CS250688B2 - Method of pyridazine's derivatives production substituted in position 3 by substituted aminogroup - Google Patents

Method of pyridazine's derivatives production substituted in position 3 by substituted aminogroup Download PDF

Info

Publication number
CS250688B2
CS250688B2 CS854090A CS409085A CS250688B2 CS 250688 B2 CS250688 B2 CS 250688B2 CS 854090 A CS854090 A CS 854090A CS 409085 A CS409085 A CS 409085A CS 250688 B2 CS250688 B2 CS 250688B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
alk
alkyl
phenyl
defined above
Prior art date
Application number
CS854090A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Jean-Pierre Chambon
Kathleen Biziere
Camille-Georges Wermuth
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Priority to CS854090A priority Critical patent/CS250688B2/en
Publication of CS250688B2 publication Critical patent/CS250688B2/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby derivátů pyridazinu substituovaných v poloze 3 karboxamidoalkylaminoskupinou, jakož i jejich adičních solí s kyselinami.BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to a process for the preparation of carboxamidoalkylamino group-substituted pyridazine derivatives as well as their acid addition salts.

Tyto sloučeniny se vyznačují účinky na centrální nervovou soustavu a lze jich proto použít jako účinné složky ve farmaceutických prostředcích.These compounds have central nervous system effects and can therefore be used as active ingredients in pharmaceutical compositions.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno znázornit obecným vzorcem IThe compounds of the present invention can be represented by Formula I

Ri —y“ NH - Atk V-ÍV ve kterém váný halogenem, naftylový zbytek, cyklohexylový zbytek, thien-2-ylový zbytek nebo thien-2-ylový zbytek,R 1 -y "NH-Atk V-IV in which halogenated, naphthyl, cyclohexyl, thien-2-yl or thien-2-yl,

R2 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek,R 2 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or phenyl,

R3 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylový zbytek nebo kyanoskupinu,R3 is hydrogen, (C1-C4) alkyl, phenyl or cyano,

R4 znamená skupinu —CONH2, aR4 represents a group —CONH2, and

Alk znamená skupinu (CH2)n, kde n znamená celé číslo 2, 3 nebo 4.Alk is (CH 2) n wherein n is an integer of 2, 3 or 4.

Sloučeniny obecného vzorce I skýtají s minerálními nebo organickými kyselinami adiční soli. Do rámce vynálezu spadá rovněž příprava adičních solí sloučenin obecného vzorce I s farmaceuticky vhodnými kyselinami.The compounds of formula I provide addition salts with mineral or organic acids. It is also within the scope of the invention to prepare addition salts of compounds of formula I with pharmaceutically acceptable acids.

Způsob podle vynálezu k výrobě sloučenin obecného vzorce I spočívá v tom, že se příslušně substituovaný 3-chlorpyridazin 0becného vzorce IIThe process according to the invention for the preparation of the compounds of the general formula I is characterized in that the correspondingly substituted 3-chloropyridazine of the general formula II

Ri znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylový zbytek, fenylový zbytek monosubstituovaný halogenem nebo nitroskupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxylovou skupinou, fenylový zbytek disubstituoRi-\' N-N lil)R 1 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, phenyl, phenyl monosubstituted with halogen or nitro or C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy or hydroxyl, disubstituted R 1 -NN phenyl lil)

230688 ve kterém230688 in which

Ri, R2 a R3 mají výše uvedený význam, nechá reagovat s nadbytkem hydrátu hydrazinu NH2—NH2, vzniklý hydrazinoderivát obecného vzorce III se nechá; reagovat .*s ω-halogenovanou sloučeninou Obécného vzorce VR1, R2 and R3 are as defined above, reacted with an excess of hydrazine hydrate NH2-NH2, and the resulting hydrazino derivative of formula (III) is left ; with a ω-halogenated compound of Formula V

X—Alk—R4‘ (V) ve kterémX — Alk — R4 ‘(V) in which

X znamená halogen, s výhodou brom, R4l znamená skupinu COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a Alk má výše uvedený význam, a vzniklý ester obecného vzorce Γ ve kterémX is halogen, preferably bromine, R < 4 > is C1-C4 alkyl in the alkyl moiety, and Alk is as defined above, and the resulting ester of formula (I) in which:

