CS249132B2 - Method of new 7-(2-oximino-2-/2-aminothiazol-4yl/acetamido)cephaeme derivatives' production - Google Patents
Method of new 7-(2-oximino-2-/2-aminothiazol-4yl/acetamido)cephaeme derivatives' production Download PDFInfo
- Publication number
- CS249132B2 CS249132B2 CS839807A CS980783A CS249132B2 CS 249132 B2 CS249132 B2 CS 249132B2 CS 839807 A CS839807 A CS 839807A CS 980783 A CS980783 A CS 980783A CS 249132 B2 CS249132 B2 CS 249132B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- acid
- isoquinoline
- quinoline
- Prior art date
Links
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 title claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- -1 salt ions Chemical class 0.000 claims description 62
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 46
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 35
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 claims description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006193 alkinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000656 azaniumyl group Chemical group [H][N+]([H])([H])[*] 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 51
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 37
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 17
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- MUDSDYNRBDKLGK-UHFFFAOYSA-N 4-methylquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CC=NC2=C1 MUDSDYNRBDKLGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YDQJXVYGARVLRT-UHFFFAOYSA-N Lepidine Natural products C=1C=CC(CC=2NC=CN=2)=CC=1OC=1C(OC)=CC=CC=1CC1=NC=CN1 YDQJXVYGARVLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006593 (C2-C3) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- JKSIXVZIFHKAPJ-UHFFFAOYSA-N 2h-benzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2NN=NC2=C1 JKSIXVZIFHKAPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(O)N=NC2=C1 TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLKGGEBOALGXJZ-UHFFFAOYSA-N 8-methoxyquinoline Chemical compound C1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1 ZLKGGEBOALGXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical compound C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 Chemical group [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical group [Ce] GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WVIIMZNLDWSIRH-UHFFFAOYSA-N cyclohexylcyclohexane Chemical compound C1CCCCC1C1CCCCC1 WVIIMZNLDWSIRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical compound [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CSNXUYRHPXGSJD-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-5-ol Chemical group N1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 CSNXUYRHPXGSJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- SXQFCVDSOLSHOQ-UHFFFAOYSA-N lactamide Chemical compound CC(O)C(N)=O SXQFCVDSOLSHOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical group C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M sodium thiocyanate Chemical compound [Na+].[S-]C#N VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical class OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Rigid Pipes And Flexible Pipes (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů cefalospoirinu, zejména pak způsobu výroby niových polárních cefemderivátů, které jsou substituovány v poloze 3 ceíemiového kruhu určitými chinolinioivými a isochinolioiummethylovými skupinami, a které mají velmi dobrý antimikrobiální účinek proti gramopozitivním a graminegativním bakteriím a jsou tudíž vhodné jako léčiva к léčení mikrobiálních infekcí.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby nových 7-(2-oximinio-2-(2-aminiOithiazol-4-yl )acetamido] cef emových derivátů obecného v-zloTce I
(I) alkyloVou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, aíkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylavou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cyktoalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dále znamená skupinu vzorce v němž
R1 analmená atom vodíku inebo atom halogenu,
R2 znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu,
R3 znamená popřípadě atomem halogenu, alkylthibskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo thiazolylovou skupinou substituovanou
R4 I (CH2)n(C)mR6
R5 kde m a n znamenají číslo· 0 nebo 1,
R4 a R5 jsou stejné nebo navzájem r'oizdílné a znamenají atom vodíku, alkyloivou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebioi společně s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří methylenovou skupinu nebo cykloalkylidenovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,
R6 znamená skupinu —CO2R7, ve které
R7 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo ekvivalent alkalického kovu, kovu alkalické zeminy nebo amoniové skupiny, dále znamená nitrilovou skupinu nebo karbamoylOÍvou skupinu — CONH2,
A znamená chinoliniovlou skupinu nebo isochinoliniovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkolxyskuplnloiu s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu nebo hydroxyskupinloíu, v němž skupina — OR3 je v poloze syn, a jejich fyziologicky snášitelných adičních solí s kyselinami.
Předmětem předloženého vynálezu je zejména způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž
R1, R2 a A mají shjora uvedené významy a
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována halogenem, alkylthioskupiiinjoiu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebb thiazolylovou skupinou, dále znamená alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloialkylalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části asi až 6 atoimy uhlíku v alkylové části,, nebo znaimená skupinu vzorce
R4
- (CH2)n- (C)m—R6
R5 skupinu, isopropylovOu skupinu, butylovOu skupinu, isobutyloivlou skupinu, terč, but у lovou skupinu,, zejména methylovou skupinu, ethylovou skupinu;
halogenem, například chlorem, bromem, jodem .nebo fluorem substituovanou alkylovou skupinu, zejména trif luOr ethylovou skupinu,
2,2,3,3-tetrafluorpropylovou skupinu; alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinu, například methylthjoskupinou, ethylthidskupinoiu nebo propylthioskupinou substituovanou alkylovou skupinu;
alkyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, například meťhylOXyskupinou nebo ethyloxyskupinou substituovanou alkylovou skupinu;
thiazolyloivou skupinu, například 1,3-thiazol-4-ylOvou skupinlou substituovanou alkylovou skupinu, zejména l,3-thiazol-4-ylmethylovou skupinu;
alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, jako například vinytovou skupinu, allylovou skupinu, isopropenylovou skupinu, methylallylovou skupinu, zejména allylovou skupinu, methyliallylovioiu skupinu; alkinyltovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, jako zejména propargylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, jako zejména cyklopropylovou skupinu, cyklobutyllovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, zejména cyklopenitylovOu skupinu;
cykloialkylmethylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, jako zejména cyklopropylmethylovou skupinu; skupinu vzorce
R4 I
- (СНз)п- (C)m—R6
R5 ve které
R4 a R5 jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jaklo například methylovou skupinu., ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovio.u skupinu, butytoivou skupinu, sek.butylo.vou skupinu, výhodně methylovou skupinu, ethylovou skupinu, zejména methylovou skupinu, nebo
R4 a R5 společně s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří methylenovou skupinu inebo cykloalkylideinovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, jako je například cykloprolpylidenová skupina, cyklobutylideinová skupina, cyktopentylidenová skupina, cykllohexylidenová skupina, cykloheptylldenová skupina, výhodně cyklopropylidenová skupina, cyklobutyiideinová skupina, cyklopentylideniová skupina nebo cyklohexylidenová skupina, m znamená číslo O nebo 1 a n znamená číslo O nebo 1, shora uvedeného, významu, přičemž také u těchto, výhodných sloučenin je skupina —OR3 v syn-poloze.
Jakto zvláště výhodné substituenty přichá|_ zejí v úvahu například následující substituenty:
R1 znamená vodík, fluor, chlor, brOm, zejména fluor a chlor;
R2 znamená vodík, methoxyskupinu;
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Jalkjoj například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou lze uvést následující skupiny:
Pro případ, žen = O am = 1:
přičemž součet m + n činí 1 nebo 2.
