CS251797B2 - Method of (6r,7r)-(lz)-2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-(oxyimino)acetamido)-3-cephaeme-4-carboxyl acid's derivatives preparation - Google Patents

Description

Cefalosporinové sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli vykazují silnou antimikrobiální aktivitu proti široké paletě mikroorganismů, zahrnující jak grampositivní, tak gramnegativní bakterie. Jsou užitečné jako antibakteriální činidla, jako přísady do krmiv nebo jako chemotherapeutika pro teplokrevné živočichy, včetně lidí, vhodné pro léčení infekčních chorob způsobených grampositivními nebo gramnegativními bakteriemi. Cefalosporinové sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli mají například silnou účinnost proti bakteriím patřícím do rodu Staphylococcus, Enterobacteriaceae a Pseudomonae. Konkrétně například (6R, 7R)-7- {(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- [((3S)-2-pyrrolidon-3-yl)oxyimino] acetamidoJ-3-(1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboxylát vykazuje obzvláště silnou aktivitu proti těmto organismům.

Podle předloženého vynálezu se shora uvedené sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli mohou připravit tak, že se derivát (Z)-2-aminothiazoíyl-2-(substituovaný oxyimino)octové kyseliny obecného vzorce II «^Ti^C02H

8-“ \ O ^Xc-4 | Wn 0«C -N·^ I i kde R¹ a n mají shora uvedený význam, nebo její reaktivní derivát kondenzuje s (6R, 7R)-7-aminocefem-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce III (II) derivátem

NHgWj-

CHj e

(III)

R znamená chráněnou karboxyskupinu, v případě, že л

kde R představuje karboxyskupinu nebo acetoxy- nebo (l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)thioskupinu; nebo R představuje skupinu -COO , v případě, že R znamená skupinu vzorce

a Y má shora uvedený význam,.nebo s její sólí, v případě že R⁴ znamená chráněnou karboxyskupinu, odstraní se z výsledného produktu ochranná skupina, načež se popřípadě produkt převede na svou farmaceuticky vhodnou sůl.

Jako příklady sloučenin obecného vzorce II, kterých lze použít jako výchozích sloučenin při způsobu podle vynálezu, je možno uvést sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých R¹ představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako metyl-, etylnebo propylskupinu; a n představuje celé číslo 2 nebo 3. Když se používá sloučeniny obecného vzorce III, kde R⁴ představuje chráněnou karboxyskupinu, má být ochrannou skupinou taková skupina, kterou lze obvyklými způsoby snadno odštěpit, jako například hydrolýzou, solvolýzou, působením kyselin nebo redukcí.

Jako příklady takových ochranných skupin je možno uvést nižší alkylskupiny, jako je terc.butylskupina, substituované nebo nesubstituované fenylnižšíalkylskupiny, jako je benzyl-, p-metoxybenzyl- a p-nitrobenzylskupina; benzhydrylskupinu) tri-niŽŠÍalkylsilyl3 skupiny, jako je trimlthyltiУytskupinl ipod. Když R představuje karboxyskupinu, přednostně se sloučenina . obecného vzorce III před kondenzační.reakcí převádí ni sůl. Vhodnými příklady sooí sloučenin obecného vzorce III · jsou i organické sooi, jako ^ι^ί^ιΤ sooi s anorganické sooi, nappíklad sodné nebo draselné soli triiιethylmminem nebo trirnethylarninem.

Sloučeniny obecného vzorce II se v obsaženého ve skupině obecného vzorce důsledku přítomnosti isymmtrickéto atomu uhlíku

-C*H <^CH2»n

N-R¹,

CÓ kde hv^dičkou je označen asymetoický atom uhHku a kde ^r1 i n malí tdri uvedený význam, mohou vyskytovat ve formě dvou optických isomerů.

Pro účely předloženého vynálezu se může používat obou optických isomerů sloučenin obecného vzorce

II nebo jejich ricemickýct sooí.

sloučeniny obecného vzorce III nebo její solí te může

II nebo jejího reaktivního derivátu se sloučeninou provádět obvyklými způsoby. Tik napPíklid

Kondenzace obecného vzorce kondenzace sloučeniny obecného vzorce II ve volné formě se sloučeninou obecného vzorce III se provádí v přítomnoosi dlhydratačiíts činidla v rozpouštědle.

Jako příklady vhodných ^hydratačních činidel je možno uvést ricyklstexylkarbodiimid, N-etyl-N*-(Зrdimltylamiisprspyl)klrbsdiimir, fstfsrsxychhorir, chlorid fosfooitý, thionylchlorid, аха^Ь^г^, tífeenylfosfin ipod. Jako dehydratačních činidel lze též pouužt Vilsmlirsvýct reagentů připravených z dimetyfSormamiru i fstfsrsxychlsrirt, z dimetylformimidu i oKa^^hlo^^, z dimetyfocrmamidu i fosgenu nebo z rimetyfSremamidu i t^ony^h^ridu. Vhodnými rozpouštědly jsou dioxan, tltrattyrrsftrli, a^c^eoo^t^]ri:L, chloroform, г1^^У.1пchlorid, rimetylOormlmir, Ν,Ν-rimetylacltamir, etylicetát, pyridin i voda. Reakce se ^přl^dnottn^{ě p}rovádí ^při te^plot^ě o^d -50 ^do +⁵° °C, s výtoku o^d -30 do + ²⁰ °C.

