,67 % teoretického množství.
Příklad 14
4-(2-hydroxy-3- ((1-methylethyl Jamino ] propoxyjfenylacetamid (Atenolol) -difenylacetát
A: 4-karbamoylmethyl-fenyl Ri: H
R2: H
R3: 1-methylethyl Teplota tání: 72 až 74,5 °C Výtěžek: 97,5 % teoretického množství.
Příklad 15
1- (3-methylf епоху) -3-
- [ 2- (3,4-dimethoxyf enyl Jethy 1 ] amino-2-propanol (Bevantolol) -difenylacetát
A: 3-methylfenyl
Ri: H
R2: H
R3: 2- (3,4-dimethoxyfenyl Jethyl
Teplota tání: 146 až 148,°C
Výtěžek: 40,61 % teoretického množství
Příklad 16
2- |2-hydroxy-3-( (2-/1H/-indol-3-yl-l,l-dimethylethyl) amino]propoxy|benzonitril (Bucindolol) -difenylacetát
A: 2-kyanofenyl
Ri: H
Rž: H
R3: 2-[ (lH)indol-3-yl]-l,l-dime(:hylethyl Teplota tání: 138 až 140 °C
Výtěžek: 56,96 % teoretického množství
Příklad 17
1- [ (1,1-dimethy létli yl Jamino ]-3-
-f2- [ (tetrahydro-2-furany 1) methoxy Jfenoxy)-2-propanol (Bufetolol )-dlfenylacetát
A: 2-[ (tetrahydro-2-f uranyl) methoxy] fenyl Ri: H
R2: H
Rs: 1,1-dimethylethyl
Teplota tání: 125 až 127 °C
Výtěžek: 66,26 % teoretického množství.
Příklad 18
2- [3- [ (1,1-dimethylethyl ] amino ] -2-hydroxypropoxy|benzonitril [ Bunitrolol ]-difenylacetát
A: 2-kyanofenyl
Ri: H
R2: H
R3: 1,1-dimethylethyl
Teplota tání: 150 až 152 °C
Výtěžek: 75,94 °/o teoretického množství.
Příklad 19
5-(3-( (1,1-dimethylethyl)amino ]-2-hydroxypropoxyj-3,4-dihydro-l- (2H) -naftalinon (Bunolol ] -difenylacetát
A: 5,6,7,8-tetrahydro-5-oxo-l-naftyl
Ri: H
R2: H
R3: 1,1-dimethylethyl
Teplota tání: 170 až 172 °C
Výtěžek: 75,25 % teoretického množství.
Příklad 20
1- (2-chlor-5-methylfenoxy J-3-
- [ (1,1-dimethylethyl) amino ] -2-propanol (Bupranolol) -difenylacetát
A: 2-chlor-5-methylfenyl
Ri: H
R2: H
Rs: 1,1-dimethylethyl
Teplota tání: 147 až 149 °C
Výtěžek: 60,84 % teoretického množství.
Příklad 21
1- (9H-karbazol-4-yloxy) -3-
- [ (1-methylethyl Jamino ] -2-propanol (Carazolo))-difenylacetát
A: 9H-karbazol-4-yl
Ri: H
R2: H
R3: 1-methylethyl
Teplota tání: 148 až 150'C
Výtěžek: 62,5 % teoretického množství.
Příklad 22
- (2-hydroxychinolin-5-yloxy )-3-[ (1-methylethyl Jamino]-2-propanol (Carteolol) -difenylacetát
A: 2-hydroxychinolin-5-yl
Ri: H
R2: H
R3: 1-methylethyl
Teplota tání: 193 až 195 °C
Výtěžek: 63,16 % teoretického množství.
Příklad 23
2- [2-[ 3- (/1,1-dimethylethyl/amino) -2-hydroxypropoxy ] f enoxy]-N-methylacetamid (Cetamolol)-difenylacetát
A: 2-[ (methylkarbamoyl)niethoxyjfenyl Ri: H
R2: H
R3: 1,1-dimethylethyl
Teplota tání: 146 až 149 °C
Výtěžek: 92,55 % teoretického množství.
Příklad 24
N-|3-acetyl-4- [ 2-hydroxy-3-
- (/1-methylethyl/amino) propoxy ] fenyljacetamid (Diacetolol) -difenylacetát
A: 2-acetyl-4-acetamidofenyl
Ri: H
Иг: Η
R3: 1-methylethyl
Teplota tání: 143 až 145,5 °C
Výtěžek: 84,74 % teoretického množství.
