CS254742B1 - Způsob přípravy (E)-N,N-dimethyl-3-(6,11 -dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11 -yliden)- -propylaminu - Google Patents

Abstract

Řešení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem je způsob přípravy antidepresivně účinného (E)-N,N-dimethyl- -3- (6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll- -yliden)propylaminu vzorce I redukcí nového (E)-N,N-dimethyl-3-(6,11- -dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)- propionamidu hydridem lithnohlinitým ve vroucím etheru.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy (E)-N,N-dimethyl-3-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yliden)propylaminu vzorce I (I)

0f»» tj. antídepresivně účinného trans-isomeru prothiadenu, kterého se používá v terapii ve formě hydrochloridu (Rajšner Μ., Protiva Μ. , Česk. Farm. 11, 404, 1962; Metyšová J. et al., Arzneim. Forsch. 13, 1 039, 1963; Vencovský E. et al., Cfesk. Psychiat. 60, 416, 1964).

Příprava látky vzorce I byla zatím popsána dvěma způsoby. První spočívá v opakované krystalizaci hydrochloridu směsi (E)- a (Z)-isomerů N,N-dimethyl-3-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propylaminu, která se získá kysele katalyzovanou dehydratací 11-(3-dimethylaminopropyl)-6-ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-olu (Západoněm. vykládací spis 1 199 278).

Podle druhého se látka vzorce I připraví z čistého (E)-isomerů N-methyl-3-(6,11-dihydrodibenzo/b, e/thiepin-ll-yliden) propylaminu N-formylací chloralem a následující redukcí N-formylderivátu hydridem lithnohlinitým v tetrahydrofuranu (Rajšner M. et al., Collect. Czech.

Chem. Commun. 34, 1 963, 1969) . Při prvním způsobu je nutná opakovaná a ztrátová krystalizace, která vede k žádanému odstranění přítomného (Z)-isomerů. V druhém případě je již příprava výchozí látky náročná a rovněž její dvoustupňová transformace na žádanou látku vzorce I je preparativně náročná a zdlouhavá.

Nyní bylo zjištěno, že k přípravě látky vzorce I je možno použit zásadně nového postupu, který v klíčovém stupni spočívá v redukci dosud nepopsaného čistého (E)-isomerů N,N-dimethyl-3- (6 ·, 11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden) propionamidu vzorce II

hydridem lithnohlinitým ve vroucím etheru. Tento postup je předmětem tohoto vynálezu. Podrobnosti provedení redukce amidu vzorce II na látku vzorce I jsou uvedeny v příkladu, kde je rovněž popsána příprava výchozího amidu vzorce II. Způsobem podle vynálezu se získá krystalický hydrochlorid, který po jediné krystalizaci ze směsi ethanolu a etheru taje při 227 až 229 °C. Uvolněná base je krystalická a taje při 52 až.54 °C. Podle plynové chromatograf ie obsahuje tato látka nejméně 99,5 % žádaného (E)-isomerů I.

K míchané suspenzi 5,0 g hydridu lithnohlinitého v 200 ml etheru se během 15 min přikape roztok 26,0 g (E)-N,N-dimethyl-3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propionamidu (II) ve 150 ml etheru. Směs se vaří 4 h pod zpětným chladičem a po ochlazení se rozloží postupným přikapáním (za stálého míchání) 5 ml vody, 5 ml 15% roztoku hydroxidu sodného a 15 ml vody.

Vyloučená pevná látka se odfiltruje, promyje se etherem, filtrát se vysuší a odpaří.

Zbytek (25 g, prakticky 100 %) se rozpustí v 250 ml ethanolu, roztok se zvolna okyselí roztokem chlorovodíku v etheru a přidá se ether do vzniku zřetelného základu. Po stání přes noc se vyloučený hydrochlorid zfiltruje, promyje se etherem a vysuší ve vakuu. Získá se 24 g (86 %) hydrochloridu, který taje při 224 až 227 °C. Jedinou krystalizaci ze směsi ethanolu a etheru vystoupí t.t. na 227 až 229 °C.

Literatura (Rajšner et al,, citováno) uvádí pro hydrochlorid čistého (E)-I t.t. 226 až

227 °C. Rozkladem vzorku hydrochloridu vodným amoniakem, extrakcí dichlormethanem a zpracováním extraktu se získá krystalická base tající při 52 až 54 °C. Literatura (Rajšner M. et al., citováno) uvádí pro čistou basi (E)-I t.t. 53 až 54 °C.

V literatuře dosud nepopsaný (E)-N,N-dimethyl-3-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propionamid (II) lze připravit např. ze známého dibenzo/b,e/thiepin-ll(6H)-onu (Rajšner Μ., Protiva Μ., citováno) způsobem dále uvedeným:

Hořčík (23,9 g) se převrství 30 ml tetrahydrofuranu a aktivuje se zrnkem jodu a 1,5 ml 1,2-dibromethanu. Když nastartovaná reakce doznívá, přidá se 10 % roztoku 104 g vinylbromidu ve 400 ml tetrahydrofuranu v dusíkové atmosféře a pod zpětným chladičem, který je opatřen vymražovací kapsóu naplněnou ethanolem a pevným kysličníkem uhličitým. Reakce se rychle uvede do chodu a zbývající část roztoku vinylbromidu se přikape tak rychle, aby se reakční teplota udržovala při 58 až 62 °C. Přidávání si vyžádá přibližně 1,5 h a směs; se potom vaří 30 min pod zpětným chladičem v lázni o teplotě 65 °C.

