CS254741B1 - Tricyklické nenasycené kyseliny a jejich amidy - Google Patents

Abstract

Řešení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem jsou tricyklické nenasycené kyseliny a jejich amidy obecného vzorce I ve kterém X značí skupinu CH2, atom síry, skupinu SO nebo SO2, R značí atom vodíku nebo methylovou skupinu a Rl značí skupinu OH, NH2 nebo N(CH3)2· Látky podle vynálezu, zvláště kyseliny (I, R1 = OH), se vyznačují protizánětlivou a analgetickou účinností při téměř zanedbatelné toxicitě a jsou vhodné k terapii revmatických nemocí. Kromě toho jsou použitelné též jako meziprodukty syntézy neurotropních a psychotropních farmak. Jde vesměs o deriváty 6,ll-dihydrodibenzo(b,e)- thiepinu a 10,ll-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cykloheptenu, které jsou přístupné obecnými reakcemi ze základních ketonů obou uvedených řad. Volné kyseliny (I, r! = H) se získají alkalickou hydrolýzou příslušných nitrilů, sulfoxidy a sulfony se připraví oxidací příslušných sulfidů peroxidem vodíku za různých podmínek a amidy (I, R1 = NH0 nebo N(CH3)2 se získají převedením kyselin na chloridy kyselin a jejich reakcí s amoniakem nebo dimethylaminem.

Description

Vynález se týká tricyklických nenasycených kyselin a jejich amidů obecného vzorce I

ve kterém X značí skupinu CH₂, atom síry, skupinu síry, skupinu SO nebo SO₂, R značí atom vodíku nebo metylovou skupinu a R¹ značí skupinu OH, NH., nebo N(CH.j)₂.

Látky obecného vzorce I, zvláště volné kyseliny (I, - OH), se vyznačují kombinací protizánětlivé a analgetické účinnosti podobného typu, jakou mají nesteroidní antiflogistika, používaná v therapii bolestivých postižení lokomočních struktur, zahrnovaných do širokého pojmu revmatických nemocí. Z tohoto důvodu přichází pro látky vzorce I v úvahu podobná použitelnost v therapii, z čehož vyplývá technická důležitost těchto látek. Látky vzorce I jsou rovněž meziprodukty synthesy dalších farmakodynamicky účinných látek, zvláště psychofarmak s antidepresivním účinkem a antihistaminik.

Při farmakologickém hodnocení látek byla testována orientačně akutní toxicita u myší (samic) při orálním podání. Látky podle vynálezu jsou velmi málo toxické. Byly proto podány v jednorázové vysoké dávce 500 nebo 1 000 mg/kg a bylo zjištováno, jakou mortalitu tato dávka vyvolává. Dále byly hodnoceny na protizánětlivou účinnost za použití dvou modelových zánětů u krys (samic); jako tyto modely byly použity karrageenanový otok a dále adjuvantní otok (metodika testování byla popsána v literatuře, viz např. Swingle K.F. v knize Medicinal Chemistry. Vol. 13, část 2. Antiinflammatory Agents, str. 33. Academie Press, New York 1974). V obou případech byla zkoušená látka podána v jednorázové orální dávce 100 mg/kg a její efekt je vyjádřen jako procento inhibice zánětu (ve srovnání s kontrolou, ve kterém účinná látka nebyla aplikována).

K hodnocení analgetické účinnosti byl použit test operující s inhibicí nocicepční reakce u myší (samci), ktrá je vyvolávána intraperitoneální injekcí 0,73 kyseliny octové. Hodnocené látky jsou podávány v jednorázové orální dávce 200 mg/kg a efekt je uváděn zlomkem, kde v jmenovateli je celkový počet zvířat v pokusu a v čitateli počet zvířat chráněných před nocicepční reakcí. Nyní k jednotlivým látkám:

Kyselina 3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yliden)propionová (I, X = CH,, *

R = H, R = OH). Akutní toxicita: dávka 500 mg/kg je netoxická (nevyvolává mortalitu). Protizánětlivé účinnost v testu karrageenanového otoku je statistický významná; 39 %.