Alternativně se může provádět kondenzace reaktivního derivátu sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III nebo její sooí a to bud v přítomnoosi nebo nepřítomnosi akceptoru kyseliny v rozpouštědle. Jako příklady vhodných reaktivních derivátů sloučenin obecného vzorce II je možno uvést sdppsídalící halogenidy kyselin (nappíkiad chloridy, bromidy), směsné anhydridy (nappíklad směsný anhyclrid sloučeniny obecného vzorce II s alkylakrbonátem), reaktivní estery (nappíklad p-nitrofenytester, 2,4-dinitrof myle^e^ ^ιΙϊι^ι^ιγ, benioSrilzoSester, 2-pprroSirosil-yl-ester) , azidy kyselin a amidy kyseHn (nappíklad imidizslamir, 4-substituovaný imirlzolamir, triazolimid) .

Jako rozpouštědla se hodí dioxan, tltratyriofuili, lcclositril, chloroform, mmeylenchlorid, rimetylOormamid, N,N-rimetyllCltlmir, etylicetát, pyridin, aceton i voda. Jako příklady vhodných akceptorů hydroxid draselný, hydroxid sodný, uhhičitin draselný),

KyscIíí je mDŽno uvést hydroxidy ilkilcckých kovů ^appl^^ sodný} , uhhičilany ilkilcckých kovů (nappíklid ub^čilm tydrogeliUhičitliy alkalických kovů (iappíklar tydrogeliUíičitin sodný, hydroge^^^^an draselný) ,. trlaDylaminy amin) , Ν,Ν-ηι^ΙιηΐΙΐιψ (iapPíklar ^]^“С^Г1^г^1-У11П1:1п, N-alkylmosioSiiy (iapPíklar N-чmlyУmorSfSin). Reakce se ^od -50 d^o +50 °C, s výtodou od -30 do + 20 °C.

(iappíklar tl:metyL^l^m.i, trietylН,Ы-Г1^у11пп11п), pyridin i přednostně provádí při teplotě

Kd^yž R⁴ v takto získan^é slou^nině o^becn^ého vzorce

I ^^stavuje cfaánfoou kar^boxyskupinu, může se odštěpení ochranné skupiny provést obvyklým způsobem, jako hydrolýzou, solvolýzou, · působením kysenn nebo redukcí. Když je iapPíkllr ochrannou skupinou karboxyskupiny tlis.butylskupiil nebo benzhhdrylskupiia, mohou se tyto skupiny oddtěěpt působením ky^€^e.i^ny.

Jako příklady vhodných kyselin je možno uvést kyselinu mravenčí, kyselinu trifluoroctovou, kyšelinu benzensulfonovou, kyselinu p-toluensulOonovou, kyselinu chlorovodíkovou, bromovodík a jejich smě^ss. Reakce se může provádět v přítomnooSi nebo nepřítomnnosi rozpouštědla. Jako příklady rozpouštědel je možno uvést vodu, melanno, etanol, kyselinu octovou a dioxan. Reakce se ^přednostn^s prov^ádí při toplo^od -30 do +70 % s výtodou od 0 do +30 °C. Krom^s toho, kdy^ž se jato kyse^ein^{y p}oužív^{á k}yselin^y tčflorooctové, dáv^á se předost jejímu pooužtí v příoomzoosi anisolu.

V případě, že ochrannou skupinou karboxyskupiny je benzyy-, p-mmtoxybeezyy- nebo p-nitoobenzyfskupina, může se provést odštěpení takové ochranné skupiny kataly^cbou hydrogenací sloučeniny vodíkem. Jako příklady vhodných katalyzátorů je možno uvést palladůum na uhliíiaanu barnatém, palladium na.aktivním uhhí a palladiovou čerň. Kaaalytická hydroge-a nace se p^řednostn^{ě p}rov^ádí ^při te^pfot^{ě 0} a^ž Ш °C s výtodou l⁰ a^{ž 40} °C za atmooférictoto nebo zvýšeného tlaku v rozpouštědle. Jako vhodná reakíní rozpouštědla je možno uvést mmeannl, etano1, tetrahydroiuran a vodu.

Cdalosporinových sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu je možno, k farmaceutickým účelům podívat bud ve vofné formě nebo ve formě sooi. Farmaceetický vhodné sooi sloučenin obecného vzorce I zahrnuj nappíklad netoxické sooi s kovy, jako sodné, draselné, vápenaté nebo hlinité sooi, sooi s zetoxiekými aminy, jako s trlalУylamizy (nappíklad fezyletybbezzuminem), sooi s anorganickými kyselinami, jako s kyselinou chlorovodíkovou nebo bromovodfíkovou, sooi s organickými kyselinami, jako s kyselinou vinnou, atd. Tyto sooi se snadno získaj působením steehioieerieky ekvimolárního mmnossví odppoVdalíeíto afkaleckého činidla nebo kyseliny na sloučeninu v prostředí vodného rozpouštědla.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II jsou nové látky. Mohou se připravit reakcí derivátu kyseliny máselné obecného vzorce ,

XCHjCOC -COOR⁶

N \

O

O = C -N-S

I «1 kde -COOR® ^představuje tortox^topinu neto ctoán^ou ^kar^box^ys^ku^pizu^, X . znamená atom h^ogenu a ^r1 a n mači stora uvedený význam s motovinou v přítomnootH aJcceptoru ^kyselin^{y (}nap^píklad organického terciárního aminu, jako trle1flaπιizt nebo pYridinu) ^při t^lori od asi ¹⁰ do 8⁰ °C v roz^poušt^ědle (najpítoad vod^ě neto sm^měi vod^y a ničího altoHo!^ ^, nc^če^s se v ^ípadě ^že ^COOR® ^pře^dstavtje chtěn^ou ^kar^box^ys^kt^pint^, z výsledněto produlktu dodatečně odstraní ochranná skupina.

V celém popisu a deliziii předmětu vynálezu se pod pojmem nižší alkylskupína rozumí alkylsktpiza obssaullcí 1 až 4 atomy uhlíku.

