CS255880B2 - Způsob přípravy chinaldinového derivátu - Google Patents

Abstract

Nová sloučenina obecného vzorce I, kde R1 a R2 značí nezávisle na sobě Ci-Cgalkyl nebo tvoří dohromady spolu se sousedním atomem dusíku 5 až 7členný kruh a X značí vodík, Cj-Cgalkyl nebo Cj-Cgalkoxy, se připravuje reakcí chinaldinové kyseliny vzorce II nebo jejího reaktivního derivátu zvoleného ze skupiny, zahrnující halogenid kyseliny chinaldinové, smíšený anhydrid kyseliny chinaldinové a monokarboxylové kyseliny, anhydrid chinaldinové kyseliny a p-nitrofenylester chinaldinové kyseliny, se sloučeninou obecného vzorce III, kde R1, R2 a X mají shora uvedený význam. Produkt se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou Nová sloučenina má centrální relaxační účinek na svalstvo, zejména výrazný účinek na uvolnění ztuhlosti vyvolané ischemickou decerebrací.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy nového chinaldinamidového derivátu.

Jako chinaldinamidový derivát je popsán N-(2-dietylaminoetyl)chinaldinamid v něm. zvěř. přihlášce č. 2 099 894, v článku M. Giannini, P. Boňi, M. Fedi, G. Bonacchi, Farmaco, Ed.

Sci., 28, 429-47 (1973) a článku P. Boni, C. Bocciarelli, Farmaco, Ed. Sci,, 29, 923-35 (1974). V uvedených publikacích není zmínky o tom, že popsaná chinaldinamidová sloučenina má schopnost uvolňovat ztuhlost. Autory tohoto vynálezu bylo experimentálně prokázáno, že uvedený chinaldinamidový derivát má velmi slabý účinek na uvolnění ztuhlosti.

Účelem vynálezu je poskytnout nový chinaldinamidový derivát vykazující výrazný centrální relaxační účinek na svalstvo, zejména výrazný účinek na uvolnění ztuhlosti vyvolané ischemickou decerebrací.

Předmětem vynálezu je způsob přípravy nového chinaldinového derivátu obecného vzorce I

12 kde R a R značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R a R tvoří dohromady ve spojení se sousedním atomem dusíku 5 až 7členný kruh a X značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jeho adiční soli s chlorovodíkovou kyselinou, bromovodíkovou kyselinou, sírovou kyselinou, fosforečnou kyselinou, citrónovou kyselinou, fumarovou kyselinou, maleinovou kyselinou, kyselinou vinnou, kyselinou šňavelovou, methansulfonovou kyselinou nebo ρ-toluensulfonovou kyselinou.

Chinaldinamidový derivát obecného mezi chinaldinovou kyselinou vzorce II vzorce I se může podle vynálezu připravit reakcí

COOH (II) nebo jejím reaktivním derivátem zvoleným ze skupiny, zahrnující halogenid kyseliny chinaldinové, smíšený anhydrid kyseliny chinaldinové a monoalkylkarboxylové kyseliny, anhydrid chinaldinové kyseliny a p-nitrofenylester chinaldinové kyseliny, a sloučeninou obecného vzorce III h₂n . kde R , R a X mají shora uvedeny vyznaní.

Chinaldinamidový derivát obecného vzorce I pro vytvoření amidové vazby kondensační reakcí, (1) posupem vycházejícím z halogenidů kyseliny za použití chinaldinoylhalogenidu, např. chinaldinoylchloridu nebo chinaldinoyIbromídu, (2) postupem vyvolávajícím reakci mezi výchozími sloučeninami za přítomnosti kondensačního činidla, například N,N -dicyklohexylkarbodiimidu, kombinace N,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu a N-hydroxysukcinimidu nebo kombinace Ν,Ν'-dicyklohexylkarbadimidu a 1-hydroxybenzotriazolu,

(III) lze tedy připravit libovolným známým způsobem například:

(3) postupem vycházejícím ze smíšeného anhydridu kyselin, například z anhydridu odvozeného od kombinace chinaldinové kyseliny a monokarboxylové kyseliny, (4) postupem vycházejícím z anhydridu kyseliny, například za použití anhydridu kyseliny chinaldinové, (5) postupem vycházejícím z reaktivního esteru, například za použití p-nitrofenylesteru kyseliny chinaldinové, a (6) postupem, při kterém se zahřívají výchozí sloučeniny bez přítomnosti kondensačního činidla.

Reakce mezi chinaldinovou kyselinou nebo mezi chinaldinoylhalogenidem obecného vzorce II a sloučeninou obecného vzorce III se může provést podle následující reakční rovnice:

kde Y značí atom halogenu nebo hydroxylovou skupinu a

R a X mají shora uvedený význam.

Uvedené reakce mohou být provedeny bez použití rozpouštědla nebo v organickém rozpouštědle inertním vůči těmto reakcím, jako například v metylenchloridu, chloroformu, etheru, tetrahydrofuranu, benzenu nebo etylacetátu.

i

Chinaldinamidový derivát získaný shora uvedenými reakcemi se může převést na adiční sůl s kyselinou známým způsobem.