Kyselina 3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propionová (I: S, H, OH) je netoxická v dávce 1 000 mg/kg. Působí statisticky významně protizánětlivé v obou použitých modelech zánětu: karrageenanový otok, 16 %; adjuvantní otok, 33 3. Analgetické účinnost, 2/6.

Kyselina 3-(2-metyl-6,ll-dihydrodíbenzo/b,e/thíepín-11-yliden)propionová (I; S, CH^, OH) je netoxická v dávce 1 000 mg/kg. Působí statisticky významně protizánětlivé v testu karrageenanového otoku, 18 %, a slaběji v testu adjuvantního otoku, 11 í. Analgetické účinnost, 3/6 (tj. Εϋ^θ = 200 mg/kg).

S-Oxid kyseliny 3-(6,11-dihydrofibenzo/b,e/thiepin-l1-yliden)propionové (I; SO,'H, OH) je netoxický v dávce 1 g/kg. Působí statisticky významně protizánětlivé v obou použitých testech: karrageenan, 26 3; adjuvantní otok, 32 %. Analgetický účinek je slabší: 1/6.

S-Oxid kyseliny 3-(2-metyl-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propionové (I;

SO, CH₃, OH) je v testu karrageenanového otoku protizánětlivé stějně účinný jako předešlá látka, 26 i.

S,S-Dioxid kyseliny 3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propionová (I; S0₂, H,

OH) je netoxický v dávce 1 000 mg/kg a působí zřetelně analgeticky (2/6) .

Látky obecného vzorce I podle vynálezu jsou přístupné sérií obecných synthetických metod, které jsou pro jednotlivé případy popsány v příkladech. Kyseliny vzorce I (R¹ = OH), v jejichž molekulách X = CH₂ nebo S, jsou přístupné alkalickou hydrolysou příslušných nitrilů. Tyto nitrily jsou látky nové a jejich příprava ze známých tricyklických meziproduktů, tj. 5-(2-brometylliden)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cykloheptenu (Hoffsommer R.D. et al.,

J.Med.Chem. ]_, 392, 1964) , dimenzo/b,e/thiepin-ll (6H)-onu (Rajšner M., Protiva M. , Česk.Farm.

11, 404, 1962) a 2-metyldibenzo/b,e/thiepin-ll(6H)-onu (Rajšner M. et al., Česk.Farm. 11,

451, 1962), Je popsána v příkladech provedení.

Kyseliny dibenzo/b,e/thiepinové řady, v jejichž molekulách je sulfidický atom síry oxidován na sulfoxid nebo až na sulfon, jsou přístupné oxidací sulfid-kyselin (I, X = S) peroxidem vodíku za různých podmínek. Při použití jen malého přebytku peroxidu vodíku a při práci v kyselině octové při teplotě místnosti resultují sulfoxidy (I, X = SO). Při použití velkého přebytku peroxidu vodíku a provedení reakce ve vroucí kyselině octové se získají sulfony (I, X = SO₂) . K převedení kyselin vzorce I (R^ = OH) na amidy I(r1 = NH₂ nebo N(CH^)₂) se použije s výhodou obecného postupu přes chloridy kyselin, jak je to popsáno v příkladech. Z kyselin se reakcí s thionylchloridem získají chloridy kyselin, které reakcí s amoniakem nebo dimetylaminem poskytnou žádané látky.

Všechny látky podle vynálezu jsou nové, tj. jejich synthesa zatím nebyla v literatuře popsána. Jejich indentita byla zajištěna jednak analysami, jednak spektrálními metodami.

Všechny látky vzorce I, kde X = S, SO nebo SO₂, jsou schopny existence jako (E)(trans)-isomery a (Z)(cis)isomery. Vynález zahrnuje obě řady geometrických isomerů. Při popisovaných synthesách vznikají (E)-isomery jako převažující a (Z)-isomery jako minoritní. Z toho důvodu se pouhou krystalizací (nebo chromatografíí) relativně snadno daří synthesa čistých (E)-isomerů, zatímco minoritní (Z)-isomery zůstávají v matečných louzích a jejich isolace v čistém stavu je nesnadná. Pro přisouzení (E)-konfigurace hlavním produktům se vyslovují souhlasně tři na sobě nezávislé metody: (1) IČ spektra, v nichž se hodnotí poloha a intensita absorpčních pásů v oblasti 700-900 cm^-1, které odpovídají mimorovinným vibracím aromatických C-H vazeb.