Pokus I

C^r^nt.m)^i^(^I^b<^lní aktivita in vitro)

Standardní zředovací metodou na agarových miskách (založenou na standardní metodě ..Japonské společnnosi pro ehemiOheeraPi) se stanoví minimmání inhibiční koncentrace '(MIC, yug/ml) zkoušené sloučeniny. Jako média se při těchto pokusech používá Mutller-Hintonova agaru (MHA; NisssD .

Výsledky jsou uvedeny v následnicí	tabulce 1.
Zkoušený		MIC (j^c^j/mL)
mikroorganismus	Sloučenina podle vynálezu (poznámka: 1)	Cefmenoxime (poznámka: 2)	Ceftjzidncr (poznámka: 3)
Stjphyloctccus aureus Terajima	0,78	1,56	12,5
Staphylococcus aureus 252R	25	> 100	>100
Streptococcus ^^alás CN-478	12,5	> 100	> 100
Baacilus subeti-lis ATCC 6633	0,2 '	1,56	3,13
Klebssella pnrumoniar 5038	<0,05 ,	0,1	0,1
Enterobacter cloacae TU-680	£0,05	0,1	0,2
Serratnj oorcescens 7006	0,05	0,2	0,2
Pseudomonas aeiugacttj 4096	0,39 ·	6,25	0,78
Pseudomonas putida ATCC 12633	1,56	100	12,5
Poznámky: 1) 6R, 7R)-77{z)-2-(2-	-aminctniajotl4-yl)	-2- [((3S)-2-pyrrtlidc>c-	^-yDoxxyiniino] jcrnaoid<t)-

2)

-3-(1-pyridiciooetyl)-3-cefeo-4-karboxylát

Chemický název = (6R, 7R)-7- [(Z)-2-(2-aminnthiazol-4-yl))22-metoxyioino)acetaoid<O]-3- [₍l-oetnlllH-tetrazol-5-yl) thiometyl] ^-cefem^-karboxylová kyselina

Chemický název = (6R, R7)-7-{(Z)-2-(2-aminnttiazzl-4-yi)-2- [(2-karbox^i^i^<^]^-^^-y:l)oxyim.n] acetamidc^ -3-(1-pyridiciюetyl)-3-cefeo-4-karbtxylát.

3) (Ochranné

II účinky v případě bakteriálních infekcí u myší) každou úroveň se používá 10 myyích samců o hmoOncoSi 20 -1 g. Myším se intrapePro ritoceálcё podá . takový počet bakttrií, který postačuje k usm^(^<^i^:í všech neošetřených myší do 24 hodin. Baakerie se suspendují v 6% mucinu. Zkoušené sloučeniny se podávají intraoustulárnё 1 hodinu po infekci. 7 dnů po infekci se určuje poměr přežití. Střední účinná dávka (ΕΙϋ^θ, mg/kg) zkoušené sloučeniny se odhadne probito analýzou.

Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 2 spolu s hodnotou MIC (pg/ml) zkoušené sloučeniny, která byla odhadnuta ste^n^m způsobem, jako je to popsáno v pokusu I.

Tabulka 2*

Zkoušený	ED50 . (mg/kg)
mikroorganismus	Sloučenina podle vynálezu (poznámka: 1)	Cefmenoxime (poznámka: 2)	CCftazidime (poznámka: 3)
Staphylococcts	0,71	5,32	7,85
aureus Smith	(1,56)	(1,56)	(12,5)
Eschiei-iia cdi	0,05	0,16	0,08
KC-14	(0,05)	(0,025)	(0,05)
Seeratia mmrcescens	0,14	0,88	0,54
7006	(0,05)	(0,2)	(0,2) '
Citrobacter f^^dii	0,06	0,19	0,15
916	(0,1)	(0,05)	(0,39)
Entenbacter	1,37	23,85	26,38
aerogenes	(0,39)	(1,56	(6,25)

Poznámky: “Číselné údaje v závorkách ukazuj hodnoty MIC, tj. minimální inhibiční koncentrace v /ug/ml pro každou ze zkoušených sloučenin

1) až 3): stejné poznámky jako pod tabulkou 1.

Příklaal . , (1) 13,12 g (6R, 7R)-7-aninn-3-(1-pyridiriiometyl)-3-eeemm-4-kabboxylátu.HI.H₂O se supenduje ve 150 ml chloroformu a k suspenzi se přidá 28,,5 ml trimetyl-hlorsilanu, 17,8 ml pyridinu a 3,1 g trietyaaminu při teplotě od -10 do 0 °C. Směs se míchá při teplotě od

-5 do 0 °C po dobu 2 hodin.

(2) 6,75 g (Z)32-(2-a^ii^nttií^azl-^3^-^3^tl)3 23 ((3S)-2~pyrrolidon-3-yl)oxyimino octové kyseliny se suspenduje ve 200 ml Ν,Ν-dimetylacetamidu. K suspenzi se přidá 2,6 g trietylaminu a vzniklá suspenze se zahřívá na teplotu 65 až 70 °C až vznikne čirý roztok. Roztok se ochladí a přidá se k němu 50 ml chloroformu.