Jako, výhodné příklady skupiny vzorce
R4
I
- (CH2)n-(CJm-CH (CHJ -Č (си3)з
Pro případ, že m = 0 a n = 1:
—CH2—
Pro případ, že n a m — 1: —CHz—C—
II
CHz
R6 znamená skupinu —CO2R7, ve které R7 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako· například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, sek.butylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, výhodné methylovou skupinu, ethylovou skupinu, zejména methylovou skupinu, nebo ekvivalent alkalického kovu, jako( například sodíku, draslíku, lithia, výhodně sodíku a draslíku, ekvivalent kovu alkalické zeminy, výhodně vápníku nebo hořčíku, amoníia, dále znamená nitrilovou skupinu nebo karbamoylovou skupinu,
A znamená chinoliniový zbytek vzorce
který je popřípadě substituován stejným způsobem jak uvedeno shora pro' chinoliniový zbytek.
Jako výhodné příklady pro substituent A lze uvést:
chinoliniovou skupinu, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, nebo 8-methylchinioliniovou skupinu, 3-, 5-,
6-, 7- nebo 8-hydiroxychinOliniovou skupinu,
3- , 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-methoxychinoliniov|ou skupinu, 3-brom-, 3-chlor-, 5-chloir-, isochinoliniovou skupinu, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-methylisochiιi0lИ'nOvOu skupinu, 4-chlor-,
4- brom-, 4-hydroxy- nebo 5-hydroxyisochinoliniovou skupinu.
Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce- I a jejich fyziologicky snášitelné adiční soli s kyselinami vyrábějí tím, že se na sloučeninu obecného vzorce IA
který je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako zejména methylovou skupinou, ethylovou skupinou, propylovou skupinou, isopropylovou skupinou, butylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 -atomy uhlíku, například ethoxyskuplnou - nebo methoxyskupinou; halogenem jako- například fluorem, chlorem, bromem nebo jodem; nebo hydroxyskupinou; nebo- znamená isochinoliniový zbytek vzorce
v němž
R2 má shora- uvedený význam a
R9 znamená skupinu vyměnitelnou chlncn linovými nebo isochinoiiinovými bázemi, které odpovídají zbytkům A ve vzorci I, například acetoxyskupinu >nebo propionylskupinu, působí v libovolném pořadí 2-(2-amiinO'thiar zol-4-yl]-2-ynn-0'XiminOcot|owu kyselinou obecného vzorce· IV
A ve vzorci I, pak lze takové-to provedení postupu podle vynálezu blíže popeat následujícím způsobem:
Reakcí sloučeniny obecného· vzorce IA
R2
A—r-UCOOH (IV)
COOH (IA) v němž
R1 a R3 mají shora uvedený význam, a
R8 znamená aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu, například aminoskupinu chráněnou terc.butytovloiu skupinou, benzylovou skupinou nebo tritylovou skupinou, nebo aktivovaným derivátem této sloučeniny a takovými chinblinovými nebo isochinoliinovými bázemi, které odpovídají zbytkům A ve vzorci I, načež se případně přítomná chránící skupina odštěpí a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na fyziologicky použitelnou sůl.
Nechá-li se při postupu podle vynálezu reagovat nejdříve sloučenina obecného vzorce IA se sloučeninou obecného vzorce IV nebo s aktivovaným derivátem této sloučeniny a vzniklý meziprodukt se piak uvádí v reakci s chinolinovou bází nebo s ísoor chinolinovou bází, které odpovíjdají zbytku v němž
R2 a R9 mají shora uvedené významy, s 2- [ 2-aminothiaz!ol-4-yl) ^-syím-oxirninooc· tovou kyselinou obecného vzorce IV
R»
C-C^C^OH II
Ov>
v němž
R1, R3 a· R8 mají shora uvedený význam, nebo s aktivovaným derivátem této sloučeniny se získá jako meziprodukt sloučenina obecného vzorce II
v němž
R1, R2, R3, R8 a R9 mají shora uvedené významy, a na takto získanou sloučeninu obecného vzorce II nebo· na její sůl nebo na její silylderivát se působí chinolinovou bází nebo isochi]ít)Иιnι(tvι(tu bází, které odpovídají zbytku A ve vzorci I, načež se případně přítomná chránící skupina odštěpí a získaný produkt se popřípadě převede na oi^]^^^^^l^j^(^<ající fyziologicky snášitelnou adiční sůl s kyselinou.
Nechá-li se naproti tomu při postupu podle vynálezu reagovat nejdříve sloučenina obecného vzoirce IA s chinolinovou bází nebo s ísochioolintvou bází, které odpovídají zbytku A ve vzorci I a vzniklý meziprodukt se potom uvádí v reakci s· 2-(2-amiiiMothiazol-á-ylJ-Z-syin-oximinooctovou kyselinou obecného vzorce IV nebo s aktivovaným derivátem této· s loučeniny, pak lze takovéto provedení postupu podle vynálezu blíže· popsat následujícím způsobem:
Reakcí sloučeniny obecného vzorce IA
v němž
R2 a R9 mají shora uvedený význam, s chinolinovou bází nebo· s isochinollinovoiu bází, které odpovídají zbytku A ve vzorci I, se získá jako meziprodukt 7-aminocefemderivát obecného · vzorce III
v němž
A a R2 mají shora uvedený význam, přičemž aminoskupina může být přítomna také ve formě silylderivátu, a na tuto sloučeninu nebo na její adiční soli s kyselinami se pak působí 2-(2-aminbthiazol-4-yl )-2~syn--oiiiww(octovou kyselinou obecného, vzorce IV (IV) v němž
R1, R3 a R 8 mají shora uvedený význam, nebo- aktivovaným derivátem této sloučeniny, načež se případně přítomná chránící skupina odštěpí a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na fyziologicky použitelnou aďění sůl s kyselinou.
Připravují-li se sloučeniny obecného vzorce I inukleofilní výměnou zbytku R9 ve sloučeninách obecného· vzorce II nebo IA chinolinem, isochinolinem nebo některým z jeho uvedených derivátů, pak přicházejí jako zbytky R9 v úvahu zejména acyloxyskupiny nižších •alifatických karboxyloVých kyselin, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například acetoxyskupina nebo- pnoipionyloxyskupina, zejména •acetoxyskupina^, které ml>hou být popřípadě substituovány, jako je například chloracetoxyskupina nebo acetylacetoxyskupina. Pro zbytek R9 přicházejí v úvahu také další skupiny, jako například halogen, zejména· chlor, brom nebo· jod, nebo karbamoyloxyskuplna.