Ri, R2 ia R3 mají výše uvedený význam, se katalyticky hydrogenuje, vzniklý aminoderivát obecného vzorce IVR1, R2 and R3 are as defined above, the resulting amino derivative of formula IV is catalytically hydrogenated

Nl i^Nl i ^

N-N (IVI ve kterémN-N (IVI in which

Ri, R2 a R3 mají výše uvedený význam, Rr^\ //-NR-AU-RJR 1, R 2 and R 3 are as defined above ;

N~Ň (/'} ve kterémN ~ Ň (/ '} in which

Rl, R2, R3, Rá‘ a Alk mají výše uvedený význam, se působením amoniaku převede ve sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Ri, R2, R3, R4 a Alk mají význam uvedený pod obecným vzorce I, načež se získaná sloučenina obecného vzorce I popřípadě přemění ve svou adiční sůl s kyselinou.R 1, R 2, R 3, R a 'and Alk are as defined above, converted by ammonia treatment to a compound of formula I wherein R 1, R 2, R 3, R 4 and Alk are as defined under formula I, then the compound of formula I obtained If desired, it is converted into its acid addition salt.

Postup podle vynálezu je možno znázornit reakčním schématem:The process of the invention can be illustrated by the following reaction scheme:

(II 1(II 1

,r, r

Aík-fí, ' h (VI y-NH-AI-h- R,' —ϊ N~n ((') (R4‘ — COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části)Al-phi, h (VI-NH-Al-h-R, '- N - n ((') (R 4 - COO alkyl of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety)

R, R3 nh3 R, R 3, nh 3

->· Rr\\ NH-Mk ~ CONH?-> · R r \\ NH- MK ~ CONH?

N-N (IIN-N (II

Jako výchozí látky se použije pyridazinu obecného vzorce II, chlorovaného v poloze 3, který se přemění v příslušný 3-amínoderivát obecného vzorce IV. Poněvadž při praktickém provádění je přímá cesta k získání aminoderivátu spojena s obtížemi, postupuje se přes hydrazinovaný meziprodukt obecného vzorce III, který se získá v dobrém výtěžku varem chlorovaného pyridazinu obecného vzorce II pod zpětným chladičem s nadbytkem hydrazinhydrátu. Z hydrazinovaného derivátu obecného vzorce III se hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru, jako je například Raneyův nikl, připraví aminoderivát obecného, vzorce IV,The starting material used is a pyridazine of the formula II, chlorinated in the 3-position, which is converted to the corresponding 3-amino derivative of the formula IV. Since in practice the direct route to obtain the amino derivative is difficult, the hydrazinated intermediate of formula III is obtained, which is obtained in good yield by refluxing the chlorinated pyridazine of formula II with an excess of hydrazine hydrate. From the hydrazinated derivative of formula (III), an amino derivative of formula (IV) is prepared by hydrogenation in the presence of a catalyst such as Raney nickel,

Působením ω-halogenovaného esteru obecného vzorce V na aminoderivát obecného vzorce IV se získá sloučenina obecného vzorce Γ. Reakce se provádí zahříváním reakčních složek v prostředí rozpouštědla, nanapříklad dimethylformamidu, při teplotě 50 až 100 °C.Treatment of the amino derivative of formula IV with a ω-halogenated ester of formula V yields a compound of formula Γ. The reaction is carried out by heating the reactants in a solvent medium such as dimethylformamide at a temperature of 50 to 100 ° C.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 znamenají skupinu —CONH.2, se získají ze sloučenin obecného vzorce Γ, ve kterém R41 znamená skupinu -COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, působením amoniaku, rozpuštěného v alifatickém alkoholu, například methanolu.Compounds of formula (I) in which R 4 is -CONH 2 are obtained from compounds of formula (Γ) in which R 4 is -COO-alkyl of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety by treatment with ammonia dissolved in an aliphatic alcohol such as methanol.