(2) NMR spektra, v nichž se hodnotí signály protonů CH₂ skupiny v poloze 6 skeletu a dále signály jediného olefinického protonu. (3) Chemické korelace s látkami podobného typu, u nichž již dříve byla konfigurace bezpečně prokázána.

Dále uvedené příklady jsou ilustrací možností vynálezu, ale nepředstavují omezení těchto možností jen na uvedené případy.

Příklad 1

Kyselina 3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propionová (I; S, H, OH; u této i dalších látek jsou uváděny obecně vyjádřené fragmenty či substituenty ve vzorci I v pořadí X, R a R¹)

K suspensi 26,8 g 3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propionitrilu v 80 ml etanolu se přidá roztok 28 g hydroxidu draselného ve 28 ml vody a směs se vaří 3,5 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se zředí 350 ml vody a promyje se benzenem. Vodný roztok se potom okyselí 150 ml 15% kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanem. Extrakt se vysuší a odpaří. Zbytek se krystaluzuje z 95 ml benzenu. Získá se 22,0 g (78 %) směsi (E)- a (Z)-isomeru žádané kyseliny, t.t. 150 až 170 °C. Dvě další krystalisace z benzenu poskytnou 11,5 g (41 %) konstantně tajícího (E)-isomerů, t.t. 174 až 175 °C.

Odpařením matečných louhů získaný zbytek (8,6 g) se chromatografuje na koloně 250 silikagelu. Eluuje se postupně benzenem, benzenem s 10 % chloroformu a směsí benzen-chloroform 1:1. Ze střední frakce se získá substance tající při 137 až 141 °C. Její krystalizací ze směsi benzenu a hexanu se získá konstantně tající produkt, t.t. 139 až 141 °C.

Jeho IČ spektrum naznačuje (Z)-konfiguraci, avšak NMR spektrum identifikuje látku jako 1:1 směs (Z)- a (E)-isomeru (nelze vyloučit, že jde o molekulátni komplex obou isomerů).

Výchozí nitril (látka dosud nepopsaná) se připraví např. dále uvedeným postupem z již popsaného dibenzo/b,e/thiepin-ll(6H)-onu (lit.citována):

Hořčík (23,9 g) se převrství 30 ml tetrahydrofuranu a aktivuje se zrnkem jodu a 1,5 ml 1,2-dibromethanu. Když nastartovaná reakce doznívá, přidá se 10 % roztoku 104 g vinylbromidu ve 400 ml tetrahydrofuranu v dusíkové atmosféře apod zpětným chladičem, který je opatřen vymražovací kapsou .naplněnou etanolem a pevným kysličníkem uhličitým. Reakce se rychle uvede do chodu a zbývající část roztoku vinylbromidu se přikape tak rychle,·,aby se reakční teplota udržovala při 58 až 62 °C. Přidávání se vyžádá přibližně 1,5 h a směs se potom vaří 30 minut pod zpětným chladičem v lázni o teplotě 65 °C. Po ochlazeni na 40 °C se chladič s pevným kysličníkem uhličitým nahradí normálním zpětným chladičem a za míchání se během 1 h přikape roztok 113 g dibenzo/b,e/thiepin-ll(6H)-onu ve 400 ml tetrahydrofuranu (teplota 40 až 35 °C). Směs se ponechá stát přes noc při +4 °C a potom se za vnějšího chlazení (led a sůl) rozloží pomalým přídavkem roztoku 100 g chloridu amonného v 500 ml vody.