Podle vynálezu se při nukleofilní výměnné reakci používá výchozích sloučenin obecného vzorce II nebo· IA v němž R9 znamená acetoxyskupinu, nebo jejich solí, jako například sodné soli nebo· draselné soli. Tato reakce se provádí v rozpouštědle, výhodně ve vodě nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla, které je snadno· mísitelné s vodou · jako například acetonu, dioxanu, acetinitrilu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu nebo ethanolu. Reakční teploty se pohybují obecně v rozmezí od asi 10 do· asi 100 °C, výhodně od 20 do 80 °C. Bazická složka se přidává v množství, které se pohybuje mezi asi ekvimolárním množstvím a až asi 15násObným nadbytkem. Výměna zbytku R9 se usnadní přítomností neutrálních iontů solí v reakčním prostředí, výhodně jodidových nebo· thiokyanátových iontů. Zejména se přidává asi 10 až asi 80 ekvivalentů jod;du draselného, jodidu sodného, thiokyanátu draselného· nebo thiokyanátu sodného. Reakce se provádí výhodně v blízkosti neutrálního bodu, výhodně při pH v rozsahu od asi 5 až do asi 8.
Je-li skupina R8 přítomna ve formě chráněné aminové funkce, pak se jako· chránící skupiny aminoskupiny hodí například popřípadě substituovaná alkylová skupina, jako například terc-butylcivá skupina, terc.amylová skupina, benzylová skupina,, p-methoxybenzylová skupina, trityloivá. skupina, benzhydrylová skupina, výhodně tritylová skupina; trialkyisЧylová skupina, jako například trimethylsilylová skupina; popřípadě substituovaná alifatická acylová skupina, jako například tormylová skupina, chíoraaetyliová skupina, 0romacetyiová skupena, tricOioιracetylóvá skupme a tt-fluoracetylová skupina, výhodně fcrmylová skupina; nebo popřípadě substituovaná alkoxykaг0onyllvá skupina, jako například trichlorethlxykar'0onylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina nebo terc.butyloxykarbony-ová skupina, výhodně terc.butyloxykarbonylová skupina a 0enzyllxykarbonylová skupina; nebo dimethyIaminomethylei nová skupina.
•Chránící skupina se může po· výměnné reakci odštěpit o Sobě známým způsobem, například tritylová skupina pomocí karhoxylové kyseliny, jako například octové kyseliny, triflunroictové kyseliny, · mravenčí kyseliny nebo· benzylOxykairbonylová skupina hydrogenolyticky.
Reakční produkty vzorce I se mohou izolovat z reakční směsi obvyklým způsobem, například sušením Vodné fáze vymrazením, chromatografií nebo také vysrážením ve formě obtížně rozpustné soli, například hydrojodidové soli nebo· hydrothiokyanátové soli.
Nukleofilní výměnná reakce ve sloučeninách obecného· vzorce II nebo- IA se může provádět také tak, že se reakce provádí v přítomnosti báze, která odpovídá zbytkům A, jako například chinolinu nebo islchinoi linu, a trimethyljodsilanu. Tato varianta· výměnné reakce se provádí výhodně tak, že se ke směsi sloučeniny vzorce II nebo IA a báze ve vhodném rozpouštědle přidá trime·thyljodsilan. Může se postupovat také tak, že se sloučenina vzorce II nebo· IA uvede v reakci nejdříve s trimethyljodsilanem za dále uvedených reakčních podmínek a potom se přidá báze.
Vhodnými rozpouštědly jsou chlorované uhlovodíky, jako methylenchlorid, chloroform, dichlorethan, trichlorethan, tetrachloirmethan nebio nižší alkylnitrily, jako acetoinitril nebo propionitril.
Báze se přidává v alespoň stechibímetrickém množství až do dvacetinásobného nadbytku. Výhodně se pracuje s pěti- až patnáctinásobným nadbytkem.
Trimethyljbidsilain se rovněž přidává v alespoň stechiometrickém množství až db dvacetinásobného nadbytku, výhodně v pěti- až patnáctinásobném nadbytku.
Reakce se provádí při teplotách mezi —5 a +100 CC, výhodně mezi 10 a 80 °C. Reakční produkty vzorce I se mohou po hydroilýze reakční směsi přidáním vody nebo voidných minerálních kyselin, například zředěné chlorovodíkové kyseliny, bromovodíkbvé kyseliny, jbidbvoidíkové kyseliny ineboi sírové kyseliny, izolovat z vodné fáze obvyklým způsobem, například vysušením vodné fáze vymrazením, chromatografií nebo podobnými metodami. Výhodně se polární reakční produkty vysrážejí z vodného roztoku ve formě obtížně rozpustné sbili, například po· přidání KSCN nebo KJ ve formě hydrbthioikyanátové soli nebo hydrbjodidové soli.
V případě, že zbytek R9 znamená karbamoyloxyskupinu,, provádí se výměnná reakce analogickým způsobem.
Znamená-li R9 halogen, zejména brom nebo jlod, pak se výměnná reakce provádí způsobem, který je znám z literatury.
Je-li sloučenina vzorce II přítomna ve formě reaktivního! derivátu, pak přicházejí v úvahu silylderiváty, které se tvoří při reakci sloučenin obecného vzorce II se silylderivátem, jako například s trimethylchlorsilanem, bis-(trimethylsilyl)acetamidem nebo bis- (trimethylsilyl) triíluoracetamidem. V tomto případě se reakce prolvádí účelně v přítomnosti inertního rozpouštědla, jako methylenchloridu nebo acetonitrilu.
Acylace sloučenin obecného vzolrce III nebo jejich adičiních solí s kyselinami, například s chlorovodíkovou kyselinou, bromovodíklovbu kyselinou, dusičnou kyselinou, sírovou kyselinou, fosforečnou kyselinou, nebo «organickou kyselinou, jakb například s methansulfionovou kyselinou, p-toluensulfonovou kyselinou nebo maleinovOu kyselinou, se provádí působením karboxylových kyselin obecného vzorce IV nebio· působením reaktivního derivátu takové kyseliny. V mnoha případech je přitom výhodné chránit před reakcí 2-aminoskupinu ve sloučeninách obecného vzbrce IV. Jako chránící skupiny aminoskupiny se hodí chránicí skupiny, které byly popsány shora prb zbytek R8. Chránicí skupina se může po acylaci odštěpit o sobě známým způsobem, například tritylová skupina působením karboxylové kyseliny, jako například mravenčí kyseliny nebo trifluoroctbvé kyseliny, nebb chloiracetyloivá skupina působením thiomočoviny. Poiužívají-li se karboxylové kyseliny obecného^ vzorce IV, jakož i deriváty s chráněnou aminoskupinou samotné jako acylační činidla, pak se pracuje účelně v přítomnosti kondenzačního činidla, například karbodiimódu, jako například N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidu.
Aktivace karboxylových kyselin obecného vzorce IV se může zvláště příznivým způsobem provádět působením určitých amidů karboxylové kyseliny a například fosgenu, chloridu fosforečného, tosylchloiridu, thionylchlo-ridu inebo· loixalylchloridu, jak je popsána v německém patentovém spisu č. 2 804 040.