Výchozí sloučenina obecného vzorce III dující rovnice:

O

NH₂OH . HCI

Jako.příklady uvést:

sloučeninu 1: sloučeninu 2: sloučeninu 3: sloučeninu 4: sloučeninu 5: sloučeninu 6: sloučeninu 7: sloučeninu 8:

sloučenin obecného vzorce I, vyrobených způsobem podle vynálezu

N-(3-dimetylamino-l-fenylpropyl)chinaldinamid,

N-(3-dietylamíno-l-fenylpropyl)chinaldinamid,

N-(1 —fenyl-3-dipropylaminopropyl)chinaldinamid,

N-(l-fenyl-3-pyrrolidinopropyl)chinaldinamid,

N-(1-feny1-3-piperidinopropyl)chinaldinamid,

N-£3-(perhydroazepin-l-yl)-1-fenylpropylJ chinaldinamid,

N-£l-(2-metylfenyl)-3-piperidinopropylJ chinaldinamid,

N-£l-(3-metylfenyl)-3-piperidinopropylJ chinaldinamid.

lze sloučeninu 9 : N-fl- (4-metylfeny 1) -3-piperidinopropylJ chinaldinamíd, sloučenina 10: N-[1-(4-methoxyfenyl)-3-piperidinopropylJchinaldiamid,

Níže jsou uvedeny experimentální výsledky týkající se centrálního relaxačního účinku na svalstvo (tj. vlivu na uvolnění ztuhlosti vyvolané ischemickou decerebrací) a toxicity sloučenin obecného vzorce I.

V popisu experimentálních výsledků jsou kontrolními sloučeninami míněny tyto sloučeniny:

kontrolní sloučenina 1: N-(dietylaminoetyl)chinaldinamidfumarát a kontrolní sloučenina 2: tolperisonhydroehlorid (2,4'-dimetyl-3-piperidinopropiofenonhydrochlorid zrtámý jako svalový relaxans)

Pokus 1: Očinek na ztuhlost způsobenou ischemickou decerebrací

Pokus byl proveden na případu' ztuhlosti způsobené ischemickou decerebrací, který byla vyvolána u krys metodou podle Fukuda Η., Ito T., Hashimoto S. a Kudo Y., Japan. J. Pharmacol., 24, 810 (1974) .

U krysích samců kmene Wistar (tělesná hmotnost: 270 až 350 g) v poloze na zádech byla provedena v etherové anestezii incize na krku. Po obnažení trachey a společných karotických tepen byla do trachey zavedena kanyla a obě společné karotické tepny a jícen byly dvojnásobně podvázány a prořaty. Pak byla obnažena okcipitální kost, ve které byl vyvrtán kruhový otvor, aby bylo možno dvojitě podvázat centrálně uloženou arterii basilaris. Když se začaly krysy probouzet z anestezie, byly jejich přední končetiny ztuhlé.

Bylo provedeno měření zaznamenáváním elektromyografické odpovědi svalu přední končetiny (M. triceps brachii) krysy ve ztuhlém stavu. Amplitudy EMG křivky byly převedeny každých 10 vteřin na akumulované hodnoty a zaznamenány na registračním přístroji.

Očinek každé testované sloučeniny na ztuhlost byl vyhodnocen jako supresní poměr. Tato hodnota byla vypočtena nejdříve stanovením plochy (viz přiložený výkres) zmenšené části amplitudy EMG křivky na histogramu po uplynutí 10 minut po podání každé z testovaných sloučenin (3 mg/kg), rozpuštěné ve fyziologickém rozteku, stehenní žulou a pak podle následující rovnice:

supresní poměr (%) = (a/A) x 100, kde a značí plochu amplitud EMG křivky znemšemou v důsledku podání testované sloučeniny a A značí plochu amplitud EMG křivky zaznamenanou, když nebyla podána žádná testovaná sloučenina (kontrola).

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1

Testovaná sloučenina	Relaxace (%)
Sloučenina 2X	24,6
Sloučenina 4XX	19,6
Sloučenina 5X	18,8
Sloučenina 6XX	12,2
Sloučenina 7X	11,2
Sloučenina 8X	11,7
Kontrolní sloučenina 1	1,2
Kontrolní sloučenina 2	4,8

Poznámky: Sloučeniny 2, 4, 5, 6, 7 a 8 jsou sloučeniny vpředu identifikované.

x znamená, že sloučenina je ve formě fumarátu, a xx znamená, že sloučenina je ve formě oxalátu.

Jak vyplývá z uvedených výsledků, je chinaldinamidový derivát obecného vzorce I, vyrobený způsobem podle vynálezu, velmi účinný jako centrální svalový relaxans, to znamená, že je velmi účinný pro uvolnění ztuhlosti vyvolané ischemickou decerebrací.

Pokus 2: Akutní toxicita

LD^q bylo stanoveno známou metodou za použití samců myší kmene ddN. Testovaná sloučenina . byla rozpuštěna ve fyziologickém roztoku a výsledný roztok byl myši podán ocasní žilou.

Výsledky pokusu jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka2 (Hodnota akutní toxicity)

Testovaná sloučenina	LD50 (mg/kg) (iv)
Sloučenina 2X	18,9
Sloučenina 4XX	17,2
Sloučenina 5X	24,8
Sloučenina 6XX	.15,2
Sloučenina 7X	23,5
Sloučenina 8X	25,4

Poznámky: Sloučeniny 2, 4, 5, 6₇ 7 a 8 jsou sloučeniny vpředu identifikované.

”x znamená, že sloučenina je ve formě fumarátu, a xx znamená, že sloučenina je ve formě oxalátu.

Shora pvedené výsledky ukazují, že chinaldinamidové deriváty obecného vzorce I jsou užitečné pro léčení stavu, při kterém by došlo spastické paralýze a ztuhlosti, a jsou proto užitečné pro potlačování nebo uvolňování dyskinézy, athetózy, myoklonu, tiku, třesu, dystonie a ballismu neuropathie.

Chinaldinamidový derivát obecného vzorce 1 lze podávat orálně nebo parenterálné. Jako příklady forem přípravků pro orální podání lze jmenovat tablety, tobolky, prášek, granule a syrup. Jako příklady forem přípravků pro parenterální podání lze uvést injekční přípravek.

Pro zpracování těchto přípravků lze použít známých aditiv jako jsou inertní nosiče, -disagregační prostředky, pojivá, lubrikanty, pigmenty a ředidla. Jako příklady inertních nosičů lze uvést dextrosu alaktosu. Jako příklady disagregačních prostředků lze jmenovat škrob a karboxymetylcelulosu.

f

Jako lubrikanty lze použít například stearát horečnatý a talek. Jako pojiv lze například použít hydroxypropylcelulosy, želatiny a polyvinylpyrrolidonu.