Směs se ochladí na -20 až -25 °C, a při této teplotě se k ní přikape. 3,84 g fosforoxychloridu. Takto získaná směs se při teplotě od -15 do -20 °C přikape k roztoku získanému v odstavci (1). Vzniklá směs se při stejné teplotě míchá po dobu 15 minut a pak se k ní přidá 200 ml vodného 158 roztoku chloridu sodného. Směs se míchá po dobu 20 minut při teplotě 0 až 5 °C. '

Vodná vrstva.se oddělí, promyje chlor dominem a pak se .z ní za sníženého tlaku odpaří chloroform. Výsledná vodná vrstva se nec.há projt kolonou naplněnou 700 ml nai^^vé výměnné pryskyřice Diaion HP-20 (chráněná obchodní známca, výrobek fimy Mitsubishi

In^i^us^tries LLd., Japonsko). Sloupec se promyje asi 6 litry vody a pak se požadovaný produkt eluuje 208 mmtanolem. Eluát se za* sníženého tlaku odpaří na asi 400 nl a pak se l^eilizuje. Získ^á se ^{9,7 g} (6R, ⁷R)-^{7- ((}Z)-2-(²-aminithⁱaaz^{t l34}У^tl-⁾2-[⁽ЗS)-2-pytro^tiěon-3-tl)oxynmin^ a-etamidot-3-(1-ptriěiiiomettl)-3-ceeem-³-karbtxylátt ve formě světle žlutého prášku. *

Výtěžek: 70 %

NMR (DpO— δ : 2,2 - 2,7 . (2H, m), 3,1 - 3,8 (4H, m— , 5,05 (1H, t, J = 7 Hz), 5,28 (1H, d,

Hz), 5,36 (1H, d, J = 14 Hz), 5,63 (1H, d, Hz—, 6,98 (1H, s), 8,10 (2H, t, J = 7,5 to) (2H, d, J = 7,5 R)

J = 7 Hh), 5,28 (1H,

J = 14 Hz), 5,87 (1H

8,57 (1H, t, J d,, J = 5

U, J = 5

7,- Hz), 8,98

-38^,0° (C = 1/

H₂0)

Příklady 2 až

Následující sloučeniny se získají stejným způsobem jako je to popsáno v příkladu 1.

2. (⁶R^, 7R)—^--|(Z)4²- (^--шninnthⁱilzl·l^--yl) ^-2- [( (3^R) 4 2-^pyrrtliclto-³·4^yl) tx^yimtotj acetamidzo-3- U-^rfintometyDn-eefm^^artoXY^t

NMR (E^OIÓ : 2,1 - 2,7 (2H, m) , 3,1 - 3,7 {4H, m) , 4,9 - 5,5 (4H, m) , 5,79 (1H, d, J = 5 H)) ,

6,92 (1H, s), 7,8 - 9,1 (5H, .n) й D° +45,7° (C = 1, H²O)

3. (^^, 7R)—7-^{⁽Z)4²4 (^--aImnnt^tialz^ll4⁴yl⁾ -²- [(²-^pyrrtliclto-³-^yl) -ox^inojacetam^oj ^-

-3- (4-karbaao^yt1l-^ppyiUinic:oQdtyl-з4-dedem-4-klrbtxplát

Teplota , téní

163 až ¹⁶⁶ °C (rozlda^

NMR (CF3CO2D) : 2,5 - 3,0 (2H, m), 3,5 - 4,0 (4H, m) , 5,2 - 5,5 (3H, m), 5,5 - 5,8 (1H, m) ,

5,9 - 6,2 (1H, m, 7,35 (1H, s) , 8,4 - 8,7 (2H, m) , 9,1 - 9,4 (2H, m) .

7R)—-7-{(z) -²-( 2-aminnthⁱalztl4-yl) ^-2- ^^-p^rzn^nn-yl) oxy^^no] acetamido)

4. (6R,

-3-(4-iyduztyyitdt14pyriUinίzmetyl)-Зcceeem-44karboty1át

Teplota ^tán^{í 162} až I8⁴ °C (roz^kla^u) (2H, m, 3,1 - 3,7 (4H, m) , 4,8 - 5,0 (2H, m) , 5,03 (2H, s) , s), 5,24 (1H, d, J = 5 Hz), 5,3 - 5,6 (1H, d, J = 5 Hz), 6,81 7,8 - 8,2 (2H, m) , 8,6 - 9,0 (2H, m) .

NMR (D2O) δ : 2,3 - 2,7

5,24 (1H, (1H, s ,

5. (6R^, 7R) 4⁷-{(Z)---(²-amⁱnoth^ialzl·l44⁴1)4²-[(²-p^y1^rzliclto·⁴³-^yl) oxpiminčj acetamidz)-3- (34iydrtx^ymit^y1·l41^ppyiUioicmed^yl·) -^cefem-^-karboxyláS.

Te^pl^ota tán 128 až 135 °C (rozklad)

NMR (D2O δ : 2,1	- 2,8	(2h, m,	3,1	- 3,8	(4H,	m) ,	4,86 (2H,	s), 4,9 - 5,1	(2H, m), 5,27
(1H,	d, J	= 5 Hz),	5,3	- 5,6	(1H,	m) ,	5,83 (1H,	d, J = 5 Hz),	6,96 (1H, s),
7,7	- 8,2	(1h, m,	8,3	-- 8,6	(1H,	m) ,	8,6 - 9,1	(2H, m.

• 6. Natrúum (6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2-aminnthiaizl-4-yl)-2-^[(2-^pi^peri^uon-3-yl)oxyimino] acetamidoo-3- (l-mee^-lH-tetrazz^S-y¹) tnometyl ⁴³⁴cefem4^-^)^í^i:l^(^oy^lát:.

NMR (D2O)8 : 1,5 - 2,3 (4H, m), 3,0 - 3,4 (2H, m) , 3,4 - 3,6 (2H, m), 3,90 (3H, m), 4,0

4,0 - 4,2 (2H, m, 5,03 (1H, d, J = 5 Hz), 5,63 (1H, d, J = 5 Hz), 5,85 (1H, s).