Jako aktivované deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce IV jsou vhodné zejména také haldgenidy, výhodně chloridy, které lze získat o sobě známým způsobem působením halogenačiních činidel, jako například chloridu fosforečného, fosgenu nebo thionylchloiridu za šetrných reakčních podmínek, které jsou známé z literatury pro chemii cefalosporinů.
Jako aktivované deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce IV jsou dále vhodné ainhydrídy a smíšené anhydíridy, azidy, aktivované estery a thiloiestery, výhodně s ^-nitroifenolem, 2,4-dinitrofenolem, methylenkyanhydridem, N-hydroxysukcínimidem a N-hydroxyftalimidem, zejména s 1-hydroxybeinzotriazolem, 6-chlior-l-hydnoxybenzotriazoílem a 2-merkaptobenzthiazolem. Jako smíšené anhydíridy jsou zvláště vhodné smíšené ainhydridy s nižšími alkanovými kyselinami, jako například s octovou kyselinou, a zvláště výhodně se substituovanými octovými kyselinami, jako například s trfchloirioictioivou kyselinou, pivalovou kyselenou nebo· kyanoctoviou kyselinou. Zvláště -vhodné jsou však také smíšené anhydridy s pploestery uhličité kyseliny, které se získávají například reakcí karboxylových kyselin vzorce IV, ve kterých je aminoskupina chráněna, s benzylesterem chlormravenoí kyseliny, p-nitroibenzylesterem chlormravenčí kyseliny, isobutylesterem chlormravenčí kyseliny, ethylesterem chlormravenčí kyseliny nebo alíylesterem chlormravenčí kyseliny. Aktivované deriváty se mohou uvádět v reakci jako izolované látky nebo také in sítu.
Obecně se reakce cefemderivátů obecného vzorce III s karboxylovou kyselinou obecného vzorce IV nebo s jejím aktivovaným derivátem provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla. Zejména jsou vhodné chlorované uhlovodíky, jaiko výhodně methylenchliorid a chloroform; ethery, jako' například diethylether, výhodně tetrahydroturan a dioxan; ketony, jako· výhodně aceton a butanon; amidy, jako výhodně dimethylformamid a dimethylacetamid nebol py249132 ridin. Může být také výhodné pcrrižijí-lt se směsi uvedených rozpouštědel. Tak je tomu často v případě, jestliže se cefemderivát obecinéloo vzorce III uvádí v reakci s aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny vzorce IV, který byl připraven in sítu.
Reakce cefemderivátů vzorce III s karboixylovými kyselinami vzorce IV popřípadě s jejich aktivovanými deriváty se může provádět v rozsahu teplot od asi —80 až do asi +80 QC, výhodně mezi —30 a +50 °C, zejména však mezi asi —20 °C a teplotou místnosti.
Reakční doba závisí na reakčních složkách, na teplotě a rozpouštědle popřípadě směsi rozpouštědel a pohybuje se obvykle mezi asi + a asi 72 hodinami.
Reakce s halogenidy kyseliny se může popřípadě provádět v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu k vázání halogenovcdíku, který se uvolňuje. Jako takové jsou vhodné zejména terciární aminy, jako například triethylamin, dimethy lani lín nebo- pyridin; anorganické báze, jako například uhličitan draselný nebo uhličitan sodný; alkylenoxidy, jako například propylenoxid. Popřípadě může být výhodná také přítomnost katalyzátoru, jako například dimethylaminopyrldinu.
Je-li ve sloučeninách obecného- vzorce III aminoskupina přítomna ve formě silylderivátu, pak přicházejí v úvahu silyideriváty, které se tvoří při reakci sloučenin obecného vzorce III se silylderivátem,, Jako je například trimethylchlorsilan nebo thylsilyljacttamid. Provádí-li se reakce se sloučeninou s aktivovanou aminioskupinou, pak je účelné provádět tuto reakci v inertním rozpouštědle, jako například v methylenchloridu, tetrahydrofuranu 1 nebo dimethylformamidu.
Jako fyziologicky snášitelné adiční soli s kyselinami sloučenin obecného vzorce I lze uvést například adiční soli s chlorovodíkovou kyselinou, bromovodíkovou kyselinou, dusičnou kyselinou, fosforečnou kyselinou, sinovou kyselinou nebo organickými kyselinami, jako například s methansullifonovou kyselinou, p-toluensulfonovou kyselinou nebe maleinovou kyselinou.
Sloučeniny obecného· vzorce III se mohou získat o sobě známým způsobem, například z 7-aminocefaiasporanové kyseliny nebo z amminocafalpsporanové kyseliny s chráněnou aminoskupinou obvyklým způsobem, jak byl popsán shora pro nukleofilní výměnu R9.
Sloučeniny obecného vzorce IV jakbž i deriváty chinoliinu a isochinolinu odpovídající zbytkům A jsou známé z literatury nebo se dají vyrobit podle postupů známých z literatury.
Sloučeniny obecného· vzorce I a jejich fyziologicky snášitelné adiční soli s kyselinami, které se vyrábějí postupem · podle vynálezu, mají pozoruhodně d°brou antibakteriální účinnost jak proti grampozitivním tak i proti gramnegativním bakteriím·.
Sloučeniny vzorce I jsou neočekávaně dobře účinné také proti bakteriím tvořícím ptnicilinázu a cefaliospoiriinázu. Vzhledem k tomu, že navíc mají příznivé toxikoiogické a farmakologické vlastnosti, představují· tyto sloučeniny cenná chemoterapeutika.
Předložený vynález se tudíž týká také farmaceutických přípravků k léčení mikrobiálních infekcí, které jsou ch^a^iakceei^ii^dvány obsahem alespoň jedné sloučeniny podle vynálezu.
Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu se mohou používat také · v kombinaci s dalšími účinnými látkami., například z řady penicilinů, ctlalospoeinů n^e^UHo; aminoglykosidů.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky snášitelné adiční soli s kyselinami se mohou aplikovat orálně, intramuskulárně nebo intravenózně. Farmaceutické přípravky, které obsahují jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I jako · účinnou látku, se mohou vyrábět tím, že se sloučeniny vzorce I smísí s jednoiu nebo· s několika farmakologicky použitelnými nosnými látkami nebo ředidly, jako například s plnidly, emulgátory, lubrikátory, chuťovými přísadami, barvivý nebo pufry a převedou se· na vhodnou galenickou formu, jako například na tablety, dražé, kapsle, nebo na suspenzi neboi roztok, které jsou vhodné pro parenterální aplikaci.
Jako nosné látky nebo ředidla lze uvést například tagaint, mléčný cukr, mastek, agar-agar, polyglykoly, ethanol a vodu. Jako pufry se používají například organické sloučeniny, jako například N,N‘-dibenzylethylendiamin, dtethanolamin, ethylendiamin, N-methylglukamin, min, diethylamin, teis{hydrΰxymethyl JaminOmethan, nebo, anorganické sloučeniny, jeklo například fosfátový pufr, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný. Pro pareinterální aplikaci přicházejí v úvahu výhodně suspenze nebo roztoky ve vodě popřípadě s přídavkem pufrů. Je také možné aplikovat účinné látky jako takové bez nosných látek netto· ředidel ve vhodné formě, například v kapslích.