U injekčního přípravku činí·dávkování obvykle 1 mg/den až 50 mg/den a při orálním podání činí dávkování přibližně 10'mg/den až 500 mg/den. Tyto hodnoty platí pro dospělé. V závislosti na věku a jiných podmínkách lze dávky bud zvýšit nebo snížit.

Autory tohoto vynálezu bylo dále zjištěno, že chinaldinamidový derivát obecného vzorce 1 vykazuje pozoruhodný účinek na blokování kyseliny glutamové (nebo glutamátu).

Jak je v literatuře důrazně uváděno, působí kyselina glutamová jako excitační neuro- transmiťor na centrální nervové systémy vyšších zvířat a na neuromuskulární spoje nižších zvířat ^Glutamate as a Neuro-transmitter (Glutamát jako neurotransmitor), vydal G. D.

Chiara adn G. L. Gessa: Raven Press, New York, 1981 a Η. M. Gerschenfeld: Physiol. Rev., _5_3, 1-119 (1973)J.

Z tohoto důvodu je chinaldinamidový derivát obecného vzorce I, který je schopný blokovat glutamovou kyselinu, použitelný.v zemědělství ke snížení nebo k oslabení působení hmyzu a je hodnotným insekticidem.

Pokus 3: Účinky na blokování glutamové kyseliny a neuromuskulátních spojů raka

Jako experimentální materiál byly použity otevírací svaly prvních končetin raka sloužících k chůzi. Neuromuskulární vzorek byl udržován v lázni, kterou se nechal protékat konstantní rychlostí při teplotě'místnosti fyziologický roztok ^NaCl (195 mM), CaCl₂ (18 mM) , KCl (5,4 mM) trismaleátový pufr (pH 7,5, 10 mM) a glukosa (11 mM) . Do střední části svalového vlákna byla vložena skleněná mikroelektroda na-plněná 3M roztokem KCl prointracelulární záznam změn v potenciálu svalové buněčné membrány.

Blokovací účinek každé testované sloučeniny na glutamovou kyselinu byl vyhodnocen jako -4 supresní poměr k depolarizaci, která byla indukována aplikací L-glutamové kyseliny (10 M)

-4 , z lázně po Sminutovém předběžném ošetření roztokem testované sloučeniny (2 x 10 M). Výsledky

i shrnuty v tabulce 3.
bulka 3
Testovaná sloučenina	Blokování kyseliny	glutamové (%)
Sloučenina 5 (podle vynálezu	66
Kontrola (N-(l-fenyl-3-piperidinopropyl)chinaldinamid)	30

V dalším textu jsou.uvedeny příklady přípravy sloučenin obecného vzorce I způsobem podle vynálezu.

Přikladl

Příprava N-(l-fenyl-3-piperidinopropyl)chinaldinamidu postupem vycházejícím z halogenidu kyseliny

K roztoku 655 mg (3,0 mmolu) 1-(3-amino-3-fenylpropyl)piperidinu a 334 mg (3,3 mmolu) trietylaminu v 3 ml dichlormethanu sé v průběhu 20 minut za současného chlazení ledem přidal po kapkách roztok 575 mg (3,0 mmolu) chinaldinoylchlorídu v 6 ml dichlormethanu. Po dokončeném přidávání se výsledný roztok míchal 3 hodiny při teplotě místnosti a ke směsi se přidalo 30 ml etheru. Reakční směs se promyla dvakrát vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysušila nad síranem sodným. Vysušená směs se odpařila za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se vyčistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (silikagel: 6 g, CHCl^ a CHCl^/CH^OH (50:1 až 20:1), čímž se získalo 1,06 g (výtěžek: 95 % teorie) N-(l-feny.l-3-piperidinopropyl)chinaldinamidu ve formě světležlutého krystalického produktu.

Teplota tání: 88 až 90 °C (70 % etanol) _lC y tartan'¹): 3 230, 2 930, 2 850, 2 780, 1 665, 1 560, 1 510, 1 485, 1 445, 1 420, ^raax 1 155, 1 145, 1 115, 1 105, 845, 750, 695

Ί

CH.

•2

NMR(CDC1₃)0 : 1,30-2,62 (14Η, m, (¾

5,20-5,54 (1H, m, CONHCH)

7,04-8,36 (11H, m, aromatický proton) 9,60 (1H, široké d, CONH)

Příklad 2

Příprava N-(l-fenyl-3-piperidinopropyl)chinaldinamidu postupem s použitím kondensačního prostředku

K roztoku 1,73 g (10 mmolů) chinaldinové kyseliny a 1,53 g (10 mmolů) l-hydroxybenzotriazolmonohydrátu v 50 ml etylacetátu se v průběhu 20 minut za současného chlazení ledem přidal po kapkách roztok 2,06 g (10 mmolů) N,N^-dicyklohexylkarbodimidu v 10 ml etylacetátu.

Po ukončeném přidávání se výsledná směs míchala 2 hodiny při teplotě místnosti za současného chlazení ledem. K chlazené směsi se v průběhu 30 minut přidal po kapkách roztok 2,18 g (10 mmolů) 1-(3-amino-3-fenylpropyl)piperidinu v 8 ml etylacetátu. Po dokončeném přidávání se směs míchala přes noc při teplotě místnosti.

Vysrážené nerozpustné látky se odfiltrovaly a potom se nerozpustné látky promyly etylacetátem. Filtrát a promývací roztoky se spojily a promyly se dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.

Směs se pak vysušila nad síranem sodným a odpařila se za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se nechal vykrystalovat po přídavku n-hexanu. Výsledné krystaly se promyly třikrát n-hexanem a rozpustily se v 35 ml etylacetátu. Výlsedný roztok se nechal stát přes noc v lednici. Vysrážené nerozpustné látky se odfiltrovaly a promyly se etylacetátem.