Příklad 25
N-[2-[ (3-/2-kyanofenoxy/-2-hydroxy-propyl ) amino ] ethylj-2- (4-hydroxyf enyl) acetamid (Epanolol) -difenylacetát
A: 2-kyanofenyl
Ri: H
Иг: H
Из: 2- [ (4-hydroxyfenyl) acetamino ] ethylTeplota tání: 170 až 172 °C
Výtěžek: 58,8 % teoretického množství.
Příklad 26 l-[ (lH-inden-4-yloxy ]-3-
-[ (1-methylethyl ) amino] -2-propanol (Indenolol)-difenylacetát
A: (lH)-inden-4-yl
Ri: H
Иг: H
R3: 1-methylethyl
Teplota tání: 129 až 130 °C
Výtěžek: 86,02 % teoretického množství.
Příklad 27
4-(2-hydroxy-3- [ (1-methylethyl) amino ]propoxy|-2,3,6-trimethylfenol-l-acetát (Metipranol) -difenylacetát
A: 4-acetoxy-2,3,6-trimethylfenyl
Ri: H
Иг: H
R3: 1-methylethyl
Teplota tání: 109 až 112 °C
Výtěžek: 59,7 % teoretického množství.
Příklad 28
1- [ (1-methylethyl) amino ] -3- [ (2-methyl-lH-indol-4-yl) oxy ] -2-propanol (Mepindolol) -difenylacetát
A: 2-methyl-lH-indol-4-yl
Ri: H
Иг: H
R3: 1-methylethyl
Teplota tání: 162 až 165 °C
Výtěžek: 91,5 % teoretického množství.
Příklad 29
1- (2-methoxyf enoxy) -3- [ (1-methylethyl) amino ] -2-propanol (Moprolol) -difenylacetát
A: 2-methoxyfenyl
Ri: H
Иг: H
R3: 1-methylethyl .
Teplota tání: 118 až 119 °C
Výtěžek: 74,1 % teoretického množství.
Příklad 30
1- [ 4- (2-methoxyethyl )f enoxy ] -3- [ (1-methylethyl) amino ] -2-propanol (Metoprolol) -difenylacetát
A: 4-(2-methoxyethyl )f enyl
Ri: H .....'
Иг: H
R3: 1-methylethyl
Teplota tání: 99 až 100 °C
Výtěžek: 95,3 °/o teoretického množství.
Příklad 31
5-|3- [ (1,1-dimethylethyl) amino ] -2-hydroxypropoxy)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-naftalindol (Nadolol) -difenylacetát
A: 5,6,7,8-tetrahydro-6,7-dihydro-l-naftyl Ri: H
R2: H
R3: 1,1-dimethylethyl
Teplota tání: 145 až 148 °C
Výtěžek: 69,3 % teoretického množství.
Příklad 32 l-[ (1-methylethyl) amino ]-3- [ 2- (2-propenyloxy )f enoxy ] -2-propanol (Oxprenolol ] -difenylacetát
A: 2-(2-propenyloxyJfenyl Ri: H
Иг: H
R3: 1-methylethyl
Teplota tání: 96 až 97,5 °C
Výtěžek: 94,4 % teoretického množství.
Příklad 33
N- (1-methylethyl) -N‘-(2-(4-( 3- (/1-methylethyl/amino) -2-hydroxypr opoxy ] f enyl(-ethyl)močovina (Paf enolol) -difenylacetát
A: 4-(2- [ N‘- (1-methylethyl) ureido ] ethyljfe nyl
Ri: H
Иг: H
Из: 1-methylethyl
Teplota tání: 85 až 89 °C
Výtěžek: 97,0 % teoretického množství.
Příklad 34
N-<2-(4-;[ 3- (/1-methylethyl/amino)-2-hydro(xy-propoxy ] f enyl(ethyl)259896 methylkarbamát (Pamatolol) -difenylacetát
A: 4-,2-( (methoxykarbonyl ) amino ]ethyl[fenyl
Ri: H
R2: H
R3: 1-methylethyl
Teplota tání: 94 až 96 °C
Výtěžek: 49,5 % teoretického množství.
Příklad 35
1- (2-cyklopentylf enoxy) -3-[ (l,l-dlmethylethyl)amino]-2-propanol (Penbutolol) -difenylacetát
A: 2-cyklopentylfenyl
Ri: H
R2: H
R3: 1,1-dimethylethyl
Teplota tání: 103 až 105 °C
Výtěžek: 68,6 % teoretického množství.
Příklad 36
1-(lH-lndol-4-yloxy )-3-
- [ (1-methylethyl] amino j -2-propanol (Pindolol) -difenylacetát
A: lH-indol-4-yl
Ri: H
R2: H
Из: 1-methylethyl
Teplota tání: 128 až 131QC
Výtěžek: 54,35 % teoretického množství.