Vhodné dávky sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky snášitelných edičních solí s kyselinami se pohybují od asi 0,4 do 20 g/den, výhodně od asi 0,5 do 4 g/den, pro dospělé o tělesné hmotnosti asi 60 kg.
Tyto dávky se mohou aplikovat jako jednotlivá dávka nebo obecně v několika dávkách, přičemž jednotlivá dávka obsahuje· účinnou látku v množství od asi 50 do 1 000^ miligramů, výhodně od asi 100 do 500 mg.
Cefemderiváty, které obsahují v poloze · 3 cefemového kruhu methylovou skupinu substituovanou nukleofilním zbytkem, jsou již předmětem ochrany v DE-QS 27 16 707. Ne249132 ÍS 1.8 bvlo však možno očekávat, že sloučeniny získané postupem podle vynálezu se budou oproti sloučeninám známým z DE-OS 27 16 707' vyznačovat neočekávaně vyššími antibakteriálními účinky.
Následující příklady provedení blíže objasňují přípravu syn-derivátů podle vynálezu, rozsah vynálezu však v žádném případě neomezují.
Příklad 1
3- [ (2-isoch-iin-o lirni um j methyl j -7- [ 2-synimethoxyimino-2i
- (--aminlothiazoM-yl) ace tamido] ce^-em-á-karboxylát
a) Směs 4,55 g (0,01 mol] 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoyyiminoacetamidojcefalosporanové kyseliny, 66,4 g (0,4 mol) jodidu 0,3 g askortoiivé kyseliny, 12,9 g (0,1 mol) isochinpllnu, 75 mililitrů vody a 25 ml acetonu se zahřívá 4 hodiny za míchání na teplotu 66 až 68 CC. Po ochlazení se reakční směs zředí 600 ml acetonu a chromatografuje se přes 400 g silikagelu (Merck, 0,063 až 0,2 mm). Jako elučního činidla se používá 1 litru směsi acetonu a vloidy (8 : 1), 500 ml směsi acetonu a vody (5 : 1), potom směsi acetonu a vody (2 : 1). Sloučenina uvedená v názvu , se vymývá směsí acetonu a vody (2 : 1). Po vysušení frakcí obsahujících produkt vymrazením se získá 2,36 g (45 °/o teorie) bezbarvé amorfní pevné látky.
IČ spektrum (technika KBr):
765 cm_I (laktam-CO).
4H-NMR spektrum (deuteriovaná trifluoroctová kyselina):
S = 3,45 a 3,93 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCHz),
4,21 (s, 3H, OCH3),
5,25—6,50 (m, 4H, 3-CHž a 2 laktam-H)
7,41 (s, 1H, thiazol),
7,95—8,80 (m, 6H, isochinolin-H),
9,79 ppm (široký s, 1H, isOchiniolin-H).
/3) Ke směsi 4,55 g (0,01 moil 7-[2-(2-апт пп1^^1с^5^о1-4-у1) -2isynimeihoixyiminloιaceti amido] cefalosploiranové kyseliny a 11 g (0,085 mol) isochiniolinu ve 100 ml methylenchloridu se při teplotě 5 °C přidá 14 g (0,07 mol) trimethyljodsilanu a směs se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po 'ochlazení se přidá 80 ml 2N chlorovodíkové kyseliny. Vyloučená pryskyřičnatá sraženina se oddělí dekantací. Tato sraženina se rozpustí ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a roztok se chromatografuje shora popsaným způsobem. Po' sušení frakcí obsahujících produkt vymrazením se získá 1,95 g (37 % teorie) bezbarvé pevné látky, která je shodná ve všech vlastnostech se shora popsanou látkou.
Příklad 2
3- [ (1-chinoliinium) methyl ] -7- [ 2iSyn-methIO|xyiIninOi2i
- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido- ] cef-3-em-4-karbo'xylát
a) a ) Analogickým způsobem Jako je popsán v příkladu 1 se nechá reagovat 4,55 g (0,01 mol) 7- [ 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-8УП-^сthoxyiminoacetamido] cefaloisporainové kyseliny s 12,9 g (0,1 mol) chinolinu. Po chromatograf ii se získá 1,42 g (27 % teorie) bezbarvé pevné látky.
IG spektrum (technika KBr):
765 cm’1 (laktam-CO) XH-NMR spektrum (deuterovaná trifluoroctová kyselina):
δ == 3,40 a 3,80 (AB,, J = 19 Hz, 2H, SCHž),
4,21 (s, 3H, OCH3),
5,30—6,50 (m, 4H, 3-CH2 a 2-laktam-H vždy s 1 d při 5,41 a 6,10, J = 5 Hz, Ca popřípadě C7-H),
7,42 (s, 1H, thiazol),
7.95— 8,65 (m, 5H, chinolin-H),
8.95— 9,40 ppm (m, 2H, chinolin-H).
/3) Reakce se provádí jako v příkladu 1/3) za použití 11 g chinolinů.
Výtěžek: 2,15 g (41 % teorie) bezbarvé pevné látky. Tato sloučenina je ve všech svých vlastnostech shodná se shora popsanou látkou.
b) 0,4 g (2 mmioil) 2-(2-amino-l,3-thiazol·· -4-yl) i2-syn-methoxylmmooctová kyselina se rozpustní v 6 ml N,N‘-dimethylformamii du. Po- přidání 0,28 g (2,1 mmol) 1-hydrobenztriazolhydrátu a 0,41 g (2 mmol) N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidu se reakční směs míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, dicykloheiylmočovina se odfiltruje a k filtrátu se přidá roztok 0,83 g (2 mmol) 7-amino-3- [ (1-chiniollmum) methyl ] cef-3-em-4- ikarboyylá-d:lihydrochloridu v 8 ml N,N‘-dimethylformamidu a 1 ml vody, Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, zahustí se ve vakuu a zbytek se rozpustí v 10 ml vody. Malé množství nerozpustného podílu se odfiltruje a získaný roztok se - chromatografuje na silikagelu (Merek, „Lobar“ — sloupec C, tlak asi 0,1 MPa) za použití směsi -acetonu a vody (2:1) jakb elučního činidla. Frakce obsahující produkt se zahustí ve vakuu a potom se vysuší vymrazením.
Získá se 0,74 g (70,8% teorie) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé pevné látky. Tato látka je ve všech svých vlastnostech shodná se shora popsanou sloučeninou.
Sloučeniny popsané v příkladech 3 až 37 se získají za použití příslušných výchozích látek analogickým způsobem, jako je popsán v příkladech 1 a 2, ve formě amorfních pevných látek.
