CS258129B2

CS258129B2 - Method of rs(2-quinoxalinyl-1,4-dioxide)-(4-oxo-2-thion--5-thiazolidinyle)methanol production

Info

Publication number: CS258129B2
Application number: CS855169A
Authority: CS
Inventors: Pal Benko; Daniel Bozsing; Janos Gundel; Karoly Magyar
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1981-06-02
Filing date: 1985-07-10
Publication date: 1988-07-15
Also published as: CS258128B2; CS258127B2; CS516785A2

Description

Vynález se týká způsobu přípravy nového chinoxalinového derivátu, to znamená RS- (2-chinoxalinyl-l,4-dioxid) - (4‘-oxo-2‘-thion-5‘-thiazolidinyl)-methanolu vzorce IThe present invention relates to a process for the preparation of a novel quinoxaline derivative, i.e. RS- (2-quinoxalinyl-1,4-dioxide) - (4‘-oxo-2‘-thione-5‘-thiazolidinyl) methanol of the formula I

Γ’ oΓ ’o

I (/« oI (/ «o

Uvedena sloučenina zvyšuje hmotnostní přírůstky u zvířat.Said compound increases weight gain in animals.

Podle dosavadního stavu techniky je známo, že určité cbinoxalm-l,4-dioxidové deriváty mají antimikrobiální vlastnosti a rovněž zvyšují hmotnostní přírůstky u zvířat (viz patent Spojených států amerických č. 3 371 090, belgický patent č. 764 088, patent Německé spolkové republiky č. 1 670 935).It is known in the art that certain cbinoxalm-1,4-dioxide derivatives have antimicrobial properties and also increase weight gain in animals (see U.S. Patent No. 3,371,090, Belgian Patent No. 764,088, Patent of the Federal Republic of Germany No. 1,670,935).

Předložený vynálezu se týká způsobu výroby RS- (2-chinoxallnyl-l,4-dioxid) - (4‘-oxo-2‘-thion-5‘-thiazolidinyl)-methanolu vzorce I. Podstata postupu podle vynálezu spočívá v tom, že se do reakce uvádí sloučenina vzorce IIThe present invention relates to a process for the preparation of RS- (2-quinoxallnyl-1,4-dioxide) - (4'-oxo-2'-thion-5'-thiazolidinyl) -methanol of the formula I. A compound of formula II is reacted

NhSNhS

HH

O /^ \O / ^ \

se slrníkern fosforečným nebo se sirouhlíkem. V tomto postupu je rovněž možno použít i jiných sulfurizačních činidel.with phosphorous or carbon disulphide. Other sulfurizing agents may also be used in this process.

Při provádění postupu podle vynálezu se zamění exocyklická Iminová skupina ve sloučenině vzorce II za atom síry způsoby, které jsou samy o sobě známé. Výše uvedená reakce se provádí při zahřívání, ve výhodném provedení podle vynálezu při teplotě v rozmezí od 120 do 180 °C. V případě, že se použije sirouhlíku, se ve výhodném provedení podle vynálezu provede reakce v uzavřeném systému při teplotě od přibližně 140 do přibližně 180 °C. Jestliže se použije sirník fosforečný, může být reakce ve výhodném provedení provedena při teplotě v rozmezí od přibližně 120 do přibližně 160° Celsia.In carrying out the process of the invention, the exocyclic Imine group in the compound of formula II is replaced by a sulfur atom by methods known per se. The above reaction is carried out under heating, preferably at a temperature in the range of from 120 to 180 ° C. When carbon disulfide is used, preferably the reaction is carried out in a closed system at a temperature of from about 140 to about 180 ° C. If phosphorus pentasulfide is used, the reaction may preferably be carried out at a temperature in the range of about 120 to about 160 ° C.

Výchozí sloučenina vzorce II použitá pro postup podle vynálezu představuje novou sloučeninu. Tato sloučenina může být připravena reakcí 2-formylchinoxalin-l,4-dioxidu nebo acetalu této sloučeniny se 4-oxo-2-imino-thiazolidinem nebo se 2,4-dioxo-thiazolidlnem.The starting compound of formula (II) used in the process of the invention is a new compound. This compound can be prepared by reacting 2-formylquinoxaline-1,4-dioxide or acetal of this compound with 4-oxo-2-imino-thiazolidine or 2,4-dioxo-thiazolidine.

Sloučeninu vzorce I je možno použít v živočišné výrobě, zvláště pro výkrm prasat, jako krmivové přísady, která zvyšuje hmotnostní přírůstky u zvířat.The compound of formula (I) may be used in animal production, particularly for fattening pigs, as a feed additive that increases weight gain in animals.