Příklad 37
N-(4- ( 2-hydroxy-3- (/1-methylethyl/amino) propoxy ] fenyljacetamid (Pracrolol ]-difenylacetát
A: 4-acetamidofenyl
Ri: I-I
R2: H
Rs: 1-methylethyl
Teplota tání: 86 až 91 °C
Výtěžek: 93,5 % teoretického množství.
Příklad 38
N-cyklohexyl-N‘-!4- [ 3-
- (/1,1-dimethylethyl/ammo) -2-hydroxypropoxy ] fenyímočovma (Talinolol)-difenylacetát
A: 4-(N‘-cyklohexylureido)fenyl
R.t: H
R2: H
R3: 1,1-dimethylethyl
Teplota tání: 174 až 177 ЛС
Výtěžek: 89,2 °/o teoretického množslví.
Příklad 39
1-[(1,1-dimethylethyl )amino ]-3-[ (4-morfolinyl-2,l,3-thiadiazol-5-yl ] oxy]-2-propanol (Tlmolol )-difenylacetát
A: 4-morfolinyl-2,l,3-thiadiazol-5-yl
Ri: H
R2: H
R3: 1,1-dimethylethyl
Teplota tání: 131 až 132 °C
Výtěžek: 87,5 % teoretického množství.
Příklad 40 l-(3-methylfenoxy )-3-( (1-methylethyl)amino]-2-propanol (Toliprolol) -difenylacetát
A: 3-methylfenyl
Ri: H
R2: H
R3: 1-methylethyl
Teplota tání: 90 až 92 °C
Výtěžek: 68,96 % teoretického množství.
Příklad 41
N-|2-[ (3-/4-hydroxyfenoxy/-2-hydroxypropyl lamino] ethyl|N‘-3“-oxapentamethylenmočovina (Xamoter ol ] -difenylacetát
A: 4-hydroxyfenyl
Ri: H
R2: H
R3: 2- [ N‘- (3“-oxapentamethy len) ureido ] e thyl
Teplota tání: 140 až 142 °C
Výtěžek: 86,2 % teoretického množství.
Příklad 42 l-(2,4-dichlorfenoxy )-3<[ 2- (3,4-dimethoxyfenyl )ethyl ] anijno|-2-propanol-difenylac3tát
A: 2,4-dichlorfenyl
Ri: H
R2: H
R’>: 2- (3,4-dimethoxyfenyl)ethyl
Teplota tání: 130 až 132 °C
Výtěžek: 91,13 % teoretického množství.
Příklad 43
4-[2-hydroxy-3-( (l-methyl-3-f enylpropyl) amino ] propoxy]fenylacetamid-difenylacetát
A: 4-karbamoylmethylfenyl
Ri: H
R2: H йз: l-methyl-3-fenylpropyl
Teplota tání: 137 až 140 °C
Výtěžek: 83,85 % teoretického množství.
Příklad 44
4-|3- [ (1,1-dimethylethyl) amino ] -2-pivaloyloxypropoxy|-9-fluorenon-difenylacetát
A: 9-fluorenon-4-yl
Ri: pivaloyl
Й2: H
R3: 1,1-dimethylethyl
Teplota tání: 127 až 128,5 °C
Výtěžek: 82,9 % teoretického množství.
Příklad 45
N-(2-[ (3-/2-kyanofenoxy/-2-hydroxypropyl) amino ] ethyl}-N‘-fenylmočovina-difenylacetát
A: 2-kyanofenyl
Ri: H
Й2: H
R3: 2-(N‘-fenylureido]ethyl Teplota tání: 140 až 143 °C Výtěžek: 88,3 % teoretického množství.
Příklad 46
1- (5-hydr oxy-naft-l-yloxy) -3- [ (1-methylethyl) amino] -2-propanol
A: 5-hydroxy-l-naftyl
Rt: H
Й2: H
R3: 1-methylethyl
Teplota tání: 169 až 174 °C Výtěžek: 86,46 °/o teoretického množství.
Příklad 47 l-[4- [ (2-cyklopropylmethoxy)ethyl ] f enoxy]-3- [ (1-methylethyl) amino ] -2-propanol (Betaxolol)
A: 4- [ 2-cyklopropylmethoxy)ethyl ]fenyl Ri: H
R2: H
R3: 1-methylethyl
Teplota tání: 68 až 70 °C
Výtěžek: 78,8 % teoretického množství.