Příklad 3
3- [ [ 24£>oohLi^c^oi.nniui jmethyl}] - 7- [ 2-syn-methoxyimino-2-
- (2-am’no-5-khlortlh.iazol-4-yl ] acetamido ] cef-3-em-4-ka'rbhιxyláιt
XH-NMR spektrum (deuterovaná trifluoroctová kyselina):
δ = 3,44 a 3,91 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCHž),
4.21 (s, 3H, OCH3),
5.20— 6,48 (m, 4H, 3-CH2 -a 2 laktam-H), 7,92—8,80 (m, 6H, isocУinю.l·in-H),
9,78 ppm (šToký s, 1H, isoch^^n^).
Příklad 4
3-[ (1-chmolinium )methyl]-7-
- [ 2-syn-methoxyimino-2-
- (2-amiιno^-5-chllli:othУazol-4-yl] acetam'!'dOijcef-3-em-4-karboxylát d^I-NMR spektrum (deuterovaná М1ио1ГО£tová kyselina):
= 3,39 a 3,80 (AB, J = 19 Hz, SCHž, 2H),
4.21 (s, 3H, OCH3),
5,25—6,55 (m, 4H, 3-CH2 a 2 laktam-H),
7.90— 8.60 (m, 5H, hhinoiin-H),
9,00—9,45 ppm (m, 2H, chi-norn-B).
Příklad 5
3- ((2-2koohУnoiiιninm-methyl] -7- [ 2-syn-methoxyimmo-2-
- (2-amino-5-brιoιIntУ'!azOιii4-yl) - acetamido] ceM-em-á-karboxylát
XH-NMR spektrum (deuterovaná trifluoroctová kyselina):
δ = 3,45 -a 3,90 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCHž),
4.22 (s, 3H, OCH3), δ = 5,22—6,50 (m, 4H, З-СН2 a 2-laktam-H),
7.90— 8,80 (m, 6H, ioocУinolin-H),
9,76 ppm (široký s, 1H, isochinolin-H).
Příklad 6
3-( (l-chinolinium) methyl ]-7-
- [ 2-oyιn-metУiolxyimino-2-
- (2-ami.n.o--5-b rcqmthiiazol- 4-yl) acetamido ] cef-3-em-4-karbo,xylát
H-I-NHR spektrum (deuterovaná trifluoroctová kyselina):
δ = 3,40 a 3,82 (AB, J = 19 Hz, 2H;, SCHž), 4,21 (s, 3H, OCH3),
5.21— 6,57 (m, 4H, 3-CH2 a 2 laktam-H), 7,85—8,65 (m, 5H, chinolin-H), 9,05—9,50 ppm (m, 2H, chrnOHn-K).
Příklad 7
3- [ (2-'isochinolinium) methyl ] -718
- [ ž-syn-etboxyiminio-^-
- (2-aimino!ilhiazoil4-yl) acetam: do] cef-3-em-4-kartoixylát
XH-NMR spektrum tojvá kyselina) (deuterovaná trifluorocδ = 1,40 (t, J = 7 Hz, 3H, CH2CH3),
3,46 a 3,85 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCHž),
4.50 (q, J — 7 Hz 2H, CH2CH3),
5,20—6,45 (m, 4H, 3-CH2 a 2 laktam-H
7.42 (s, 1H, thiazol-H),
8,0—8,75 (m, 6H, ioohУinolin-H),
9,80 ppm) široký s, 1H, - ioochí^no^lin-H).
ří
l 8
3- [ (1-chiníoO:niulll)metУyl ] -7- [ Z-syn-ethioxylmino^- (2-ammюthiaz>oil4-yl) acetamido ] cef-3-em-4-karboxylát ),
XH-NMR spektrum (deuterovaná trifluoroctová kyselina):
δ = 142 (t, J = 7 Hz, 3H, CH2CH3),
3.43 a 3,72 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCHž),
4.51 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2CH5).
5,25—6,50 (m, 4H, 3-CH2 a 2 laktam-H),
7.45 (s, 1H, thiazol-H],
8,00—8,70 (m, 5H, chrnoHn-M), 8,97—9,45 ppm (m, 2H, chinoUn-H).
íl
3- [ (2-ioocУinolιlinium ] methyl ] -7- [ ž-syn-prqipyloixyimiin.o^- (2-aminioth.iazol-4-y 1) acetamido ] cef-3-em-4-kairboxyíát
XH-NMR spektrum (deuterovaná trifluoiOctová kyselina.):
δ = 1,05 (t, J = 6 Hz, 3H, CH3(,
1,55—2,15 (m, 2H, CHžJ,
3,45—3,88 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCHž),
4,48 (t, J = 7 Hz, NOCH2),
5,28—6,30 (m, 4H, 3-CH2 a 2 laktam-H),
7,42 (s, 1H, thιí.azιO(-),
7,90—8,80 (m, 6H, isohУinoiin-H),
9,80 ppm (široký s, 1H, isohhinolin-H).
Pfíklad 10
3- [ (1-chinjolini.um) 'methyl ] -7- [ 2-oyn-propyl·cXcyimiI0ik2- '(2-aminotУiiazOιi-4-yl) acetamido· ] cef-3-em-4-karboxylát
XH-NMR spektrum (deuterovaná trifluioTOctová kyselina):
δ = 1,02 (t, J = 6 Hz, 3H, CH3),
1,5-2,2 (m, 2H, CH2), δ = 3,40 a 3,70 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCHž),
4.45 (t, J = 6 Hz, ŇOCHž),
5,30—6,50 (m, 4H, 3CHž a 2 laktam-H),
7,42 (s, 1H, thiazol),
7,95—8,70 (m, 5H, chinolin-H),
8,93—9,42 ppm (m, 2H, chInюlin-H].
Příklad 15
3- [ (2-isochinoliinium Jmethyi ] -7- [ 2-syn-methylthiomethoxyimino-2- (2-aminothia.zol-4-y1) acetamido] cef-3-em-4-karboxylát
Příkiad 11
3- [ (2-isiochirwoliiniu m) methyl ] -7- [ 2-syn-isopropyIoxyimiino-2- (2-31^011113301-4-71) acetamido] cef-3-em-4-karboxylát
Ή-NMR spektrum (deuterovaná trifluoroctová kyselina):
δ = 1,40 a 1,50 (d, J = 6 Hz, 6H, 2СНз),
3,45 a 3,88 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCHz),
4,75 (m, 1H, CH),
5,20—6,40 (m, 4H, 3-CHz a 2-laktam-H),
7,41 (s, 1H, thiazoi),
8,01—8,85 (m, 6H, isochinoiin-H),
9,80 ppm (široký s, 1H, isochinoiin-H).