3-Chlorpyridaziny, použité jako výchozí látky, jsou známé sloučeniny nebo je lze připravit známými postupy, zejména působením nadbytku oxychloridu fosforečného na příslušné 2H-pyridaz-3-ony.The 3-chloropyridazines used as starting materials are known compounds or can be prepared by known methods, in particular by treating excess 2H-pyridaz-3-ones with an excess of phosphorus oxychloride.

Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady provedení.The invention is illustrated by the following examples.

Příklad 1.Example 1.

3- (3-Karboxyamidopropylamino j -6- (4-chlor f enyl) -pyr idazin obecného vzorce I, ve kterém3- (3-Carboxyamidopropylamino) -6- (4-chlorophenyl) -pyridazine of formula I, wherein:

R2=R3 = H, Alk = (CH2)3, R4 = CONH2R 2 = R 3 = H, Alk = (CH 2) 3, R 4 = CONH 2

1,3 g 3-{3-ethoxykarbonylpropylamino)-6-(4-chlorfenyl)-pyridazinu se rozpustí ve 100 ml methanolu. Ve vzniklém roztoku, který se ochladí v ledové lázni, se rozpustí 13 gramů amoniaku. Reakční směs se míchá 6 dnů při teplotě místnosti, načež se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Po překrystalování zbytku z acetonitrilu se získá 0,7 g v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 180 °C.1.3 g of 3- (3-ethoxycarbonylpropylamino) -6- (4-chlorophenyl) pyridazine are dissolved in 100 ml of methanol. 13 grams of ammonia are dissolved in the resulting solution, which is cooled in an ice bath. The reaction mixture was stirred at room temperature for 6 days and then evaporated to dryness under reduced pressure. After recrystallization of the residue from acetonitrile, 0.7 g of the title compound of melting point 180 DEG C. is obtained.

Claims (4)