Příklad 48
Postup, prováděný v jediné reakční nádobě
100 g N‘-(3-acetyl-4-hydroxy)fenyl-N,N-dimethylmočoviny se uvede v reakci s 80 ml dimethylsulfoxidem a 170 ml epibromhydrinu, v argonové atmosféře se přidá ještě 26,9 gramu hydroxidu draselného o koncentraci 91,5 %, pak se směs míchá 4 hodiny při teplotě 30 až 32 °C. Po ukončení reakce se přidá 120 ml vody a přebytečný epibromhydrin se podrobí azyltropní destilaci ve vakuu.
Zbytek se zchladí, přidá se 83,7 ml, 0,8 molu (1,1-dimethylethyl)aminu a 83,7 ml vody a směs se míchá přes noc při teplotě 20 až 25 °C. Reakční směs se pak smísí s 50 mililitry acetonu a 20 ml vody a naočkuje. Po počátku krystalizace se po kapkách přidá ještě 230 ml vody a směs se chladí 5 hodin na teplotu 5 °C. Vysrážený krystalický produkt se oddělí filtrací za odsávání, promyje se vodou a usuší se na vzduchu. Jako odparek se získá 145,4 g surového hydrátu N‘-(3-acetyl-4- [ 3- (/1,1-dimethylethyl/amino) -2-hydroxypropoxy ] f enyl]-N,N-diethylmočovlny, který se rozpustí při teplotě 27 °C v 850 ml acetonu, roztok se vyčeří filtrací a přidá se roztok 77,3 g kyseliny difenyloctové ve 250 ml acetonu, vzniklý dlfenylacetát se zpočátku bez chlazení a pak za chlazení 4 hodiny na teplotu 0 °C nechá krystalizovat.
Tímto způsobem se získá 192,65 g difenylacetátu N‘-í3-acetyl-4- [ 3- (/1,1-dimethylethyl/amino) -2-hydroxypropoxy ] fenylj-Ν,Ν-diethylmočoviny (Celiprololu) ve výtěžku 89,4 °/o teoretického množství, vztaženo na 145,4 g surového hydrátu N‘-]3-acetyl-4-(3-( /1,1-dimethylethyl/amino) -2-hydroxypropoxy]fenyl|-N,N-diethylmočoviny, užitého jako výchozí látka s obsahem vody 4,66 % hmotnosti.
Teplota tání: 140 až 142 °C.
Takto získaný difenylacetát je analyticky čistý a při chromatografií na tenké vrstvě při použití různých systémů rozpouštědel vytváří jednotnou skvrnu.
Příklad 49
N‘-(3-acetyl-4-[3-(/1,1-dimethylethyl/amino) -2-hydroxypropoxy ] f eny lj-N,N-diethylmočovina (Celiprolol)
5,9 g difenylacetátu, získaného podle příkladů 1 až 6 se za míchání rozpustí v 50 ml chloroformu a 10 ml 5% hydroxidu sodného, chloroformová fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu, krystalický odparek se za studená digeruje s malým množstvím acetonu a pak se oddělí filtrací za odsávání. Tímto způsobem se získá 3,45 g produktu, který má formu bezbarvých krystalů s teplotou tání 116 až 118 stupňů Celsia a při chromatografií na tenké vrstvě se jeví jako čistý.
Příklad 50
N‘-(3-acetyl-4- [ (3-/l,l-dimethylethyl/amino) -2-hydroxypropoxy ] f enyl)29
259899
-Ν,Ν-dimethylmočovina (Celíprolol) -hydrochlorid
625 g difenylacetátu, získaného způsobem podle příkladů 1 až 6, se uvede do suspenze v 4 700 ml acetonu, přidá se 92,5 ml vody a směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti.
Pak se přidá 92,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové (41,7 g kyseliny ve 100 ml) za stálého míchání a pak se směs nechá krystalizovat nejprve 30 minut při teplotě místnosti a pak při teplotě 4~2 °C.
Vzniklý krystalický produkt se oddělí filtrací za odsávání, promyje se acetonem, znovu se uvede do suspenze v acetonu, hodinu se míchá, znovu se oddělí filtrací za odsávání, znovu se promyje a pak se suší na vzduchu.
Tímto způsobem se ve výtěžku 96,1 % teoretického množství získá celkem 422,15 g čistého hydrochlorldu s teplotou tání 198 až 200 °C, při chromatografii na tenké vrstvě se produkt jeví jako čistý.
Zpětné získání kyseliny difenyloctové:
Acetonový matečný louh se ve vakuu odpaří na objem přibližně 400 ml, přidá se 1 200 ml vody, 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, vysrážená kyselina difenyloctová se oddělí filtrací za odsávání, promyje se vodou a usuší. Kyselina difenyloctová, získaná zpět tímto způsobem je bez dalšího čištění vhodná pro přímé použití к výrobě difenylacetátu.