7. Natrúu^m (6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2-aminothⁱalol---y1))·²-|[U-p^roHUM-³·-¹!)tx^yi^mⁱo^4 a^cet^amidoo-3- (l-iee^t1-lH-tetrlzz^l-5-y¹)tⁱil>me^dyl ⁴³⁴cdfdm⁴^-^l^í^]:l^(^ty¹ί^t:. .

NMR (DMSO-dg) : 2,1 - 2,5 (2H, m), 3,1 - 3,5 (2H, m), 3,94 (3H, s), 4,2 - 4,5 (2H, m),

4,6 - 4,8 (1H, m, 5,03 (1H, d, J = 5 Hz), 5,5 - 5,8 (1H, m) , 6,76 (1H, s), 7,3 (2H, široký s), 8,00 (1H, s), 9,55 (1H, široký). .

8. Natri.im (6R, 7R)-7-{(2)-2-(2-ат1поЬ⁰1аго1-4-у1)-2-[j 1-metyl-22py_rrrlidoo-3³yl)~ oxylmino] tcettmido--³- ^[(1 -mt^y^1-⁾.H^^,yeyr^tz^]⁾⁴⁵-y⁾.) ^iometyl] ⁴³-cefem(l-⁽^é^t^r^ooy¹ⁱ^t.

NMR (D-0) δ : 2,1 - 2,7 (2H, s), 2,89 (3H, s) , 3,2 - 3,8 (-H, m) , -,05 (3H, s) , -,05 - -,3 (2H, m, -,9 - 5,3 (2H, m, 5,73 (1H, d, J = 5 Hz), 7,00 (1H, s).

Příkltd 9 (1) 3,0 g 7-tminoceftlosyoranové kyseliny se suspenduje v 30 ml NN-dimetritcettmidu t k suspenzi se yřidt 9 g УriieУriclilrsiтaru t 6,6 ml pyridinu. Směs se mícht yři teplotě od ⁵ do ¹⁵ °C tž do vzniku ^čiré^ho roztok ^kyerý se ^pt^k ocHlttdí nt -²⁵ tž -²0 °C.

(²) ^2,7 ^g (Z)42-((--atinоthiaтo^zl4-yl)-⁴⁴⁴¹)4²“[((ЗS)“2“pyrrolidoо43⁴rl)oxyimino] octové kyseliny se suspenduje v 80 ml NzN-dimetritcettmidu t k suspenzi se yřidt 1,1 g yrieyyitrninu. Suspenze se mích^{t y}ři 65 t^{ž 70} °C tž do vzni^ku ^čiré^ho roz^yo^ku t roz^yo^k se ochlt^dí nt teplotu mesn-si. K roztoku se yřidt 20 ml chloroformu t ptk se k němu přilctpe zt míhání ^yři te^yioy^ě -30 t^ž -²0 °C 1,^{65 g} ^s^rox^hlori-du. ^Směs se míc^{ht y}ři s^yejn^é ye^ylo^{yě y}o do^ou ¹⁰ minuy t ^pt^k se ^při^kt^pe ^yři ^-25 t^{ž -15} °C ^k roztok zísltanému v odsttvci (1) .

Směs se mícht yři syejné yeyioyě yo dobu 40 minut. K retkání smměi se yřidt 100 ml vo^dy t ²0⁰ ml eyjtce^yu t směs se míc^{ht 30} minut yři ^ye^yllУ^{ě 0} tž ¹⁰ °C. Organic^kt vrsyvt se odebere, promyje vodou t ytk exyrthuje 5% vodným Uydro^gen-lhličitоnei sodným. Extrtlkt se uvede do koiony ntylněné 400 ml Ditionu HP-20 t yožтdovтný produJct se eluuje vodou. Elutt se zlkonneeruje zt sníženého bte^u do sucht. Ke zbytku se yřidt tceyon t srtže^^nt se oddli-truje. ^{2,9 g} hatrbum (6R 7R)-^-7,({(Z)-^--тmⁱnо^lh^lato^l-^4-41)-^-- [⁽⁽³S^-2-^y4rrllidl--3-⁴1)ox^yiiino]acetim^dd(ý ce^losportn^u.

NMR (DjO) 6 : 2,12 (3H, s) , 2,3 - 2,6- (2H, m) , 3,2 - 3,9 (-H, m) , -,75 '(1H, d, J = 13 Hz), 4,95 (1H, d, J = 13 Hz}, 5,10 (1H, ť, J = 7 Hz|, 5,25 (1H, d, J = 5 Hz|, 5,85 (1H, d, J = 5 Hz}, 7,08 (1H, s) .