Způsob výroby derivátů pyridazinu substituovaných v poloze 3 karboxamidoalkylaminoskupinou obecného vzorce IA process for the preparation of pyridazine substituted at the 3-position by a carboxamidoalkylamino group of the formula I R, RR, R -Alk- R,-Alk- R, V-IV (f) ve kterémV-IV (f) wherein Ri znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylový zbytek, feny6R 1 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, phenyl, phenyl 6 PříkladExample 22 HydrochloridHydrochloride 3- (3-karboxamidopropyJamino J-4 -methyI-6-f enylpyridazinu obecného vzorce I, ve kterém3- (3-carboxamidopropylamino) -4-methyl-6-phenylpyridazine of formula I wherein: R2 = H, R3 = CH3, Aik = (CH2)3, R4 = === CONH2R2 = H, R3 = CH3, Aik = (CH2) 3, R4 = == CONH2 Postupem podle příkladu 1, při němž se však jako výchozí látky použije hydrochloridu 3- (3-ethoxykarbonylpropylamino)-4-methyl-6-fenylpyridazinu, se získá v záhlaví uvedená sloučenina o teplotě tání 130 až 132 °C (po překrystalování z isopropanoluj.However, following the procedure of Example 1, but starting from 3- (3-ethoxycarbonylpropylamino) -4-methyl-6-phenylpyridazine hydrochloride, the title compound of melting point 130 DEG-132 DEG C. (recrystallized from isopropanol) is obtained. Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu byly podrobeny testům pro zjištění jejich účinnosti na centrální nervovou soustavu.The compounds produced by the method of the invention were tested for their central nervous system activity. Z výsledků těchto testů vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu mají vliv na neuron obsazením místa pro recepci kyseliny χ-aminomáselné. Vyznačují se farmakologickými vlastnostmi při pokusech na zvířatech, takže je jich možno použít ‘v humánním lékařství pro léčení psychických neurotických nebo neuroinuskulárních onemocnění.The results of these tests show that the compounds of the invention have an effect on the neuron by occupying a β-aminobutyric acid reception site. They have pharmacological properties in animal experiments, so that they can be used in human medicine for the treatment of psychic neurotic or neuroinuscular diseases. Zejména je možno sloučenin podle vynálezu použít pro léčení duševních poruch nebo poruch chování, jako je deprese, astenie, Parkinsonova nemoc, poruchy zažívání nebo nespavost.In particular, the compounds of the invention may be used for the treatment of mental or behavioral disorders such as depression, asthenia, Parkinson's disease, digestive disorders or insomnia. Sloučeniny podle vynálezu je možno aplikovat orálně nebo injekčně. Farmaceutické prostředky, které je obsahují jako účinnou složku, mohou být tuhé nebo kapalné a mít podobu například tablet, pilulek, granulek, čípků nebo injekcí.The compounds of the invention may be administered orally or by injection. The pharmaceutical compositions containing them as active ingredient may be solid or liquid and take the form of, for example, tablets, pills, granules, suppositories, or injections. Dávkování může kolísat v širokých mezích, zejména podle druhu a vážnosti onemocnění a podle způsobu aplikace. U dospělého při orální aplikaci činí denní dávka nejčastěji 0,05 až 0,5000 a lze ji popřípadě rozdělit na několik dílčích dávek.The dosage may vary within wide limits, in particular depending on the type and severity of the disease and the mode of administration. In an adult, when administered orally, the daily dose is most often 0.05 to 0.5000 and may be divided into several sub-doses. VYNÁLEZU lový zbytek monosubstituovaný halogenem nebo nitroskupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo· alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxylovou skupinou, fenylový zbytek disubstituovaný halogenem, naftylový zbytek, cyklohexylový zbytek, thien-2-ylový zbytek nebo thien-3-ylový zbytek,BACKGROUND OF THE INVENTION halo or nitro or C 1 -C 4 alkyl or monosubstituted or C 1 -C 4 alkoxy or hydroxy, halogen-disubstituted phenyl, naphthyl, cyclohexyl, thien-2-yl or thien-3 -yl residue, R2 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek,R 2 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or phenyl, R3 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylový zbytek nebo kyanoskupinu,R3 is hydrogen, (C1-C4) alkyl, phenyl or cyano, R4 znamená skupinu —CONH2, aR4 represents a group —CONH2, and Alk skupinu (CH2jn, kde n znamená celé číslo 2, 3 nebo 4, jakož i jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se příslušně substituovaný 3-chlorpyridazin obecného vzorce IIAlk group (CH2j n , where n is an integer of 2, 3 or 4, as well as their acid addition salts, characterized in that the correspondingly substituted 3-chloropyridazine of the formula II 6>~Ct'6> ~ Ct ' N~N tm ve kterémN ~ N tm in which Rl, Rž a Rs mají výše uvedený význam, nechá reagovat s nadbytkem hydrátu hydrazinu NH2—NHž, vzniklý hydrazinoderivát obecného vzorce III ve kterémR1, R2 and R5, as defined above, are reacted with an excess of hydrazine hydrate NH2-NH2, the resulting hydrazino derivative of formula III in which: Ri, R2 a R3 mají výše uvedený význam, se nechá reagovat s ω-halogenovanou sloučeninou obecného vzorce VR1, R2 and R3 as defined above are reacted with a ω-halogenated compound of formula V X—Alk—R4* (V) ve kterémX — Alk — R4 * (V) wherein X znamená halogen, s výhodou brom, R4‘ znamená skupinu — COO-alkyl s 1 ažX is halogen, preferably bromine, R4 is --COO-alkyl of 1 to 5 carbon atoms; 4 atomy uhlíku v alkylové části, a Alk má výše uvedený význam, a vzniklý ester obecného vzorce ΓAnd Alk is as defined above, and the resulting ester of formula Γ Í///1 ve kterémI /// 1 in which Ri, R2 a R3 mají výše uvedený význam, se katalyticky hydrogenuje, vzniklý aminoderivát obecného vzorce IV ve kterémR 1, R 2 and R 3 are as defined above, catalytically hydrogenated to form the amino derivative of formula (IV): Ri, R2, R3, Rd‘ a Alk mají výše uvedený význam, se působením amoniaku převede ve sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Ri, R2, R3, R4 a Alk mají význam uvedený pod obecným vzorcem I, načež se získaná sloučenina obecného vzorce I popřípadě přemění ve svou adiční sůl s kyselinou.R 1, R 2, R 3, R d 'and Alk are as defined above, converted by ammonia treatment to a compound of formula I wherein R 1, R 2, R 3, R 4 and Alk are as defined under formula I, then the compound of formula I obtained If desired, it is converted into its acid addition salt.
CS854090A 1984-01-27 1985-06-07 Method of pyridazine's derivatives production substituted in position 3 by substituted aminogroup CS250688B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS854090A CS250688B2 (en) 1984-01-27 1985-06-07 Method of pyridazine's derivatives production substituted in position 3 by substituted aminogroup