Novou sloučeninu, připravenou postupem podle vynálezu, je možno použít buďto lokálně, nebo systematicky pro profylaxi nebo léčení různých bakteriálních infekcí. Uvedená sloučenina je účinná proti velkému počtu různých grampozitivních nebo gramnegativních bakterií, například proti následujícím mikroorganismům: Escherichia coli, Salmonella cholerasuis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Pasteurella multocida.The novel compound prepared by the process of the invention can be used either locally or systematically for the prophylaxis or treatment of various bacterial infections. The compound is active against a large number of different Gram-positive or Gram-negative bacteria, for example against the following microorganisms: Escherichia coli, Salmonella cholerasuis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Pasteurella multocida.

V závislosti na různých přítomných druzích bakterií se minimální inhibiční koncentrace sloučeniny pohybuje v rozmezí od 0,5 do 120 χ/ml.Depending on the different bacterial species present, the minimum inhibitory concentration of the compound ranges from 0.5 to 120 χ / ml.

Nutriční účinek sloučeniny podle vynálezu bude prokázán na základě následujícího testu. Testovaným zvířatům (prasata) bylo podáváno krmivo, které obsahovalo sloučeninu připravenou postupem podle vynálezu v množství 50 miligramů/kilogram. Kontrolní skupina zvířat dostávala přesně stejné množství krmivá, ale bez přísady. V každé skupině bylo 10 zvířat. Jestliže se vezme hmotnostní přírůstek kontrolní skupiny jako 100 procent, potom se dosáhne při použití sloučeniny vzorce I, která byla podávána testovaným zvířatům, denní hmotnostní přírůstek 150,2 °/o. Jestliže se účinek vyjádří pomocí specifické spotřeby krmivá (tzn. kg krmiva/1 kg vyrobeného masa), potom bylo zjištěno, že specifická spotřeba krmivá byla u testované skupiny menší, přičemž tato hodnota odpovídala 72,0 % specifické spotřeby krmivá u kontrolní skupiny.The nutritional effect of the compound of the invention will be demonstrated by the following test. Test animals (pigs) were fed a feed containing 50 mg / kg of the compound of the invention. A control group of animals received exactly the same amount of feed, but without the additive. There were 10 animals in each group. If the weight gain of the control group is taken as 100 percent, a daily weight gain of 150.2% is obtained using the compound of formula I which was administered to the test animals. When expressed in terms of specific feed consumption (i.e. kg feed / 1 kg meat produced), it was found that the specific feed consumption was less in the test group, which was 72.0% of the specific feed consumption in the control group.

Sloučenina vzorce I může být z výše uvedeného důvodu použita v živočišné výrobě jako přísada do krmivá za účelem zvyšování hmotnostních přírůstků zvířat.For this reason, the compound of the formula I can be used in animal production as an animal feed additive in order to increase the weight gain of animals.

Jako nosičové látky je možno použít jakékoliv látky rostlinného nebo živočišného původu, která je poživatelná nebo slouží jako potrava, například pšeničný šrot, ječmen, žito, ovesná moučka, rýžové otruby, pšeničné otruby, sójová moučka, moučka z kukuřičných klíčků, kostní moučka, vojtěšková moučka, sójový šrot, masová moučka, rybí moučka nebo směs výše uvedených látek. Zvláště výhodné je použití odvlákněného rostlinného krmivového koncentrátu s vysokým obsahem proteinů, například přípravek Vepex^R.The carrier materials can be any vegetable or animal substance which is edible or serves as food, for example wheat meal, barley, rye, oatmeal, rice bran, wheat bran, soybean meal, corn germ meal, bone meal, alfalfa meal, soy meal, meat meal, fish meal or a mixture of the above. Especially preferred is the use of a defibrillated, high protein, vegetable feed concentrate such as Vepex ^R.

Jako přísady mohou být například použity oxid křemičitý, smáčecí činidla, antioxidanty, škrob, fosforečnan draselný, uhličitan vápenatý, kyselina sorbová a podobně. Jako smáčecí činidla mohou být použity například netoxické oleje, jako například sójový olej, kukuřičný olej nebo minerální olej. Dále je možno pro tento účel použít různých alkylenglykolů. Použitým škrobem může být pšeničný škrob, kukuřičný škrob nebo bramborový škrob.As additives, for example, silica, wetting agents, antioxidants, starch, potassium phosphate, calcium carbonate, sorbic acid and the like can be used. Non-toxic oils such as soybean oil, corn oil or mineral oil may be used as wetting agents. In addition, various alkylene glycols may be used for this purpose. The starch used may be wheat starch, corn starch or potato starch.

Krmivová přísada, která obsahuje sloučeninu připravenou postupem podle vynálezu, obsahuje obecně 5 až 80 %, ve výhodném provedení asi 10 až 80 %, a zejména výhodné 20 až 50 % hmotnostních účinné látky vzorce I. Konečné krmivo, které obsahuje přimíchanou přísadu do krmivá, obsahuje účinnou látku v koncentraci v rozmezí od 1 do 400 ppm, zejména výhodně v rozmezí od 10 do 100 ppm. Přísady do krmiv, případně koncentráty, mohou též obsahovat běžné vitaminy, jako například vitamin A, Bi, B2, B3, Be, B12, E a K, a rovněž stopové prvky, jako například mangan, železo, zinek, měď a jod.The feed additive containing the compound prepared by the process according to the invention generally comprises 5 to 80%, preferably about 10 to 80%, and particularly preferably 20 to 50% by weight of the active ingredient of the formula I. The final feed containing the admixed feed additive, it contains the active ingredient in a concentration of from 1 to 400 ppm, particularly preferably from 10 to 100 ppm. Feed additives or concentrates may also contain conventional vitamins such as vitamin A, Bi, B2, B3, Be, B12, E and K as well as trace elements such as manganese, iron, zinc, copper and iodine.