Příklad 12
3-[ (i-chinoiinium) methyl)]-7-
- [ 2-syn-rsoρnoιpyloxyimiιIO>·2-
- (2-aminiothiazoi-4-yl) acetamido] cef-3-em-4-karboxylát ]H-NMR spektrum (deuterovaná trifiuoroctová kyselina):
δ = 1,45 a 1,55 (d, J = 6 Hz, 2CH3),
3,43 a 3,80 (AB, J =19 Hz, 2H, SCH2),
4,72 (m, 1H, (CH),
5,15—6,35 (m, 4H, 3-CH2 a 2-laktam-H),
7,41 (s, 1H, thiazoi),
7.95— 8,62 (m, 5H, chinoiin-H),
8.96— 9,45 ppm (m, 2H, chinoiin-H),
P ř í k 1 a iid 13
3- [ (2-iso.c hlnoliinium) methyi ] -7- [ 2-syn-aIIy iOxximiino-2-
- (2-amiinothiazoi-4-xl) acetamido ] cef-3-em-4-karboxylát
XH-NMR spektrum (deuterovaná trifiuoroctová kyselina):
δ = 3,47 a 3,86 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2), 4,85—6,45 (m, 9H, 5 aiiyi-H, 3-CHž a 2 iaktam-H),
7,41 (s, 1H, thiazoi),
8,00—8,85 (m, 6H, isochinoiin-H),
9,80 ppm (široký s, 1H, isochinoiin-H).
Příkiad ' 14
3- [ (i-chinniinium) methyi ] -7- [ 2-syn-allylioxyimřno-2-
- (2aminothriazoi-4-yl) acetamido) cef-3-em-4-karboxylát
Ή-NMR spektrum (deuterovaná trifiuoroctová kyselina):
δ = 3,40 a 3,78 (AB, J =18 Hz, 2H, SCH2), 4,80—6,50 (m, 9H, 5 aiiyi-H, 3-CH2 a 2 iaktam-H),
7,41 (s, 1H, thiazpii),
7,98—8,65 (m, 5H, chinoiin-H],
9,00—9,45 ppm (m, 2H, chinoiin-H).
Ή-NMR spektrum (deuterovaná trifiuoroctová kyselina.):
δ = 2,28 (s, 3H, SCH3),
3,47 a 3,88 (AB, J = 18 Hz„ 2H, SCH2),
5,15—6,30 (m, 6H, CH2S, 3-CH2 a 2 iaktam-H),
7,42 (s, 1H, thiazoi),
7.90— 8,82 (m, 6H, řsochinolin-H),
9,75 ppm (široký s, 1H, isochřniolin-H).
Příkiad 16
3- [ (i-chinoiinium) methyl ] -7- [ 2-syin-methyith iidmethoxyimLn^c^-^2-
- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] cef-3-em-4-kairboxyIát
1H-NMR spektrum (deuterovaná trifluoroctová kyseliina):
δ = 2,25 (s, 3H, SCH3),
3,45 a 3,85 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2),
5,10—6,35 (m, 6H, CH2S, 3-CH2 a 2 iaktam-H ),
7.41 (s, 1H, thiazoi],
7,95—8,66 (m, 5H, chinoiin-H),
8,92—9,41 ppm (m, 2H, chinoiin-H).
Příkiad 17
3- [ (2-isochiinoIiinium Jmethyi ] -7- [ 2-syn-ethyloxyethloxyimi.no-2-
- (2-aminoithiazoil-4-yI Jacetamido ] cef-3-em-4-kairbo;xylát
Ή-NMR spektrum (deuterovaná trifiuioroctová kyselina):
δ = 1,33 (t, J = 7 Hz, 3H, CH2CH3),
3.42 a 3,83 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2), 4,35—6,23 (m, 10H, OCH2CH2OCH2, 3-CH2 a 2 iaktam-H),
7,41 (s, 1H, th:azoi),
7.90— 8,85 (m, 6H, isochinoiin-H),
9,80 ppm (široký s, 1H, isochinoiin-H).
Příkiad 18
3-[ (i-chinoiininm Jme thyl] -7- [ 2-syn-ethyioxyimino-2-
- (2-aminoth'iazoiI-4-yI ] acetamido ] cef-3-em-4-karboxyiát
1H-NMR spektrum (deuterovaná ИгШиктгаеtová kyseiina):
δ = 1,35 (t, J = 7 Hz, 3H, CH21CH3),
3,45 a 3,80 (AB, J. = 18 Hz, 2H, SCHa],
4,30—6,35 (m, 10H, OCH2CH2OCH2, 3-CH2 a 2 iaktam-H),
7,41 (s, 1H, thiazoi),
7.95— 8,65 (m, 5H,chirOiln-H),
8.95— 9,42 ppm (m, 2H, chinoliin-H),
Příklad 19
3- [ (2-isochinolinium ) methyl ] -7- [ 2-syn-cyklopropylmethiOixyiml.jno--2-
- (2-axniino tliiazol-4-y 1) ace tamido ] cef-3-em-4-karbioxylát
JH-NMR spektrum (deuterovaná trifluoroctová kyselina):
<5 = 1,05—1,7 (m, 5H, cyklopropyl),
3.40 a 3,85 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCHž),
4.25 (d, J == 7 Hz, 2H, NOCH2),
5,25—6,35 (m, 4H, 3-CHz a 2 laktam-H),
7.42 (s, 1H, thiazol),
7,90—8,80 (m, 6H, isochiinolm-H),
9.79 ppm (široký s, 1H, isochinolin-H),
P ř í k 1 a d 20
3- [ (1-chinolmium) methyl ] -7- [ 2-syin-cykliopropylmethoxyimino-2-
- (2-amin<lhiazod-4-yl Jacetamido) cef-3-em-4-karbOxylát
4H-NMR spektrum (deuterovaná trfluoroctová kyselina):
= 1,1-1,7 (m, 5H, cyklopropyl),
3.42 a 3,78 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2),
4.26 (d, J = 7 Hz, 2H, NOCHz),
5,23—6,32 (m, 4H, 3-CH2 a 2 laktam-H),
7.41 (s, 1H, thiazol),
7.95— 8,65 (m, 5H, chinolin-H),
8.95— 9,40 (m, 2H, chinolin-H),
Příklad 21
3- [ (2-isochiinolliníum) methyl ] -7-
- [ 2-syn-cyklopentyloxyimino-2-
- ( ) acetamido] - cef-3-em-4-kar.boixylát XH-NMR spektrum (deuterovaná trlfluoroctová kyselina):
δ = 1,4-2,2 (m, 8 cyklopentyl-H),
3.42 a 3,88 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH?,
4,9-6,3 (m, 5H, cyklopentyl-H), 3-CHž a laktam-H),
7.42 (s, 1H, thiazol),
7.95— 8,80 (m, 6H, isochinolin-H),
9.80 ppm (široký s, 1H, isochinolin-H),
Příklad 22
3- [ (1-chinoiliinium) methyl ] -7- [ 2-syn-cyklopentyloxyim·:;Jno-2-
- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido' ] cef-3-em-4-karboxylát
4H-NMR spektrum (deuterovaná trifluoroctová kyselina:
á = 1,4-2,2 (m, 8 cykloipentyl-H),