Filtrát a promývací roztoky se spojily a odpařily se za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (silikagel: 40 g, CHCl₃ a CHCl-^/CH^OH (30:1)), čímž se získalo 3,07 g (výtěžek: 82 % teorie) N-(l-fenyl-3-píperidinopropyl)chinaldinamidu ve formě světležlutého krystalického produktu.

P ř í k 1 a .d 3 «

Příprava N-(l-fenyl-3-piperidinopropyl)chinaldinamidu postupem s použitím kondensačního prostředku

K suspenzi 866 mg (5,0 mmolů) chinaldinové kyseliny a 576 mg (5,0 mmolů) 1-hydroxysukcinimidu v 20 ml etylacetátu se v průběhu 5 až 10 minut za současného chlazení ledem přidal po kapkách roztok 1,09 g (5,0 mmolů) N,N~-dicyklohexylkarbodiimidu. Po dokončeném přidávání se směs míchala 2 hodiny při teplotě místnosti. K této směsi se přidal po kapkách roztok 1,09 g (5,0 mmolů) 1-(3-amino-3-fenylpropyl)piperidinu v 5 ml etylacetátu. Po dokončeném přidávání se směs míchala při teplotě místnosti přes noc. Vysrážené nerozpustné látky se odfiltrovaly a potom se nerozpustné látky pi~omyly etylacetátem. Filtrát a promývací roztoky se spojily a promyly dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Směs se potom vysušila nad síranem sodným a odpařila se pod sníženým tlakem, aby se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se vyčistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (silikagel: 20 g, CHC1₃ a CHC1₃/CH₃OH (30:1), čímž se získalo 1,72 g N- (l-fenyl-3-piperidinopropyl)china.ldiriamidu ve formě světležlutého krystalického produktu.

Příklad4

Příprava N-(1-fenyl-3-piperidinopropyl)chinaldinamidu postupem vycházejícím ze smíšeného anhydridu kyselin

Roztok 520 mg (3,0 mmolu) chinald.inové kyseliny v suchém tetrahydrofuranu se ochladil na -10 až -5 °C. K ochlazenému roztoku (níže než -5 °C) se přidalo po kapkách 326 mg (3,0 mmolů) etyl-chloruhličitanu. Po 5 minutách se k výsledné směsi přidal roztok 655 mg (3,0 mmolu)

1-{3-amino-3~fenvlpropyl)piperidinu v 6 ml suchého dichlormethanu. Směs se míchala při teplotě 0 °C 1 hodinu a potom se míchala přes noc při teplotě místnosti. Reakčni směs se odpařila za sníženého tlaku. Zbytek se intenzívně třepal se směsí dichlormethanu a 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a organická vrstva se oddělila. Organický roztok se promyl postupně vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysušil nad síranem sodným. Takto vysušený roztok se odpařil za sníženého tlaku.

Zbytek se vyčistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (silikagel: 15 g, CHCl^ a CHCl^/CH-jOH 30:1)), čímž se získalo 1,10 g (výtěžek: 98 % teotie) N-(l-fenyl-3-piperidinopropyl)chinaldinaminu ve formě světležlutého krystalického produktu.

Příklad 5

Příprava N-(l-fenyl-3-piperidinopropyl)chinaldinamidfumarátu

K roztoku 3,02 g (8,1 mmolu) N-(l-fenyl-3-piperidinopropyl)chinaldinamidu ve směsi 18 ml etanolu a 8 ml acetonu se přidal roztok 0,939 g (8,1 mmolu) fumarové kyseliny v 20 ml horkého etanolu. Výsledná směs se smíchala při teplotě místnosti a pak za současného chlazení ledem. Vysrážené krystaly se odfiltrovaly a promyly acetonem. Promyté krystaly se suspendovaly v 60 ml n-hexanu a suspenze se zahřívala pod zpětným chladičem 1,5 hodin. Krystaly se odfiltrovaly, promyly n-hexanem a vysušily. Získalo se tak 3,10 g (výtěžek: 78 % teorie) N-(l-fenyl-3-piperidinopropyl)chinaldinamidfumarátu ve formě bílého krystalického produktu.

Teplota tání: 164 až 166 °C

IČ J( ^KBr (cra^-1 : 3 400, 3 250, 2 950, 2 870, 1 71 0, 1 670, 1 590 , 1 515, 1 490, 1 445, max

420, 1 350, 1 300, 1 250, 1 190, 855, 780, 770, 700

NMR(CDC1₃/CD₃OD = 6/1) 4 :

/”^C—2

1,38-2,06(6H, ra, N CH,)

2,24-3,24 (811, m

CH_n

CH.

5,02-5,32(1H, ra, CONHCH)

6,77 (2H, s, CH=CH)

7,10-8,36(1111, m, aromatický proton)

Příklad 6

Příprava N-(l-fenyl-3-pyrrolidinopropyl)chinaldinamidu

Bylo použito 613 mg (3,0 mmolu) 1-(3-amino-3-fenylpropyl)pyrrolidonu a 575 mg (3,0 mmolu) chinaldinoylchloridu a postupovalo se podle příkladu 1. Získalo se tak 1,08 g/výtěžek:

100 % teorie/ N-(l-fenyl-3-pyrrolidinopropyl)chinaldinamidu ve formě světležlutého krystalického produktu.