Přidá se 500 ml benzenu, po promíchání se zfiltruje, vodná fáze filtrátu se extrahuje benzenem a benzenové roztoky se spojí. Vysuší se, odpaří a zbytek se krystalisuje ze směsi 230 ml benzenu a 500<ml petroletheru. Získá se 116 g (91 i; zahrnuje produkt získaný zpracováním matečného louhu) ll-vinyl-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-olu, t.t. 129 až 132 °C. Analyticky čistý vzorek se získá rekrystalisací se změsi benzenu a hexanu, t.t. 130 až 132 °C.

K míchané suspensi 31,8 g předešlého vinylkarbinolu v 370 ml kyseliny octové se při 15 °C během 30 min přikape 240 ml 15% roztoku bromovodíku v kyselině octové. Za mírného chlazení se směs nechá 30 min. odpaří se za sníženého tlaku a zbytek kyseliny octové se odstraní přídavkem 100 ml xylenu a jeho odpařením ve vakuu, což se opakuje ještě jednou.

Zbytek se potom krystalisuje ze směsi 30 ml benzenu a 70 ml hexanu. Získá se 37,2 g (94 %) 11-^2-brometyliden)-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepinu (do výtěžku je zahrnut druhý produkt, který se získá zpracováním matečného louhu), t.t. 109 až 111 °C. Analytický vzorek, t.t.

112 až 113 °C.

K míchanému roztoku 38,2 g předešlé bromethyliden-sloučeniny ve směsi 110 ml tetrahydrofuranu a 80 ml etanolu se přikape roztok 11,8 g kyanidu draselného ve 20 ml vody. Teplota směsi vystoupí samovolně na 40 °C a směs se míchá ještě 1,5 h při teplotě místnosti. Odpaří se za sníženého tlaku, zbytek se zředí 200 ml vody a směs se extrahuje dichlormethanem.

Extrakt se promyje vodou, vysuší a odpaří. Surový produkt se rozpustí ve 150 ml benzenu, roztok se zfiltruje přes vrstvu 30 g silikagelu, která se pak promyje 100 ml benzenu.

Filtrát se odpaří a zbytek se krystalisuje ze směsi 25 ml benzenu a 40 ml hexanu. Získá se 25,4 g (80 %) žádaného 3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propionitrilu, t.t. 118 až 120 °C. Analytický vzorek, t.t. 120 až 121 °C (benzen-hexan). IČ spektrum látky.,naznačuje, že jde převážně o (E)-isomer.

Příkl. ad 2

Kyselina 3-(2-metyl-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propionová (I; S, CH^, OH)

Podobně jako je to popsáno v příkladu 1 se provede hydrolysa 30,0 g 3-(2-metyl-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propionitrilu pomocí 31 g hydroxidu draselného ve směsi 100 ml etanolu a 35 ml vody. Směs se vaří 6 h pod zpětným chladičem. Zpracováním se získá 19,5 g (61 %) směsi (E>— a (Z)-isomeru, t.t. 167 až 175 °C. Opakovanou krystalisací z toluenu se získá homogenní převažující komponenta, které je na základě analogie přisuzována (E)-konfigurace, t.t. 176 až 179 °C.

Výchozí 3-(2-metyl-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propionitril se připraví ze známého 2-metyldibenzo/b,e/thiepin-ll(6H)-onu podobnými stupni, jak je to popsáno pro nižší homolog v 1. příkladu.

Grignardovo činidlo se připraví reakcí 26,5 g hořčíku se 115 g vinylbromiďu v 230 ml tetrahydrofuranu a podrobí se reakci s roztokem 133 g 2-metyldibenzo/b,e/thiepin-ll(6H)-onu ve 400 ml tetrahydrofuranu. Získá se 73,3 g (50 %) 2-metyl-ll-vinyl-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-olu, t.t. 144 až 146 °C (etanol). Tato látka (30.0 g) v 330 ml kyseliny octové se podrobí působení 220 15% bromovodíku v kyselině octové a získá se 27,5 g (74 %) 11-(2-brometyliden)-2-metyl-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepinu, t.t. 134 až 136 °C (toluenhexan).