PPíkltd 10 ^{1,35 g} ()-2-(²⁴т_Γ^ⁱlо^—t^laтz^—)4--^¹) ^4-4 [((ЗS)-²-^pprroli^dl-·^зЗ--^yl)o)x^yiiⁱоl] ocyov^{é k}yse íí-1 se yřidt ke smměi 40 ml Ν,Ν-diietyltce^ytiidu t 1,85 g Уr0buryтamiоuт směs se zahřívt nt ^{60 tž} 70 °C tž do vznihu ^rého roztoku. Rozyo^k se ochltdí nt ye^ployu mísynosbi t^y ytk se přidt ke 20 ml mee^ylenchlorddového rozyoku obsatujícího 1,65 g yerc.Ouyyl (6R, 7R)~ 47⁴тiinoce^ftloy^p<lrтоáУu. ^Ke smí^si se ^yři^{dt y}ři ^ye^yloy^{ě 0} tž ⁵ °C 0,8^{8 g} l-^Uydrox^ybon-z^lrit⁴ zolu t 1,35 g N,Ν'4dicykloUetylkтr0ldiiiidU t výslednt směs se mícht 5 hodin ^při yУejоé Уeylltě. K retkční smměi se přidt 50 ml vody t 100 ml et^^et^u t směs se mícht. Nerozpustné ltyky se odílkují t orgtnickt vrsyvt liyrráyu se odddělí, vysuší t zkonccnOruje zt sníženého ytaku do sucht. Ke zOyyku se přidt 30 ml kyseliny yrffllrlcclové t 1 ml тniyolu, směs se mícht při yeployě mí^t^l^(^lSJi yo doOu 20 minut t zkonоcnOruje se zt sníženého ttaku do sucht. Ke zbytku se přidt 15 ml t směs se sltOě zalkalizuje Uydro^genоlhličitоnei sodným. Nerozyusyné ltyky se ocdílkují t filtrů se uvede do kolony ntylněné 150 ml Ditionu HP-20. Požadovtný produky se eluuje vodou t eluty se zkonоcnOruje zt sníženého ytaku do sucht. Z£s^kt se 1^,2 ^g nahruum (6R 7R) -7-{(Z)-2-^[(^--aminnlh^laтz^l44-4¹)^4-- [⁽⁽3S H^pyrro lidon-3-yl)-oxyimino]acetamidojcefalosporanátu.

Fyziktlně-chemické viтst-osУi УoUlУo produkyu jsou yotožné s vlтst-юstii produktu získtného v příkladu 9.

Příklad 11 (1) 2,5 g benzhydryl (6R, 7R)-7-amino-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)thiometyl-3-cefem-4-karboxylátu se rozpustí ve 3é ml tetrahydrofuranu a roztok se ochladí na teplotu

-20 až -15 °C.

(2) 2,0 g (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- [( (3S)-2-pyrroli-don-3-yl) oxyimino]octové kyseliny se přidá ke směsi 60 ml Ν,Ν-dimetylacetamidu a 0,8 g trietylaminu a směs se zahřívá na 65 až 75 °C až do vzniku čirého roztoku. Roztok se ochladí na -20 až -15 °C, a přikape se 1,1 g isobutylchlrokarbonátu při teplotě -20 až -15 °C. Směs se míchá při stejné teplotě po dobu 30 minut. Směs se přidá při -20 až -15 °C к roztoku získanému v odstavci (1) a vzniklá směs se míchá při stejné teplotě po dobu 2 hodin a pak se dále míchá 1 hodinu při -5 až 0 °C. К reakční směsi se přidá 50 ml chladné vody a 100 ml etylacetátu a směs se promíchá. Organická vrstva se odebere, promyje vodou a za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha. Ke zbytku se přidá 1 g anisolu a 30 ml kyseliny trifluoroctové a směs se podobu 30 minut míchá při teplotě místnosti. Pak se směs zkoncentruje do sucha za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 20 ml vody. Vodná směs se zalkalizuje hydrogenuhličitanem sodným a vnese se do kolony naplněné 300 ml Diaionu HP-20. Sloupec se promyje vodou a požadovaný produkt se eluuje 10% vodným metanolem. Eluát se za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha. Ke zbytku se přidá aceton a takto získaná sraženina se odfiltruje. Získá se 1,1 g natrium (6R, 7R)-7-^(Z)-2-(2-aminothiazol-4-ylj-2- [( (3S)-2-pyrrolidon-3-yl) oxyimino] acetamidoy-3-(1-mety1-lH-tetrazo1-5-yl)thiometyl-3-cefem-4-karboxylátu.

NMR (DMSO-dg) d í 2,0 - 2,5 (2H, m), 3,1 - 3,5 (2H, m) , 3,93 (3H, m) , 4,1 - 4,5 (2H - m),

4,6 - 4,8 (1H, m) , 5,04 (1H, d, J = 5 Hz), 5,5 - 5,7 (1H, m), 6,76 (1H, s), 7,3 (2H, široký, s), 7,98 (1H, s), 9,57 (1H, široký).

Příklad 12 (1) 1,65 g (6R, 7R)-7-amino-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)thiometyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny se suspenduje ve směsi 15 ml Ν,Ν-dimetylacetamidu a 5 ml chloroformu, a ke směsi se přidá 3,0 g Ν,Ο-bis)trimetylsilyl)acetamidu. Směs se míchá při 10 až 20 °C až do vzrr’-.i čirého roztoku. Roztok se ochladí na -30 až -20 °C.

(2) 440 mg dimetylformamidu se rozpustí v 10 ml chloroformu а к roztoku se při 0 až 5 °C přikape 820 mg oxalylchloridu. Směs se pak míchá při stejné teplotě po dobu 30 minut a ochladí se ná -30 až -25 °C.

(3) 1,35 g (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[j (3S)-2-pyrrolidon-3-yl)oxyimino octové] kyseliny se suspenduje v 40 ml Ν,Ν-dimetylacetamidu а к suspenzi se přidá 0,55 g trietylaminu.

Směs se zahřívá na 65 až 70 °C až do vzniku čirého roztoku a roztok se ochladí na teplotu místnosti. Pak se к roztoku přidá 10 ml chloroformu a směs se ochladí na -30 až -20 °C. Ke vzniklé směsi se přikape roztok získaný v odstavci (2) za míchání při teplotě -30 až -20 ^DC a v míchání při stejné teplotě se pokračuje po dobu 15 minut. Reakční směs se přikape při -25 až -15 °C к roztoku získanému v odstavci (1) a směs se míchá při stejné teplotě po dobu 30 minut. К reakční směsi se přidá 50 ml vody a 150 ml chloroformu a směs se slabě zalkalizuje hydrgenuhličitanem sodným. Vodná vrstva se oddělí a zkoncentruje za sníženého tlaku, aby se odstranil chloroform a pak se vnese do kolony naplněné 300 ml Diaionu HP-20. Sloupec se promyje vodu a požadovaný produkt se eluuje 10% vodným metanolem. Eluát se zkoncentruje za sníženého tlaku do sucha. Ke zbytku se přidá aceton a vzniklá sraženina se odfiltruje. Získá se 1,8 g (6R, 7R)-7-Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- [((3S)-2-pyrrolidon-3-yl)oxyimino] acetamido| -3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)thiometyl-3-cefem-4-karboxylátu.