Teplota tání: 98 až 99,5 C (isopropylalkohol)

KBr , -1. icy „ (cm )	: 3 240, 2 930,	2 790, 1 665,	1 555, 1 510
mas
	1 160, 1 140,	845, 750, 700
			CH.-CH.
			—2 -2
NMR(CDC13)J :	1,60-2,77{12H,	m, CH2CH2-N^	1 >
			ch2~ch2
5,22-5,57(1H,	m, CONHCH)
7,14-8,39(11H	, m, aromatický	proton)
9,55(1H, m, š	iroké d, CONH)

420, 1 205,

Příklad 7

Příprava N-{l-fenyl-3-pyrrolidinopropyl)chinaldinamidoxalátu

V etanolu se rozpustilo 259 mg {0,72 ramolu) N-(l-fenyl-3-pyrrolidinopropyl)chinaldinamidu a 91 mg dihydrátu kyseliny šťavelové. Výsledný roztok se odpařil za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se překrystaloval ze směsi acetonu (6 ml) a dietyletheru (3 ml), čímž se získalo 310 mg (výtěžek: 96 % teorie) N-(l-fenyl-3-pyrrolidinopropyl)chinaldinamidoxalátu ve formě bílého krystalického produktu.

teplota tání: 138 až 140 °C

IČ> max^{(cm )Σ 3 3θ0/ 3 300}' ³ °⁴⁰' ^{1 725}' ^{1 660}' ^{1 560}' ^{1 520}' ^{1 490}' ^{1 425}' ^{1 210}'

840, 770, 695 • CH.

Γ --2

NMR(CDC1₃) : 1,82-2,26(4H, m, N | ) \-CH., /’

2,81-3,73(6H, m, Ct^-N^

- CH.

5,00-5,39(1H, m, CONHCH)

7,11-8,38(11H, m, aromatický proton) 8,67(1H, široké d, CONH)

Příklad8

Příprava N-p- (1-perhydroazepin-l-yl) -1-fenylpropyljchinaldinamidu

Opakoval se postup podle přikladu 1 za použití 697 mg (3,0 mmolu) 1-(3-amino-3-fenylpropvl)perhydroazepinu a 575 mg (3,0 mmolu) chinaldinoylchloridu, čímž se získalo 921 mg (výtěžek 79 % teorie) N-p-(1-perhydroazepin-l-yl)-1-fenylpropylJchinaldinamidu ve formě světležlutého olejovitého produktu.

J.J.V substanci^ . . _{3 390}, _{3 300}, _{2 930) 2} 860, 2 820 , 1 670, 1 565, 1 515, 1 495, max ’ -1

450, 1 415, 1 145, 845, 775, 750, 700 ch₂-ch₂~ch₂

NMR(CDC1₃) cT: l, 30-2 ,84(16H, m, /ch₂CH₂-N | ) ^ch₂-ch₂-ch₂

5,17-5,50(1H, m, CONHCH)

7,02-8,38(11H, m, aromatický ;-oton)

9,40(1H, široké d, CONH)

Příklad 9

Příprava N-p - (1-perhydroazepin-l-yl) -1-fenylpropylj chinaldinamidoxalátu

V etanolu se rozpustilo 921 mg (2,38 mmolu) N-J3-(perhydroazepin-l-yl)-1-fenylpropylJchinaldinamidu a 300 mg (2,38 mmolu) dihydrátu kyseliny šťavelové. Výsledný roztok se odpařil za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se překrystaloval ze směsi etanolu (10 ml) a n-hexanu (10 ml), čímž se získalo 920 mg (výtěžek: 81 % teorie)

N-^3-(1-perhydroazepin-l-yl)-1-fenylpropyljchinaldinamidoxalátu ve formě bílého krystalického produktu.

Teplota tání: 149 až 151 °C

IČ Pmax^{(cra-1) : 3}'⁴⁴⁰' ^{3 350}' ^{2 940}' ^{2 860} ' ^{1 72}°- ¹ 670, ^{1 630}' ^{1 560}' ^{1 52}°- ¹ 490,

450, 1 420, 1 400, 1 180, 845, 770, 690 /~ch₂-ch₂

NMR(CDC1₃) ď: 1,44-2,05 (8H, m, N

2,30-2,70(2H, m, CH₂CH₂-N

2,90-3,46 (6H, m, CH -N .

z \

4,99-5,34(1H, m, CONHCH)

7,10-8,34(11H, m, aromatický proton) 8,7O(1H, široké d, CONH)

Příklad

Příprava N-(3-dietylamino-l-fenylpropyl)chinaldinamidu

Zopakoval se postup podle příkladu 1 za použití 618 mg (3,0 mmolu) N-(3-amino-3-fenylpropyl)-Ν,Ν-dietylaminu a 575 mg (3,0 mmolu) chinaldinoylchloridu, čímž se získalo 1,08 g (výtěžek: 100 % teorie) N-(3-dietyl.amino-l-fenylpropyl) chinaldinamidu ve formě světležlutého olejovitého produktu.

_Ič v substanci, _{3 380 3 220 2 970 2 810} χ ₆₇₀₎ χ _{565 (} χ ₅₁₀ χ ₄₉₀, _{x 425}, ' max

210, 1 160, 1 145, 1 070, 845, 750, 695 nmr(cdci₃) <f l,06(6H, t, J=7Hz, N(CH₂CH₃)₂)

1,84-2,90 (8H, m, CH₂CH.,N (CH₂CH₃) ₂

5,17-5,50(1H, m, CONHCH)

7,12-8,38(11H, m, aromatický proton)

Příklad

Příprava N- (3-dietylamino-l-fenylpropyl)chinaldlnamidfumarátu

V etanolu se rozpustilo za současného zahřívání 1,08 g (3,0 mmolu) N-(3-dietylamino-1-fenylpropyl)chinaldinamidu a 313 mg (3,0 mmolu) fumarové kyseliny. Výsledný roztok se odpařil za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se překrystaloval z 8 ml etanolu, čímž se získalo 1,14 g (výtěžek: 88 % teorie) N-(3-dietylamino-l-fenylpropyl)chinaldlnamidfumarátu ve formě bílého krystalického produktu.