K míchanému roztoku 27,5 g předešlé brometyliden-sloučeniny v 700 ml dimetylformamidu se při 0 až 5 °C přidá po malých dávkách 14,0 g kyanidu draselného. Směs se míchá 4 h za chlazení (0 až 5 °C) a potom 14 h při teplotě místnosti. Zředí se 500 ml vody a extrahuje se toluenem. Extrakt se vysuší a odpaří, zbytek krystalisaci z toluenu poskytne 18,0 g (79 %) potřebného 3-(2-metyl-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propionitrilu,

t.t. 132 až 135 °C. Analytický vzorek, t.t. 137 až 140 °C (toluen-hexan).

Příklad 3

Kyselina 3-(10,1l-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yliden)propionová (I; CH_ t

H,OH)

Směs 14,0 g 3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yliden)propionitrilu, 50 ml etanolu, 14,5 g hydroxidu draselného a 17 ml vody se vaří 3 h pod zpětným chladičem a zpracuje podobně jako v předešlých příkladech. Získá se 10,2 g (66 %) žádané kyseliny tající při 123 až 127 °C. Analytický vzorek, t.t. 131 až 133 °C (toluen).

Výchozí nitril se připraví ze známého 5-(2-brometyliden)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cykloheptenu (citováno) takto:

K roztoku 33 g 5-(2-brometyliden(-10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cykloheptenu v 700 ml dimetylformamidu se za míchání při 5 až 10 °C během 30 min přidá v malých dávkách 21,5 g kyanidu draselného. Směs se míchá 2 h při 5 až 10 °C, ponechá ee 24 h při teplotě místnosti v klidu a nakonec se zahřeje na 60 °C. Po ochlazení se směs zředí 750 ml vody a extrahuje se toluenem. Zpracováním extraktu a krystalisaci surového produktu z toluenu se získá 20,5 g (76 %) žádaného 3-(10,1l-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yliden)propionitrilu, t.t. 139 až 140 °C. Analytický vzorek, t.t. 144 až 147 °C (toluen).

Příklad 4

S-Oxid kyseliny 3-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propionové (I; SO, H, OH)

Kyselina (E)-3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propionová (14 g) se rozpustí ve 150 ml kyseliny octové při 60 °C, roztok se ochladí na 20 °C a přidá se 5,7 g 30% peroxidu vodíku. Po 60 min stání při teplotě místnosti produkt vykrystalisuje. Ponechá se stát přes noc, produkt se odsaje, promyje se 100 ml etanolu a 400 ml hexanu a vysuší ve vakuu. Získá se 13 g (88 %) žádaného sulfoxidu, t.t. 228 až 229 °C. Analytický vzorek, t.t. 228 až 230 °C (vodný etanol). Kromě analysy a spekter potvrzuje indentitu též průběh polarografické redukce.

Příklad

S-Oxid kyseliny 3-(2-metyl-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propionové (I?

SO, CH₃, OH)

Podobná oxidace 11 g kyseliny 3-(2-metyl-6,ll-dihydrodlbenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propionové pomocí 3,0 ml 30% peroxidu vodíku ve 150 ml kyseliny octové poskytne 10,5 g (90 %) žádaného sulfoxidu, t.t. 211 až 214 °C (vodný etanol)

Přiklad 6

S,Š-Dioxid kyseliny 3-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propionové (I; SO₂,

H, OH)

Kyselina (E)-3-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propionová (7,0 g) se rozpustí v 65 ml kyseliny octové při 60 °C, roztok se ochladl na 20 °C a přidá se 8,0 g 30% peroxidu vodíku. Směs se za míchání vaří 3 h pod zpětným chladičem a potom se odpaří ve vakuu.

Zbytek krystaluje po trituraci s 50 ml benzenu; 7,0 g (89 %), t.t. 197 až 199 °C (etanol-benzen) IČ spektrum potvrzuje i pro tento produkt (E)-konfiguraci.

Příklad 7

S,S-Dioxid kyseliny 3-(2-mety1-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yliden)propionové (I; SO₂, CH₃, OH)

Jako v předešlém příkladu se oxiduje 10 g kyseliny 3-(2-metyl-6,ll-dihydrodlbenzo/b,e/~ thiepin-ll-yliden(propionové ve 250 ml kyseliny octové pomocí 5,0 ml 30% peroxidu vodíku. Surový produkt krystalisuje z etanolu jako hemihydrát, t.t. 195 až 198 °C. .