Fyzikálně-chamické vlastnosti tohoto produktu jsou identické s vlastnostmi produktu získaného v příkladu 11.

(Příprava výchozích sloučenin)

Preparace 1 (1) 31,8 g etyl-2-hydroxyimino-3-oxo-on-butyrátu se rozpustí ve 150 ml acetonu a к roztoku se přidá 83 g bezvodého uhličitanu draselného. Ke směsi se zamíchání přidá g 3-brom-2-pyrrolidonu při 20 až 25 °C a směs se při této teplotě míchá po dobu jedné hodiny. Ke vzniklé směsi se přidá 1 litr směsi vody s ledem a provede se extrakce etylacetátem. Extrakt se vysuší a zkoncentruje za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se nechá vykrystalovat za použití diisopropyléteru a krystaly se odfiltrují. Krystaly se překrystalují z etylacetátu. Získá se 32 g etyl-(Z)-2-[.(2-pyrrolidon-3-yl)-oxyimino] -3-oxo-n-butyrátu ve formě bezbarvých jehliček.

Teplota tání 92 až 93 ^eC.

(2) 14,5 g etyl- (Z)-2-[(2-pyrrolidon-3-yl) -oxyimino]-3-oxo-n-butyrátu se rozpustí v 60 ml metylenchlrodidu а к roztoku se přidá 9,6 g sulfurylchloridu. Směs se míchá hodin při teplotě 15 až 25 °C a pak se za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha. Zbytek se rozpustí v chloroformu a roztok se promyje vodou. Chloroformový roztok se vysuší a za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v chloroformu a roztok se promyje vodou. Chloroformový roztok se vysuší a za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha. Zbytek se překrystaluje z éteru a krystaly se odfiltrují. Pak se krystaly překrystalizují z etylacetátu. Získá se 6,5 g etyl-(Z)-2-[(2-pyrrolidon-3-yl)oxoiminoj-3-oxo-4-chlor-n-butyrátu.

Teplota tání 102 až 103 °C.

(3) 27,7 g etyl-(Z)-2-[(2-pyrrolidon-3-yl)oxyimino]-3-oxo-4-chlor-n-butyrátu a 7,6 g thiomočoviny se přidá к 200 ml metanolu, a ke směsi se přidá 20 g N,N-dimetylanilinu. Směs se 2 hodiny míchá při 20 až 25 °C a pak se za sníženého tlaku zkoncentruje do sucha. Zbytek se rozpustí v chloroformu a roztok se po sobě promyje vodou a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Chloroformový roztok se vysuší a zkoncentruje za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se vykrystaluje z isopropanolu, a krystaly se odfiltrují. Získá se 17,5 g etyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- [|2-pyrrolidon-3-)oxyimino]acetátu.

Teplota tání 156 až 158 °C.

(4) 3,0 g etyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- [(2-pyrrolidon-3-yl)oxyimino]acetátu se suspenduje v 60 ml metanolu а к suspenzi se přidá 10 ml 2N hydroxidu sodného. Vzniklá směs se 30 minut vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs neutralizuje 20 ml

1N kyseliny chlorovodíkové a pak se zkoncentruje do’ sucha za sníženého tlaku. Zbytek se vykrystaluje z 10 ml směsi ledu a vody a krystaly se odfiltrují a vysuší za sníženého tlaku při 70 °C. Získá se 2,2 g (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- [(2-pyrrolidon-3-yl)oxyiminójoctové kyseliny ve formě bezbarvých hranolků.

Teplota tání 158 až 159 °C.

Preparace 2 (1) 2 g (R)-3-hydroxy-2-pyrrolidonu [Tetrahedron Letters, 2617 (1971)J se suspenduje v 30 ml acetonu а к suspenzi se přidá 15 ml 2N vodného hydroxidu sodného při teplotě místnosti, přičemž vznikne čirý roztok.

Roztok se ochladí na -3 až -5 °C a přidá se k němu 5,7 g p-toluensulfonylchioridu. Směs se míchá při stejné teplotě'po dobu jedné 'hodiny a pak přes noc při 10 až 15 °C. Hodnota pH se nastaví na 2 asi 10 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a směs se zkonccnnruje za sníženého tlaku, aby se odstranil aceton. Takto získaná směs se extrahuje chlorfformem a extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Chloroformový roztok se vysuší a zkonnennruje za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se vykrystaluje z éteru a krystaly se překryytalují z ntslsentátu. Získá se 3,5 g (R) ^-(p-tosyloxy)^-pyrrolidonu.

Teplota tání 148 až 149 °C.

[a]D +17,7° (C = 1, MeOH) (2) 1,07 g ntsl-(Z)-2-(2-sminnfhiαsof-4-yl)-2-(hydrzxySminn)ααctátu se rozpuutí v 5 ml dirrnyltulfoxidu a k roztoku se přidá 1 g uhličitanu draselného a 1,53 g (R)-3-(p-tftslfxs)-2-pyroflidfnu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a k reakční smis i se přidá voda. Pak se směs extrahuje chloroformnr, chlorzoormový extrakt se prOmyje vodou, vysuš± a zkonneettruje za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se vykkastaluje z propyléteru a krystaly se překrystalizujS z vodného mn<^r^(^]Lu. Získá se 0,86 g etyl-(Z)-2-(2-αminnfhiαszf-4-yl)-2- [((3S)-2-pysrzlidfn-3-sl)oxyímino] acetátu.