Výtěžek: 219,0 g (97,7 % teoretického množství).
Příklad 51 l-[ (l-methylethyl)amino] -3- (1-naftyloxy )-2-propanol (Propranolol)-hydrochlorid
9,3 g difenylacetátu, získaného podle příkladu 7 se uvede do suspenze v 93 ml acetonu, přidá se 2,48 ml alkoholového roztoku kyseliny chlorovodíkové (29 g kyseliny ve 100 ml) a vyloučený hydrochlorid se nechá 1,5 hodiny stát, pak se oddělí filtrací za odsávání a promyje se acetonem.
Výtěžek: 5,57 g (95,5 % teoretického množství).
Teplota tání: 163 až 165 °C.
Při chromatografii na tenké vrstvě v různých systémech vytváří tento hydrochlorid jednotnou skvrnu.
Stacionární fáze: silikagel HFeo Mobilní fáze: směs benzenu, acetonu, ledo vé kyseliny octové a vody v objemovém poměru 40 : 50 : 30 : 20.
Vyvíjení ultrafialovým světlem nebo postřikem roztokem jodu.
Způsobem podle příkladů 47 až 49 byly z odpovídajících difenylacetátů získány ještě následující aryloxypropanolamíny nebo jejich soli, přijatelné z farmaceutického hlediska:
Sloučenina
Teplota tání (°C)
Enciprazin-dihydrochlorid Cloranolol-hydrochlorid Xibenolol Acebutolol-hydrochlorid Alprenolol-hydrochlorid Atenolol Bevantolol-hydrochlorid Bucindolol-hydrochlorid Bufetolol-hydrochlorid Bunitrolol-hydrochlorld Bunolo-hydrochlorid Bupranolol-hydrochlorid Carazolol-hydrochlorid Carteolol-hydrochlorid Cetamolo-hydrochlorid Diacetolol Indeuolol-hydrochlorid Metipranol Mepindolol Meprolol-hydrochlorid Metoprolol-hydrochlorid Oxprenolol Pafenolol Pamatolol-hydrochlorid Penbutolol-hydrochlorid Pindolol Practolol Telinolol Timolol-hydrochlorid Xamoterol-hemifumarát
196—197 210—212
71— 72 141—143 107—109
146— 148 137—138 185—187 153—157 163—165 225—227 220—222 234—235 277—278 145—147 127—130
147— 148 105—107 100—102 110—112
78— 80
106 123—124 171—178 134—136 142—144 161—163 168—169
1- (2,4-dichlorfenoxy )-3-
-[ [ 2- (3,4-dimethoxyfenyl) ethyl ]amino)-2-propanolhydrochlorid 151—152
2- {2-hydroxy-3-
- [ (l-methyl-3-fenylpropyl) - aminojpropoxyj-fenylacetamid 106—108
4- [3- (1,1-dimethylethyl)amino-2-pi valoyloxypropoxy) -9-fluorenonhydrochlorid 228—231
N-,’2-[ (3-/2-kyanofenoxy/-2-hydroxypropyl )amino JethylJ-N‘-fenylmočovina 144—145
1-J4- [ 2- (kyanopropylmethoxy) ethyl ]fenoxy|-3-
- [ (1-methylethyl) amino ] -
-2-propanolhydrochlorid 116 pRedmEt vynalezu

Claims (2)

  1. pRedmEt vynalezu
    1. Způsob, výroby nových solí aryloxypropanolaminu becného vzorce I s kyselinou difenyloctovou
    A-O-CH-CH-CH-N
    Ί 2 . °*1 o
    HO-C-CH kde
    A znamená
    a) substituovaný fenylový zbytek obecného vzorce II (») kde n znamená celé Číslo 1 až 4,
    R4, stejné nebo různé, znamenají nezávisle na sobě methyl, alkenyl o 2 až 3 atomech uhlíku, cykloalkyl o 5 nebo 6 atomech uhlíku, methoxyskupinu, alkenoxyskupinu o 2 nebo 3 atomech uhlíku, cykloopropylmethoxyethylovou skupinu, tetrahydrofuranylmethoxyskupinu, alkoxyethylovou skupinu o 1 nebo 2 atomech uhlíku v alkoxylové části, acetylovou skupinu, atom chloru, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karbonamidoskupinu, o 1 až 3 atomech uhlíku, acetoxyskupinu, nebo zbytky obecného vzorce III —O—CH2—X (Ш) nebo — (CH2)m—X (IV) kde
    X znamená karbamoyl, alkylkarbamoyl o 1 až 3 atomech uhlíku, ureidoskupinu, N‘-alkylureidoskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, N‘-cykloalkylurGidoskupinu o 5 až 6 atomech uhlíku, N‘,N‘-dialkylureidoskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkoxykarbonylaminoskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku a m znamená 0 nebo celé číslo 1 až 3,