Příklad 8

3-(6,ll-Dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propionamid (I; S, H, NH₂)

K míchané suspensi 28,5 g kyseliny (E)-3-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propionové ve 100 ml benzenu se během 10 minut přikape roztok 15 g thionylchloridu ve 20 ml benzenu. Směs se vaří 3 h pod zpětným chladičem a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vroucí směsi 10 ml benzenu a 30 ml hexanu. Ochlazením vykrystalisuje 29 g (97 %) 3-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propionylchloridu, t.t. 72 až 76 °C.

Roztok 7,5 g tohoto chloridu ve 30 ml chloroformu se zvolna přidá k míchanému roztoku 6,0 g amoniaku ve 20 ml chloroformu, který se udržuje vnějším chlazením při teplotě pod 10 °C. Směs se při této teplotě udržuje ještě lha potom 3 h při teplotě místnosti. Potom se promyje vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se krystaluje z etanolu; 4,5 g (64 %) žádaného amidu, t.t. 181 až 184 °C.

Příklad 9

N,N-Dimetyl-3-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propionamid (I; S, H, N(CH₃>₂)

Roztok 2,9 g chloridu kyseliny, popsaného v předešlém příkladu, v 10 ml benzenu se přikape během 10 min k míchanému a chlazenému (0 až 5 °C) roztoku 5,5 g dimetylaminu ve 20 ml benzenu. Směs se míchá 10 minut vaří se 10 minut pod zpětným chladičem, promyje se 50 ml vody, potom 25 ml 2% kyseliny chlorovodíkové, 25 ml 2% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se a odpaří. Olejovitý zbytek (3,2 g) se chromatografuje na sloupci 25 g silikagelu. Benzenem se eluuje malá frakce málo polárních znečištěnin a chloroformem se potom vymyje 3,0 g (100 %) homogenního olejovitého dimetylamidu, který odolává pokusům o krystalisací, avšak je použitelný ke všem uvedeným účelům.

Příklad 10

3-(2-Metyl-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-l1-yliden)propionamid (I; S, CH₃, NH₂) ' V

Ί

Podobně, jak je to popsáno v příkladu 8, se provede reakce 6,5 g kyseliny 3-(2-metyl-6,11

-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propionové s 3,6 g thionylchloridu v 35 ml benzenu a získá se 6,45 g (94 %) 3-(2-metyl-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propionylchloridu, který taje při 108 až 110 °C (toluen-hexan).

Celé kvantum tohoto chloridu (6,45 g) se podobně jako v příkladu 8 podrobí působení 6,5 g amoniaku v 55 ml chloroformu. Získá se 3,5 g (57 %) žádaného amidu, t.t. 210 až 211 °C (metanol).

Příklad 11

3-(10,1l-Dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yliden)propionamid (I; CH₂ , H, NH₂)

K míchané suspenzi 6,0 g kyseliny 3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yliden)propionové v 30 ml benzenu se při 50 °C přikape roztok 3,75 g thionylchloridu v 7 ml benzenu během 20 min. Směs se vaří 5 h a zpracuje podobně jako v příkladu 8. Krystalisací surového produktu ze směsi 5 ml benzenu a 10 ml hexanu se získá 5,3 g (83 %) 3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yliden)propionylchloridu, t.t.,69 až 73 °C. Analytický vzorek, t.t. 74 až 76 °C (benzen-hexan).

Celé kvantum tohoto chloridu (5,3 g ) se podrobí působení 4,5 g amoniaku ve 40 ml chloroformu podobně,jako v předešlých příkladech. Získá se 2,3 g (47 %) žádaného amidu, který krystalisuje z etanolu a taje při 148 až 150 °C.

Claims (1)

1. Tricyklické nenasycené kyseliny a jejich amidy obecného vzorce I ve kterém X značí skupinu CH₂, atom síry, skupinu SO nebo SO₂, R značí atom vodíku nebo metylovou skupinu a R^ značí skupinu OH, NH₂, nebo N(CH₂)₂·