Teplota tání 160 až 163 °C.

[«Jd -15,9 ° (C = 1, MeOH).

(3) 0,27 g hydroxidu sodného se rozpustí ve 3 ml metanolu a 1 ml vody, a ke tr^s^:L se přidá 1 g esteru získaného podle odstavce (2) . Směs se míchá 1 hodinu při 20 °C. Reakční směs se nastaví 10% kyselinou chlorovodíkovou na pH 5 a zkíncentruje se za sníženého tlaku, aby se odd^anU Hodnota pH zbytku se nastaví 10% kyselinou chlorovodíkovou na 3 a směs se ochladí ledem. Vysrážené krystaly se fdSfltoujS a pak poorySÍ metanolem a vyduuí. Získá se 730 ' mg (Z)-2-(2-aninnfhiaszf-4-yl)-2-Q((3S)-2-pyrrflidfn-3-sl)oxylminoioctové kyseliny.

Teplota tání 199 ’ až 200 °C (rozklad)

H 2⁵ -50,8° (C - 1, H₂O)

Preparace 3 (S)-3-hydroxys2-pysrolidfn se zpracuje steným způsobem, jako je to popsáno v Preparaci 2, čímž se získá (Z)-2-(2-aminnfhiazzf-4-yl)-2-Q( (3R)-2-pyrrolidon-3-yl)oxyirinf]octová kyselina.

Teplota tání 198 až 200 °C (rozklad) [a] p5 +50,5° (C = 1, H₂O) .

P rep a rá't 4

250 g jodidu sodného a 32,5 g pyridinu se rozpustí v 85 ml vody a směs se zahřeje na 70 °C. Ke směsi se přidá 50 g 7-formamidooefalosporánové kyseliny a vzniklá směs se 1 hodinu míehá při 70 °C. Po ochlazení se ke smisi přidá 250 ml mitanolu. Poté se ke smisi při teplotě 18 až 20 °C přikape 250 ml 22% mtanoliekého chlorovodíku. Smis se míehá při stejné teplotě po dobu 1,5 hodiny. Vysrážený chlorid sodný se odfiltruje a k filtrátu se přidá 80 ml vody. pH filtrátu se pyridinem nastaví na 3,5 až 3,7. Vysrážené krystaly se oddfltrují, promjrjí vodou a mmtanolem a pak vysuší. Získá se 33 g (6R, 7R)-7-aiino-3-(1“pyridinoietyl)“3“(1-pyridiniometyl)зЗ-eftim-4--kabboxyláUuτHI.H20.

Teplota tání 160 až 163 °C (rozklad).

Claims (3)

PŘEDMĚT VYNÁLEZU '

1. Způsob přípravy derivátů (6R, 7R)-£(Z)-2“(2-aminoOhiazoO-4-yl)-2-(oxyiiino)acetaiid(^ ^-eefem^-karboxylové kyseliny obecného ' vzoree I (I) představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, představuje acetoxyskupinu nebo (l-ietyj-lH--etrazoO-5-yj)thioskupinu a představuje karboxyskupinu; nebo představuje skupinu obecného vzorce □ _

R představuje -COO a Y znamená atom vodíku, hydroxyinmeyl nebo karbamoyyskupinu; a n znamená celé číslo 2 nebo 3, nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že se derivát (Z(-2-aminaУhiajz0yj-2-(substiUuovjaý oxyimino)octové kyseliny obecného vzorce II (II) kde R¹ a n mají shora uvedený význam, neto jeto reaktovní fte^vát kondenzuje 8 derivátem (6R, 7R)-7-amino-3-cefei-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce III (III)

4 2 kde R představuje karbtxysktpint nebo chráněnou karbox^yskupinu, v případě, že R znamená

4 acetoxy- nebo (l7meUtl-lH⁷tutrazzt-5-^yl)tiiosktpint,· nebo R představuje skupinu -COO , Υ a Y má shora uvedený

2. Způsob podle bodu 1, vyznaautící se tím, že se kondenzace derivátů (Z^-aminotiiazol---(substttoovaiý oxyimino-octové kysceiny obecného vzorce II ve vodné formě s deriváeem (6R, 7R-7-amino-37Cufum-4-karbtxyltvé kyseliny obecného vzorce III, nebo jeho soH ^prov^ádí v přítomnooti (^hyárata^ího ^ni^a v rozpouštědle při teplotě -^{3 * * *}0 a^ž +20 °C a kondenzace reaktivního derivátu sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III nebo její solí se provádí bud v příoomnossi nebo nepřítomnooti akceptoru ^ky^ť^l⁾i^n^y v roz^ušt^le ^při te^otzě ^-30 a^ž +²⁰ °C.

3. Způsob podle bodu 1, vyznaautící se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených obecnýc^h vzorců za vzni^ku (6R, 7R)-7^7-(Z)-2-(2-aminnthiaaol-4-yl)-2-[j(( 3S)-2-pyrrolidon“

2 · + v případě, že R znamená skupinu obecného vzorce —N význam, nebo s jeho solí.

v případě, že R znamená chráněnou karbox^ysktpiit, odstraní se z výsledného produktu ochranná skupina, načež se popřípadě produkt převede na svou farmaceuticky vhodnou sůl.

-3-yl) oxyimin<3 acetamid^i-3-⁽l--pyri^din^tomety^l)^з3^cuf^uem^--7karboxylá^tt ne^bo je^ho ^farmaceut.^ck^y vhodné soOi.