Teplota tání: 160 až 161 °C ^{IČ >}’max^(cm”^{1) : 3 28}°' ^{2 990}' ^{2 950}' ^{1 655}' ^{1 560}' ^{1 52}°- ^{1 495}' ^{1 425}' ^{1 210}' ^{1 160}' 980, 845, 775, 750, 695

NMR(CDC1₃/CD₃OD = 6/1)/: 1,24(6H, t, J=7Hz, N(CH₂CH₃)₂) f

2.20- 2,70 (2H, m, CH₂CH₂N(CH₂CH₃)₂ 2,80-3,40(6H, m, CH₂N(CH₂CH₃)₂ 5,06-5,34(1H, m, CONHCH)

6,76 (2H, s, CH=CH)

7.20- 8,38 (11H, m, aromatický proton)

Přiklad 12

Příprava N-[l-(2-metylfenyl)-3-piperidinopropylJchinaldinamidu

Postup podle příkladu 4 se zopakoval za použití 465 ,g (2,0 mmolu) l-p-amino-3-(2-metylfenyltpropyljpiperidinu a 347 mg (2,0 mmolu) chinaldinové kyseliny, čímž se získalo 736 mg (výtěžek: 95 i teorie) N-[l,(2-metylfenyl-3-piperidinopropylJchinaldinamidu ve formě světležlutého olejovitétxo produktu.

lCí’_a®^UbStanC1 (cm^-1): 3 260, 2 930, 2 850, 2 800, 2 770, 1 665, 1 515, 1 495, 1 425, 1,160, 850, 755

NMR(CDC1₃) 1,28-1,88(6H, m.

1,88-2,60(811, m, Cí^CH^-l

2,49 (2H, s, CH,)

5,36-5,68(1H, m, CONHCH)

6,90-8,30(1 OH, m, aromatický proton) 9,48(1H, široké d, CONH) příklad 13

Příprava N- 1-(2-metylfenyl)-3-piperidinopropyl chinaldinamidfumarátu

Postup podle příkladu 11 se zopakoval za použití 736 mg (1,9 mmolu) N-^1-(2-mětylfényl) -3-piperidinopropylJchinaldinamidu a 220 mg (1,9 mmolu) fumarové kyseliny, čímž se získalo 708 mg (výtěžek: 74 % teorie) N-^1-(2-metylfenyl)-3-piperidinopropylj chinaldinamidfumarátu.

ieyKBr_(cm 1_{); 3 42θ}, _{3 320} , _{2 950( 3 670}, _{3 625}, _{3 510}, _{3 490}, _{3 440} , _{3 300} , _{3 280},

200, 770, 750

Z“²,

NMR(CDC1,/CD,OD = 2/1): 1 , 4 2-2,04 (6H, m, N CH„),

J J K ✓ z

CIL·

2,20-2,68(2H, m, CH₂CH₂-N ?)

2,45 (3H, s, CH )

2,88-3,26 (6Η, m, CH,-N·. >) ^ch₂5,24-5,56(1H, m, CONHCH)

6,75 (2H, s, CH=CH)

7,04-8,40(10H, m, aromatický proton)

Příklad 14

Příprava N-p.-(3-metylfenyl) -3-piperidinopropylJchinaldinamidu

Postup podle příkladu 1 se zopakoval za použití 697 mg (3,0 mmolu) l-p-amino-3-(3-metylfenyl)propyljpiperidinu a 575 mg (3,0 mmolu) chinaldinoylchloridu, čímž se získalo 755 mg (výtěžek: 65 % teorie) N-[l-(3-metylfenyl-3-piperinopropylJchinaldinamidu ve formě světležlutého pevného produktu.

IČ P

KBr max , “li (cm )

250, 2 930, 2 850, 2 790, 1 665, 1,560, 1 510, 1 490, 1 420, 1 160, 1 125, 845, 790, 750, 710 ·

NMR(CDC1₃) i“ :

1,35-2,60(17H, m, CH,CH,-N' _Ch₃)

5,17-5,48(1H, m, CONHCH)

6,90-8,35(10H, ra, aromatický proton) 9,50(lH, široké d, CONH)

Příklad 15

Příprava N- |l- (3-metylfenyl)-3-piperidinopropylJ chinaldinamidfumarátu

Postup podle příkladu 11 se zopakoval za použití 678 mg (1,75 mmolu) N-£l-(3-metylfenyl)-3-piperidinopropylJ chinaldinamidu a 203 mg (1,75 mmolu) fumarové kyseliny, čímž se získalo 620 mg (výtěžek: 70 % teorie) N-[l-(3-metylfenyl)-3-piperidinopropyl Jchinaldinamidfuramarátu ve formě bílého krystalického produktu.

Teplota tání: 143 až 145 °C

IČý^KBr(cm^-1): 3 460, 3 340, 3 020, 2 950, 2 860, 1 670, 1 560, 1 520, 1 490, 1 420, ' max

290, 1 165, 980, 840, 770, 700

NMR(CDCl₃/CD₃OD = 6/1)/ : 1,40-2,00 (6H, m,

2,20-2,65(5H, m,

2,80-3,20 (6H, m,

5,00-5,27(1H, m,

CONHCH)

6,76 (2H, s, CH=CH)

6,94-8,37(10H, m, aromatický proton)

Příklad 16

Příprava N-Ji-(4-metylfenyl)-3-piperidinopropylj chinaldinamidu

Postup podle příkladu 1 se zopakoval za použití 697 mg (3,0 mmolu) 1-j3-amino-3-('4-metyl fenyl) propy lj piperidinu a 575 mg (3,0 mmolu) chinaldinoylchloridu, čímž se získalo 1,09 g (výtěžek: 94 % teorie) N-J.1-(4-metylfenyl)-3-piperidinopropyljchinaldinamidu ve formě světležlutého olejovitého produktu.