Postup výroby předloženého vynálezu bude detailněji objasněn s pomocí následujících příkladů provedení. Teploty tání uvedené v příkladech byly určeny v zařízení podle Kofflera.The process of manufacturing the present invention will be explained in more detail by means of the following examples. The melting points given in the examples were determined in a Koffler apparatus.

Příklad 1Example 1

Podle tohoto příkladu provedení byla v uzavřené nádobě po dobu 2 hodin zahřívána při teplotě 160 °C směs 6,1 gramu (což odpovídá 0,01 molu) RS-(2-chinoxalinyl-l,4-dioxid) - (4‘-oxo-2‘-imino-5‘-thiazolidinyl) -methanolu, 1,9 gramu (0,025 molu) sirouhlíku a 50 mililitrů ethanolu. Takto získaná reakční směs byla ochlazena a vzniklý produkt byl potom odfiltrován. Podle tohoto postupu bylo získáno 5,5 gramu (což odpovídá výtěžku 85 %) RS-(2-chinoxalinyl-l,4-dioxid) - (4‘-oxo-2‘-thion-5‘-thiazolidinyl) -methanolu, přičemž teplota tání tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 293 do 294 ^CC.In a sealed vessel, a mixture of 6.1 grams (equivalent to 0.01 mole) of RS- (2-quinoxalinyl-1,4-dioxide) - (4'-oxo) was heated at 160 ° C for 2 hours. -2'-imino-5'-thiazolidinyl) -methanol, 1.9 g (0.025 mol) of carbon disulfide and 50 ml of ethanol. The reaction mixture was cooled and the product was filtered off. 5.5 g (85% yield) of RS- (2-quinoxalinyl-1,4-dioxide) - (4'-oxo-2'-thion-5'-thiazolidinyl) methanol were obtained, melting point: 293-294 ^° C.

Příprava výchozí látky:Preparation of starting material:

Směs 19,0 gramů (což odpovídá 0,1 molu) 2-formylchinoxalin-l,4-dioxidu, 11,6 gramu (0,1 molu) 4-oxo-2-imino-thiazolidinu, 200 mililitrů isopropanolu a 4 mililitrů 10% vodného roztoku hydroxidu sodného byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena a získaný produkt byl odfiltrován. Podle tohoto provedení bylo získáno 25,1 gramu (což odpovídá výtěžku 82 procent) RS- {2-chinoxalinyl-l,4-dioxid )-(4‘-oxo-2 -lmlno-5‘-thlabolidinyl)-methanolu. Teplota tání získaného produktu byla 220 °C.A mixture of 19.0 grams (equivalent to 0.1 mol) of 2-formylquinoxaline-1,4-dioxide, 11.6 grams (0.1 mol) of 4-oxo-2-imino-thiazolidine, 200 milliliters of isopropanol and 4 milliliters of 10 % aqueous sodium hydroxide solution was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was cooled and the product was filtered off. 25.1 g (82% yield) of RS- (2-quinoxalinyl-1,4-dioxide) - (4'-oxo-2-yl-5'-thlabolidinyl) -methanol were obtained. The melting point of the obtained product was 220 ° C.

Příklad 2Example 2

Při provádění postupu podle tohoto příkladu se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že bylo použito místo sirouhlíku 0,025 molu sirníku fosforečného. Při provádění tohoto postupu bylo získáno 5,6 gramu (což odpovídá výtěžku 88 %) RS-(2-chinoxalinyl-l,4-dioxid)- (4‘-oxo-2‘-thion-5‘-thiazolidinyl) -methanolu. Teplota tání tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 293 do 294 °C.The procedure of Example 1 was followed except that 0.025 moles of phosphorus sulfide was used instead of carbon disulfide. 5.6 g (88% yield) of RS- (2-quinoxalinyl-1,4-dioxide) - (4'-oxo-2'-thione-5'-thiazolidinyl) -methanol were obtained. Melting point: 293-294 ° C.

Claims

A process for the preparation of RS- (2-quinoxalinyl-1,4-1,4-dioxide) - (4‘-oxo-2‘-thione-5‘-thiazolidinyl) methanol of formula I (1)

Characterized in that the compound of formula II is reacted

VYNALEZU

II fa

her)

O with phosphorus sulphide or carbon disulphide.

2. The process of claim 1, wherein the reaction is carried out at a temperature in the range of from 120 to 180 ° C.