    b) 1-naftyl, 5,6,7,8-tetrahydro-5-oxo-l-naftyl, lH-inden-4-yl, 5,6,7,8-tetrahydro-6,7-dihydroxy-l-naftyl, 9-fluorenon-4-yl nebo 5-hydroxy-l-naftyl nebo
    c) lH-indol-4-yl, 2-methyl-lH-indol-4-yl,
  2. 2-hydrochinolin-5-yl, 9H-karbazol-4-yl nebo 4-morfolin.yl-2,l,3-thiadiazol-5-yl,
    Ri znamená atom vodíku nebo pivaloyl,
    R2 znamená atom vodíku a
    R3 znamená rozvětvený alkylový zbytek o 3 až 6 atomech uhlíku, přímý nebo rozvětvený fenylalkyl o 2 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma methoxyskupinami, nebo 11-dimethylindolyl, zbytek obecného vzorce V — (CH2h—Y (V) kde
    1 znamená celé číslo 1 nebo 2 a
    Y znamená N‘-fenylureidoskuplnu, N‘-3“-oxanpentamethylureidoskupinu nebo fenylacetylaminoskupinu, substituovanou jednou hydroxyskupinou nebo
    R2 a R3 tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány [4-(2-methoxyfenyl)-piperazln-l-ylový zbytek, vyznačující se tím, že se uvede v reakci aryloxypropanolamin obecného vzorce VI
    R2 / А—О—CH2—CH—CH2—N
    I \
    0R1 R3 (VI) kde
    A, Ri, ,R2 а Из mají význam, uvedený v obecném vzorci I, v rozpouštědle, inertním к reakčním složkám nebo ve směsi těchto rozpouštědel při teplotě místnosti až teplotě varu rozpouštědla nebo složky rozpouštědla s nejnlžší teplotou varu, s alespoň malým přebytkem kyseliny difenyloctové, difenylacetát obecného vzorce I, který se vyloučí při teplotě místnosti nebo s výhodou při nižší teplotě se z reakční směsi oddělí a popřípadě se nechá překrystalovat z organického rozpouštědla.
    33 34 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se s kyselinou difenyloctovou uveííp dn грякгр N*-(3-acetyl-4- [ 3- (/1,1-dimethylethyl/- amino )-2-hydroxypropoxy]fenyl{-N,N-diethylmočovina, 1- [ (l-methylethyl jamino ] -3- - (1-naf tyloxy )-2-propanol, 1- (2,3-dimethylf enoxy) -3- - (1,1-dimethylethyl) amino- -2-propanol, 1- [ 4- (2-methoxyfenyl) piperazin-l-yl j - -3-( (3,4,5-trimethoxyjf enoxy ]- -2-propanol, 1- (2,5-dichlorf enoxy) -3- - [ (1,1-dimethylethyl) amlno ] - -2-propanol, 1- (2-chlor-5-methylf enoxy) -3- -[ (1,1-dimethylethyl) amlno ]- -2-propanol, 1-(4-( 2-methoxyethyl) f enoxy ] -3- - [ (l-methylethyl jamino j -2-propanol, 4- [ 2-hydroxy-3- (l-methylethyl) amlno ] propoxy-fenylacetamid, N-(3-acetyl-4- [ 2-hydroxy-3- - (/ 1-methy lethy 1/amino)propoxy ] fenyljacetamid, l-[ (l-methylethyl jamino j-3- -(2-( 2-propenyloxy)fenoxy ] - -2-propanol, l-[ (l,l-dimethylethyl)amino]-3- , -(2- [ (tetrahydro-2-f uranyl) methoxy ] fenoxyj - 2-propanol, 1- (3-methylfenoxy) -3- -([ 2- (3,4-dimethoxyf enyl jethyl ] amino[-2-propanol, 2-(3-(( 1,1-dimethylethyl) amlno ] - -2-hydroxypropoxy}benzonitril, N-(3-acetyl-4- [ 2-hydroxy-3- - (/l-methylethyl/amino) propoxy ] fenyljbutyramid, 1- [ (1,1-dimethylethyl) amino ] -3- -(4-(morfolinyl)- -2,l,3-thiadiazol-5-yl j -2-propanol, N-(2-[ (3-/2-kyanof enoxy/- -2-hydroxypropyl) amino ] ethylj- -2-(4-hydroxyfenyl)acetamid, 2- {2-hydroxy-3-[ (2-/1H/- -indol-3-yl-l,l-dimethylethyl j - amino j propoxyjbenzonitril, 1- (2,4-dichlorfenoxy) -3- - (3,4-dimethoxy-(3-fenylethylamino) -2-propanol, 4- |2-hydroxy-3- [ (l-methyl-3-fenylpropyl) amino ] propoxyjf enylacetamid, N-(2-[ (3-/2-kyanof enoxy/- -2-hydroxypropyl) amino ] ethyl]-N‘-fenylmočovina, 5- [3- [ (1,1-dimethylethyl) amino ] - -2-hydroxypropoxy|-3,4-dihydro-l-(2H)-naftalinon nebo 2- |3-[ (1,1-dimethylpropyl Jamino]-2-hydroxypropoxy|benzonitril. 3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí aryloxypropanol' amin vzorce VI užije surový produkt z výroby oddělený z reakční směsí bez dalšího čištění.