Po ochlazení na 40 °C se chladič s pevným kysličníkem uhličitým nahradí normálním zpětným chladičem a za míchání se během 1 h přikape roztok 113 g dibenzo/b,e/thiepin-ll(6H)onu ve 400 ml tetrahydrofuranu (teplota 30 až 35 °C). Směs se ponechá stát přes noc při +4 °C a potom se za vnějšího chlazení (led se solí) rozloží pomalým přídavkem roztoku 100 g chloridu amonného v 500 ml vody. Přidá se 500 ml benzenu, směs se zfiltruje, vodná fáze se extrahuje benzenem a benzenové roztoky se spojí, vysuší a odpaří. Zbytek se krystaluje ze směsi 230 ml benzenu a 500 ml petroletheru. Získá se 116 g (91 %) (včetně produktu, získaného z matečného louhu), ll-vinyl-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-olu, t.t. 129 až 132 °C. Analyticky čistý vzorek se získá rekrystalizací ze směsi benzenu a hexanu, t.t.

130 až 132 °C.

K míchané suspenzi 31,8 g předešlého vinylkarbinolu v 370 ml kyseliny octové se při 15 °C během 30 min přikape 240 ml 15% roztoku bromovodíku v kyselině octové. Za mírného chlazeni se směs míchá 30 min, odpaří se za sníženého tlaku a zbytek kyseliny octové se odstraní přídavkem 100 ml xylenu a jeho odpařením ve vakuu, což se opakuje ještě jednou.

Zbytek se potom krystalizuje ze směsi 30 ml benzenu a 70 ml hexanu. Získá se 37,2 g (94 %)

11-(2-bromethyliden)-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepinu (do výtěžku je zahrnut druhý produkt, který se získá zpracováním matečného louhu), t.t. 109 až 111 °C. Analytický vzorek,'t:t.

112 až 113 °C.

K míchanému roztoku 38,2 g předešlé bromethylidensloučeniny ve směsi 110 ml tetrahydrofuranu a 80 ml ethanolu se přikape roztok 11,8 g kyanidu draselného ve 20 ml vody. Teplota směsi vystoupí samovolně na 40 °C a směs se míchá ještě 1,5 h při teplotě místnosti. Odpaří se za sníženého tlaku, zbytek se zředí 200 ml vody a směs se extrahuje dichlormethanem.

Extrakt se promyje vodou, vysuší a odpaří. Surový produkt se rozpustí ve 150 ml benzenu, roztok se zfiltruje přes vrstvu 30 g silikagelu, která se pak promyje 100 ml benzenu. Filtrát se odpaří a zbytek se krystalizuje ze směsi 25 ml benzenu a 40 ml hexanu; 25,4 g (80 %)

3-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propionitrilu, t.t. 118 až 120 °C. Analytický vzorek, t.t. 120 až 121 °C (benzen-hexan). IČ spektrum látky naznačuje, že jde převážně o (E)-isomer.

K suspenzi 26,8 g předešlého nitrilu v 80 ml ethanolu se přidá roztok 28 g hydroxidu draselného v 28 ml vody a směs se vaří 3,5 h pod zpětným chladičem. Po ochlazeni se zředí 350 ml vody a promyje se benzenem. Vodný roztok se okyselí 150 ml 15% kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanem, extrakt se vysuší a odpaří. Zbytek se krystalizuje z 95 ml benzenu; 22,0 g (78 %) směsi (E)-a (Z)-3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-llyliden)propionové kyseliny, t.t. 150 až 170 °C.

Dalši dvě krystalizace z benzenu poskytnou 11,5 g (41 %) konstantně tajícího (E)-isomerů, t.t. 174 až 175 °C. Konfigurace je zajištěna pomocí IČ a NMR spekter.

K míchané suspenzi 28,5 g předešlé (E)-kyseliny ve 100 ml benzenu se během 10 min přikape roztok 15 g thionylchloridu ve 20 ml benzenu. Směs se vaří 3 h pod zpětným chladičem a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve vroucí směsi 10 ml benzenu a 30 ml hexanu. Stáním přes noc v chladu vykrystaluje 29 g (97 %) (E)-3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propionylchloridu, t.t. 72 až 76 °C.

Roztok 29 g předešlého chloridu ve 100 ml benzenu se během 10 min za míchání přikape k chlazenému roztoku (0 až 5 °C) 45 g dimethylaminu ve 200 ml benzenu. Směs se míchá 10 min, vaří se 10 min pod zpětným chladičem, po ochlazení se promyje třikrát 150 ml vody, dále 100 ml 2% kyseliny chlorovodíkové, 100 ml 2% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se a odpaří. Olejovitý zbytek (32 kg) se chromatografuje na sloupci 250 g silikagelu. Benzenem se eluuje malé množství znečištěnin a chloroformem se vymyje 3,0 g (100 %) žádaného homogenního (E)-N,N-dimethyl-3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propionamidu, který se jako olej použije do závěrečného stupně.

Claims (1)

1. Způsob přípravy (E)-N,N-dimethyl-3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propy1aminu vzorce I vyznačující se tím, že se (E)-N,N-dimethyl-3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propionamid vzorce II redukuje hydridem lithnohlinitým, s výhodou ve vroucím etheru.