_c subst.j -1_{): 3 3go 3 280} roax

160, 1 125,

NMR(CDC1₃) / : 1,35-2,60 (17H, m,

940, 2 870, 2 810, 1 670, 1 565, 1 510, 1 490, 1 425, 850, 815, 795, 760 —2\ ch_och_o-nc;

CH₂-^CH₂

CH

2'

5,16-5,45(1H, m, CONHCH)

6,95-8,34(10H, m, aromatický proton)

9,50 (10H, široké d, CONH)

Příklad 17

Příprava N-£l-(4-metylfenyl)-3-piperidinopropyljchinaldinamidoxalátu

Postup podle příkladu 7 se zopakoval za použití 917 mg (2,36 mmolu) N-j' 1-(4-metylfenyl)-3-piperidinopropyljchinaldinamidu a 298 mg (2,36 mmolu) dihydrátu kyseliny štavelové, čímž se získalo 901 mg (výtěžek: 80 % teorie) N—£l—(4-metylfenyl-3-piperidinopropylJ chinaldinamidoxalátu ve formě bílého krystalického produktu po překrystalování z 8 ml etanolu.

Teplota tání: 165 až 167 C (rozklad)

IČ ))™^(cra^-1) : 3 440, 3 370, 3 010, 2 940, 2 860, 1 720, 1 680, 1 560, 1 510, 1 490 ,

NMR(CDC1₃/CD₃OD = 6/1) (T: 1,40-2,05 ( 6H, m,

420, 1 200, 1 155, 835, 800, 790, 765 /— CH N

2\

CH₀

Z

2,24-2,66(5H, m, CH₂CH₂-N

2,70-3,40(6H, m, CH,-N \

5,00-5,27 (1H, m, CONHCH)

7,05-8,38 (1.0H, m, aromatický proton)

Příklad 18

Příprava N™ Jl- ( 4-methoxy f eny 1) -3-piper idinopropyl ·,' chinaldinamidu

Postup podle příkladu 1 se zopakoval za použití 745 mg (3,0 mmolu) 1-J3-amino-3-(4-methoxyfenyl)propylIpiperidinu a 575 mg (3,0 mmolu) chinaldinoylchloridu, čímž se získalo 1,03 g (výtěžek: 85 % teorie) N-j\l-(4-methoxyfeny1)-3-piperidinopropyl]chinaldinamidu ve formě světležlutého olejovitého produktu.

Ičl>^{v substanci}(cm^-1): 3 380, 3 260, 3 000, 2 930, 2 850, 2 820, 2 800, 2 760, 1 665, IttclX

610, 1 560, 1 510, 1 490, 1 420, 1 245, 1 175, 1 155, 1 120,

030, 840, 820, 790, 750

CH₀-CH. z* “2 —2 \

NMR(CDC1₃) ď: l,34-2,60(14H, m, CH₂CH₂-N CH,, ^2^-¾^

3,75 (3H, s, OCH₃)

5,18-5,46(1H, m, CONHCH)

6,72-8,34 (10H, m, aromatický proton)

9,50(10H, široké d, CONH)

Příklad 19

Příprava N-[l-(4-methoxyfenyl)-3-piperidinopropyljchinaldinamidoxalátu

Postup podle příkladu 7 se zopakoval za použití 1,03 g (2,56 mmolu) N-£l-(4-methoxyfenyl) 3-piperidinopropylJchinaldinamidu a 323 mg (2,56 mmolu) dihydrátu kyseliny štavelové, čímž se získalo 884 mg (výtěžek 70 % teorie) N- [l-(4-methoxyfenyl)-3-piperidinopropylJchinaldinamidoxalátu ve formě bílého práškového produktu po překrystalování z 8 ml etanolu.

IC>

KBr max . -li (cm )

NMR(CDC1₃) ťf :

440, 3 370, 2 1 245, 1 180, 1

1,38-2,16(6H, m,

940 , 1 720 , 1 660 , 1 610, 1 560, 1 510, 1 490 030, 845, 825, 775

420,

CH.

2,16-3,85(11H, m, CH₂CH₂-N och₃)

4,92-5,26(lH, m, CONHCH)

6,68-8,26 (10H, m, aromatický proton)

8,50 (1H, široké d, CONH)

Příklad

Referenční

Příprava beta-piperidinopropiofenonhydrochloridu

Směs 120 mg acetofenonu, 133 g piperidinhydrochloridu a 50 g paraformaldehydu ve 120 ml etanolu se zahřívalo pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Výsledná pevná látka se rozdrtila za přídavku 400 ml acetonu a pak se odfiltrovala. Odfiltrovaná pevná látka se postupně promyla acetonem a hexanem a vysušila se. Získalo se 191,6 g (výtěžek: 75,4 % teorie) beta-piperidinopropiofenonhydrochloridu ve formě bílého šupinovitého produktu.

Stejným způsobem, jak shora uvedeno byly získány následující sloučeniny.

teplota tání ,160 až 162 °C teplota tání

160 až 161,5 °C

X = H, z = N(C₂H₅)₂ teplotatání až 93 °C

1'

X = O“CH₃

Z

teplota tání

170 až 172 °C

S = m-CH₃ teplota tání 154 až

X ~ p-CH₃

X = p-OCH₃,

teplota tání 173 až teplota

Příklad

Referenční

155 °C

175 °C tání 205 až 207 °C rozklad)

Příprava beta-piperidinopropiofenonoximu

V 470 ml vody se rozpustilo 60,2 g beta-piperidinopropiofenonhydrochloridu a 18,1 g hydroxylaminhydrochloridu. K tomuto roztoku se přidalo po částech 21,9 g hydrogenuhličitanu sodného. Po přidání celého množství se směs míchala přes noc. Ke směsi se pak za současného míchání přidal vodný roztok 14,2 g hydroxidu sodného v 47 ml vody.

Takto získaná směs se důkladně promíchala a nechala se stát 2 hodiny, aby se vyloučila bílá sraženina. Sraženina se odfiltrovala a promyla se. postupně dvěma dávkami po 200 ml vody a- etanolu. Proinytá sraženina se vysušila a získala se tak bílá pevná látka. Tato pevná látka se pak překrystalovala z metanolu, Čímž se získalo 41,2 g (býtěžek: 74,8 % teorie) beta-piperidinopropiofenoncimu ve formě šedobílého šupinového produktu.