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS84613A CS245789B2 (en) 1984-01-27 1984-01-27 Production method of pyridazine substituted derivatives in position 3 by substituted amino group
CS854090A CS250688B2 (en) 1984-01-27 1985-06-07 Method of pyridazine's derivatives production substituted in position 3 by substituted aminogroup

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS250688B2 true CS250688B2 (en) 1987-05-14

Family

ID=5338545

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS84613A CS245789B2 (en) 1983-01-27 1984-01-27 Production method of pyridazine substituted derivatives in position 3 by substituted amino group
CS854090A CS250688B2 (en) 1984-01-27 1985-06-07 Method of pyridazine's derivatives production substituted in position 3 by substituted aminogroup

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS84613A CS245789B2 (en) 1983-01-27 1984-01-27 Production method of pyridazine substituted derivatives in position 3 by substituted amino group

Country Status (1)

Country Link
CS (2) CS245789B2 (en)

Also Published As

Publication number Publication date
CS245789B2 (en) 1986-10-16
CS61384A2 (en) 1985-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11702389B2 (en) Piperidine derivatives as HDAC1/2 inhibitors
CN107001283B (en) FLT3 receptor antagonists
DE69836332T2 (en) BENZYLIDEN-1,3-DIHYDRO-INDOL-2-ON DERIVATIVES AS INHIBITORS OF RECEPTOR TYROSINE KINASEN, ESPECIALLY BY RAF KINASEN
ES2228522T3 (en) PIRAZOLBENZODIACEPINS AS INHIBITORS OF CDK2.
US12103920B2 (en) Cereblon binding compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
TW200406387A (en) Compounds, methods and compositions
HU219778B (en) Process for the preparation of N-acyl-2,3-benzodiazepines, their acid addition salts and pharmaceutical compositions containing them, and a group of compounds and pharmaceutical compositions containing them.
JPS62255480A (en) Phenylpiperazine antiarrhythmic agent
CA2206201A1 (en) Pyrazole derivatives and their pharmaceutical use
JP2005515216A (en) Quinazolinone derivatives
HU193890B (en) Process for preparing pyridazine derivatives active on central nervous system and pharmaceutics comprising the same
US3631043A (en) Di- and triphenylpropyl piperazine compounds
EP0769007A1 (en) 2-ureido-benzamide derivatives
TW202345847A (en) Multicyclic compounds
SK279393B6 (en) Esters of bisphenyl piperazine nicotinic acid, method for preparation thereof, and pharmaceutical compositions them containing
CS250688B2 (en) Method of pyridazine's derivatives production substituted in position 3 by substituted aminogroup
HU195487B (en) Process for producing quinoline derivatives
US3579517A (en) Secondaryamino pyridazines
JP2001512731A (en) 1,3-Dioxolo / 4,5-H / 2,3 / benzodiazepine derivatives as AMPA / Kainate receptor inhibitors
EP1501823B1 (en) New piperidinyl-alkylamino-pyridazinone derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing said compounds
JPH0114236B2 (en)
KR20190064847A (en) Arylpyrazolylpiperazine or diazepane derivatives acting as 5-HT7 receptor ligands and pharmaceutical composition for treating or preventing central nervous system diseases
HK1075656B (en) New piperidinyl-alkylamino-pyridazinone derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing said compounds
CS250689B2 (en) Method of pyridazine's derivatives production substituted in position 3 by substituted aminogroup
CN101939300A (en) 4, 5-dihydro-(1H)-pyrazole derivatives as modulators of cannabinoid CB1receptors