    \
CS868843A 1985-12-13 1986-12-02 Method of aryloxypropanolamine's new salts production with diphenyl acetic acid CS259896B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853544172 DE3544172A1 (de) 1985-12-13 1985-12-13 Neue kristalline salze von aryloxy-propanolaminen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS884386A2 CS884386A2 (en) 1987-11-12
CS259896B2 true CS259896B2 (en) 1988-11-15

Family

ID=6288400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS868843A CS259896B2 (en) 1985-12-13 1986-12-02 Method of aryloxypropanolamine's new salts production with diphenyl acetic acid

Country Status (13)

Country Link
US (2) US4767784A (cs)
EP (1) EP0229947B1 (cs)
JP (1) JPS62155238A (cs)
AT (1) ATE61573T1 (cs)
CS (1) CS259896B2 (cs)
DD (1) DD262426A1 (cs)
DE (2) DE3544172A1 (cs)
DK (1) DK597786A (cs)
ES (1) ES2020925B3 (cs)
FI (1) FI864970A7 (cs)
GR (1) GR3001691T3 (cs)
HU (1) HU206669B (cs)
NO (1) NO165393C (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3544172A1 (de) * 1985-12-13 1987-06-19 Lentia Gmbh Neue kristalline salze von aryloxy-propanolaminen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
AU5839000A (en) * 1999-07-30 2001-02-19 Ranbaxy Laboratories Limited An improved form of form i celiprolol hydrochloride
TWI316511B (en) 2002-11-26 2009-11-01 Smithkline Beecham Corp Calcilytic compounds
ITMI20040145A1 (it) * 2004-01-30 2004-04-30 Acraf L-moprololo lpiu' tartrato
EP1723107A2 (en) 2004-02-23 2006-11-22 Cadila Healthcare Ltd. Process for manufacture of racemic carvedilol
US8022094B2 (en) * 2006-06-28 2011-09-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Carvedilol phosphate
GB2442238B (en) * 2006-09-29 2008-10-01 Rolls Royce Plc Sheet metal blank
CN110662543A (zh) 2017-03-23 2020-01-07 灰色视觉公司 用于治疗眼部疾病的药物和组合物
GB2593902B (en) * 2020-04-07 2022-04-13 Actimed Therapeutics Ltd Salt of a pharmaceutical compound

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB448181A (en) * 1934-07-12 1936-05-25 Chem Ind Basel Manufacture of basic esters of polyarylacetic acids
US2517856A (en) * 1949-05-12 1950-08-08 Kay Fries Chemicals Inc Method of preparing diphenyl acetic acid
NL301580A (cs) * 1962-12-11
NL131194C (cs) * 1963-07-19
CA956632A (en) * 1969-05-16 1974-10-22 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Phenoxy-aminopropanol derivatives
US4038313A (en) * 1970-01-08 1977-07-26 Ciba-Geigy Corporation Cycloalkylureido phenoxy propanolamines
NL7115581A (cs) * 1970-11-13 1972-05-16 Dresden Arzneimittel
GB1396322A (en) * 1971-06-15 1975-06-04 Ici Ltd Alkanolamine derivatives
HU167262B (cs) * 1972-12-22 1975-09-27
AT335465B (de) * 1974-11-20 1977-03-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von neuen 3-(p-ureidophenoxy)-2-hydroxy-aminopropanen sowie deren saureadditionssalzen
AT334385B (de) * 1973-12-20 1976-01-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von neuen phenoxypropylaminderivaten und deren salzen
HU170678B (cs) * 1973-12-20 1977-08-28
AT335464B (de) * 1974-11-19 1977-03-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von neuen 3-(p-ureidophenoxy)-2-hydroxy-aminopropanen sowie deren saureadditionssalzen
SE388849B (sv) * 1974-02-14 1976-10-18 Haessle Ab Forfarande for framstellning av nya aminer med beta-receptorstimulerande verkan
US4081447A (en) * 1975-04-09 1978-03-28 Abbott Laboratories 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof
AT350539B (de) * 1976-02-09 1979-06-11 Squibb & Sons Inc Verfahren zur herstellung von neuen 4-(3-subst. amino-2-hydroxpropoxy)-5,6,7,8-tetrahydro- 1,6,7-naphthalintriolen