Stejným způsobem, jak bylo shora popsáno, byly získány následující sloučeniny:

NOH

X = H, =o : teplota tání 150,5 až 151,5 C

,.Q teplota tání 154 až 156 °C

X = H,	Z = nJ	: teplota tání 141 až 142 °C
X = H,	z = N(C2H5)2	: teplota tání 93,5 až 94,5 °C
X = p-CH3,	!’O	: teplota tání 89 až 90,5 °C
X = m-CH3,	z. O	: teplota tání 127 až 129 °C
X “ p-CH3,	-O	: teplota tání 175 až 178 °C
X = p-OCH3,	-o	: teplota tání 132 až 134 °C

Příklad 3 Referenční

Příprava 1-(3-amino-3-fenylpropyl)piperidindioxalátu

K roztoku 23,2 g beta-piperidinopropiofenonoximu v 200 ml kyseliny mravenčí se za současného míchání přidalo po částech 19,6 g zinkového prachu, výsledná směs vyvíjela teplo, čímž se její teplota zvýšila. Když teplota směsi dosáhla- 65 °C, přerušilo se přidávání zinkového prachu. Potom se v přidávání zinkového prachu pokračovalo s přestávkami, aby se teplota směsi udržela v rozmezí 60 až 65 °C. Když bylo zjištěno, že přídavek zinkového prachu již nezpůsobuje vývin tepla, přidala se celá zbývající část zinečného prachu najednou k k reakční směsi. Směs se pak míchala další 2 hodiny. Nerozpustné látky se odfiltrovaly a promyly se 100 ml kýfeeliny mravenčí. Filtrát a promývací vody se spojily a odpařily se za sníženého tlaku. ,

Ke zbytku se přidalo 200 ml vody. Výsledný vodný roztok byl přídavkem vodného roztoku hydroxidu sodného upraven na pH 8 a promyl se chloroformem. Vodný roztok se pak upravil na pH 11 přídavkem vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahoval se chloroformem. Extrakt se vysušil nad síranem sodným. Vysušený extrakt se odpařil pod sníženým tlakem, aby se odstranilo rozpouštědlo. Tím se získala surová báze připravovaného produktu.

Surový produkt se rozpustil v 200 mí etanolu a k tomuto roztoku se přidal roztok 25,2 g dihydrátu kyseliny štave-lové v 200 ml etanolu. Směs se nechalá stát, aby se-vyloučily bílé krystaly.

Krystaly se odfiltrovaly, promyly se etanolem a vysušily se, čímž se získalo 27,9 g (výtěžek; 70 % teorie) 1-(3-amino-3-fenylpropyl)piperidindioxalátu.

způsobem, jak bylo shora popsáno, byly získány následující sloučeniny:

Stejným

teplota tání 190 až 191 °C (rozklad) teplota tání

178 až 180 °C (rozklad) teplota tání 182 až 184 °C (rozklad)

X = Η, Z = N(C₂H₅)₂ teplota tání 119 až 121 °C teplota tání 178 až 180 °C

X = p-CtL· teplota tání 128 až 130 °C

Dioxaláty se mohou převést na volné kyseliny působením vodného alkalického roztoku.

Příklad 20

Přípravek ve formě pelet

Byly připraveny pelety	(po 20 mg) obsahuj	ící:
chinaldinové sloučeniny	(účinné složky)	50	mg
laktosy		103	mg
škrobu		50	mg
stearátu horečnatého		2	mg
hydroxypropylcelulósy		15	mg

Příklad 21

Přípravek ve formě tobolek

Byly připraveny tvrdé tobolky s želatinovým pouzdrem obsahující po 350 mg náplně sestávající z

chinaldinové sloučeniny (účinné složky)	40	mg
laktósy	200	mg
škrobu	70	mg
polyvinylpyrrolidonu	5	mg
krystalické celulósy	35	mg

Příklad 22

Přípravek ve formě

Byly připraveny jednogramové granule obsahující:

chinaldinové sloučeniny (účinné složky)	200	mg
laktósy	450	mg
kukuřičného škrobu	300	mg
hydroxypropylcelulósy	50	mg

Claims (2)

1. Způsob přípravy chinaldinamidového derivátu obecného vzorce I

PŘEDMĚT VYNÁLEZU (I)

12 12 kde R a R značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R a R tvoří dohromady ve spojení se sousedním atomem dusíku 5 až 7členný kruh a X značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jeho adiční soli s chlorovodíkovou kyselinou, bromovodíkovou kyselinou, sírovou kyselinou, fosforečnou kyselinou, citrónovou kyselinou, fumarovou kyselinou, maleinovou kyselinou, kyselinou vinnou, kyselinou šfavelovou, methansulfonovou ^kyselinou nebo p-toluensulfonovou kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat chinaldinové kyselina vzorce II

COOH (II) nebo její reaktivní derivát zvolený ze skupiny, zahrnující halogenid kyseliny chinaldinové, smíšený anhydrid kyseliny chinaldinové a monoalkylkarboxylové kyseliny, anhydrid chinaldinové kyseliny a p-nitrp.fenyles.ter chinaldinové kyseliny, se sloučeninou obecného vzorce III ke R , R a X mají shora uvedený význam, a sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na shora uvedenou sůl.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce mezi chinaldinovou kyselinou obecného vzorce II a sloučeninou obecného vzorce III provldí za přítomnosti kondensačního činidla zvoleného ze skupiny, zahrnující Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid, kombinaci'N,N”-dicyklohexylkarbodiimidu s 'N-hydroxysukcinimidem a kombinaci N,N”^Adicyklohexylkarbodiimidu s l~hydroxybenzotriazolem.