SE7807408L (sv) * 1978-06-30 1979-12-31 Haessle Ab Hjertaktiva foreningar
US4294966A (en) * 1978-07-28 1981-10-13 Ciba-Geigy Corporation Process for inverting the configuration in optically active compounds
DE3200304A1 (de) * 1981-01-16 1982-08-26 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
US4404213A (en) * 1981-01-26 1983-09-13 Shell Oil Company Derivatives of certain pyridyliminomethyl-benzenes
DE3309595A1 (de) * 1983-03-17 1984-09-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue aminopropanolderivate von 1-(2-hydroxy-phenyl)-3-phenyl-propanolen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
DE3544172A1 (de) * 1985-12-13 1987-06-19 Lentia Gmbh Neue kristalline salze von aryloxy-propanolaminen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
DK597786A (da) 1987-06-14
EP0229947A1 (de) 1987-07-29
ES2020925B3 (es) 1991-10-16
NO165393C (no) 1991-02-06
CS884386A2 (en) 1987-11-12
ATE61573T1 (de) 1991-03-15
GR3001691T3 (en) 1992-11-23
FI864970L (fi) 1987-06-14
US4849530A (en) 1989-07-18
NO165393B (no) 1990-10-29
DE3544172A1 (de) 1987-06-19
JPS62155238A (ja) 1987-07-10
DD262426A1 (de) 1988-11-30
DE3678139D1 (de) 1991-04-18
EP0229947B1 (de) 1991-03-13
FI864970A7 (fi) 1987-06-14
NO864635D0 (no) 1986-11-20
NO864635L (no) 1987-06-15
FI864970A0 (fi) 1986-12-05
HU206669B (en) 1992-12-28
DK597786D0 (da) 1986-12-12
HUT46292A (en) 1988-10-28
US4767784A (en) 1988-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4567264A (en) Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry
ES2594614T3 (es) Omega-aminoalquilamidas de ácidos R-2-arilpropiónicos como inhibidores del quimiotactismo de células polimorfonucleares y mononucleares
US5066823A (en) Preparation of 5-acylamino-2,4,6-triiodo- or tribromo-benzoic acid derivatives
US5225585A (en) Production of fluoxetine and new intermediates
HU187611B (en) Process for production of substituaded amino-acetofenon derivates
WO2005090322A1 (fr) Derives de alkylpiperazine- et alkylhomopiperazine- carboxylates, leur preparation et leur application en tant qu’inhibiteurs de l’enzyme faah
JPH04270257A (ja) 尿素類のｎ−アルキル化法
CS259896B2 (en) Method of aryloxypropanolamine&#39;s new salts production with diphenyl acetic acid
EP0459887A1 (fr) Dérivés N-pyrazolyl-ortho-dialkyl-benzamide doués d&#39;activité anticonvulsivante, procédé de préparation et composition pharmaceutique
US5616799A (en) Process for the preparation of glycoloylanilides
US4177280A (en) Bicyclo[3.1.0]hexyl-substituted carbonylaminophenoxy cardiovascular agents
EP0105696B1 (en) Optically active n-substituted phenylalaninols and use therefor
EP0348257A2 (fr) Nouveaux dérivés d&#39;(hétéro)aryl diazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP0399358B1 (en) Butenoic acid derivatives
JPH05310678A (ja) １−フェニルアルキル−３−フェニル尿素誘導体
EP0105763B1 (en) Indole compounds, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
FR2462432A2 (fr) Nouveaux derives de la 3,4,5 trimethoxy cinnamoyle piperazine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
CS255894B2 (en) Process for preparing new derivatives of phenylacetonitrile
SU398031A1 (cs)
HU220971B1 (hu) Eljárás 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek előállítására
KR920007232B1 (ko) 베반톨올의 제법
CH407087A (fr) Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la diphénylacétamide
JPH0660135B2 (ja) シクロブテン誘導体
US4020071A (en) Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol
EP0252524A2 (en) Aryl- and aralkylamide- derivatives of Omega- (substituted-phenyloxy)-alkanoic acids as inhibitors of acyl-coa: cholesterol acyltransferase and pharmaceuticals containing them