3,40 a 3,75 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2),
5,1 (m, 1 cyklopentyl-H),
5,30—6,38 (m, 4H, 3-CH2 a 2 laktam-H),
7,42 (s, 1H, thiazoil),
7.95— 8,65 (m, 5H, chinolin-H),
8.95— 9,40 ppm (m, 2H, chinolin-H],
Příklad 23
3- [ (2-isoc ЫпЮИпшт) methyl ] -7- (2-syn- (l^,3-thIazol-4-^^l) methyloxyim'ino-2-
- (2-aminoithiazol-4-yl Jacetamido] cef-3-em-4-kiarboxylát
4H-NMR spektrum (deuterovaná trifluouoctová kyselina):
δ -= 3,45 a 3,88 (AB, J = 18 Hz, 2H . SCH2),
5.25— 6,20 (m, 6H, NOCHž, 3-CHž a 2 laktam-H),
7,35 (s, 1H, thiazol),
7,90—9,85 (m, 2H, vždy 1 isochinolin a 1 thiazol-H),
Příklad 24
3- [ (2-isochin!olImum) methyl] -7- [ 2-syn-kaiboO'xylmethyloxyimino-2-
- (2-aminothiazol-4-yl )ace tamido] cef-3-em-4-karboixylát
Ή-ΝΜΗ spektrum (deuterovaná trifluorcctcvá kyselina):
δ = 3,43 a 3,90 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCHž),
5,10 (s, 2H, OCH2),
5,15—6,30 (m, 4H, 3-CHž a 2 laktam-H),
7,42 (s, 1H, thiazol),
7.95— 8,80 (m, 6H, isochinolin-H),
9,80 ppm (m, 1H, isochinolin-H),
Příklad 25
3-[ (1-chrniolinium)methyl]-7-[ 2-syn-(2-kar bOxx-2-pnnpein-l-yl-otxyiminio) -2- (2-amiinothiazol-4-yl) acetamido] cef-3-em-4-karboxylát
Ш-NMR spektrum (deuterovaná trifluoroctová kyselina ]:
δ = 3,42 a 3,88 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH>),
5,1—6,45 (m, 6H, NOCH2, 3-CHi a 2 laktam-H),
6,55—6,92 (m, 2H, C ' CHž),
7.42 (s, 1H, thiazol),
7,93—8,64 (m, 5H, chinolin-H),
8,92—9,40 ppm (m, 2H, chinolin-H),
P říklad 26
3- [ (l^-ch^in|o^^nium) methyl ] -7- [ 2-syn- (2-karbOxy-2-propyloxy inr-nc) -2- (2-aminiothiazol-4-yl Jacetamido) cef-3-em-4-kairbo,xylát
4Η-ΝΜΒ spektrum (deuterovaná tritiuoroctová kyselina):
δ = 1,80 (s, 6H, 2CH3),
3.42 a 3,88 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2),
5.25— 6,30 (m, 4H, 3-CH2 a 2 laktam-H),
7,40 (s, 1H, thiazol),
7.95— 8,60 (m, 5H, chinolin-H),
8.90— 9,35 (m, 2H, ch.inolin-H),
Příklad 27
3- [ [ 24sochiinoll.nium) methyl ] -7- [ 2-s yn [ l-kar boxy ethylaxyimiinci) -2- (2-ía^ii'n othiazoi-4-yl) acetam1 idlo ] cef-3-em-4-karboxylát
4H-NMR spektrum (deuterovaná trifluoiro-ctová kyselina):
<5 - 1,71 (d, J = 7 Hz, 3H, СНз),
3.45 a 3,90 [AB, J 18 Hz, 2H, SCH2),
4.92— 6,40 (m, 5H, CH—CH3, 3-CH2 a 2 laktam-H),
7,42 (s, 1H, thiazol],
7.96— 8,80 (m, 6H, ísoo^liiin^l^í^^n-H),
9,80 ppm (široký s, 1H, isochtnolin-H),
P ř í k 1 a ti 28
3- [ ( 2-iso(±!molirnum) methyl ] -7- [ 2-s.yn- (1-karboxycyklopropyloxyimino )-2-( 2-amiin Шпаго!-^!) acetam1 ' do] cef-3-em-4-ka.rboxylát
4H-NMR spektrum (deuterovaná tr ’ fluonoctová kyselina):
δ = 1,52—1,95 (m, 4 cyklopropyl-H),
3.46 a 3,90 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCHž),
5.15— 6,30 (m, 4H, 3-CH2 a 2 laktam-H),
7,42 (s, 1H, thiazol),
7.95— 8,80 (m, 6H, isochinolin-H),
9,80 ppm (široký s, 1H, isochrnclin-H),
Příklad 29
3- [ (l-chiinolinium) methyl ] -7- [ 2-šyn- (l-karboxycyklobutyloxy:minΌ') -2- (2-amianothiazol-4-yl Jacetamido ] cef-3-em-4-ka.rbolxylát
XH-NMR spektrum (deuterovaná trifluoroctová kyselina):
δ = 2,^-3,,2 (m, 6 cyklobutyl-H),
3,45 a 3,92 (AB, I — 18 Hz, 2H, SCH?],
5,25—6,38 (m, 4H, 3-CH> a 2 laktam-H],
7,42 (s, 1H, thiazol),
7.95— 8,60 [m, 5H, chinolin-H),
8.93— 9,42 ppm (m, 2H, chinolin-H),
Příklad 30
3- [ (1- · chinolimum.) methyl ] -7- [ 2-syn- (I-karboxycykl·lpentyloxyiminoi)-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido ] cef-3-em-4-karboxylát
1H-NMR spektrum (deuterovaná trichlorcictová kyselina):
δ = 1,4-2,4 (m, 8 cyklopentyl-H),
3,45 a 3,90 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2),
5.15— 6,35 (m, 4H, 3-CH? a 2 laktam-H),
7,42 (s, 1H, thiazol),
7.90— 8,62 (m, 5H, chinolin-H],
8.93— 9,40 ppm (m, 2H, chinolin-H),
Příklad 31
3-[ (2-^jsochinolii^i^i^^m )methyl]-7-
- [ 2-syin-methoixykairbonylmethyloxyimino-2- (2-aminoChiazol-4-yl) acetamido] cef-3-em-4-karbdxylát
1H-NMR spektrum (deuterovaná trifluoroctová kyselina):
δ = 3,43 a 3,90 [AB, J = 19 Hz, 2H, SCHa),
3,94 (s, 3H, CH3),
5,03 (s, 2H, NOCHž),
5,20—6,45 (m, 4H, 3-CH2 a 2 laktam-H),
7.42 (s. 1H, thiazol),
7,90—8,75 (m, 6H, isochincll·n-H),
9,80 ppm [široký s, 1H, isochinolin-H),
Příklad 32
3- [ (l-chinulinium Jmethyl ] -7- [ 2-syn-kyanmethyl·cxyimiιno-2-
- [ 2-aminothiazol-4-yl) acťtamido] cef-3-em-4-k.arboxylát
J-H-NMR spektrum (deuterovaná trifluoroctová kyselina):
δ = 3,42 a 3,78 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCHz),
5,12 (s, 2H, NOCH2),
5,25—6,38 (m, 4H, 3-CH2 a 2 laktam-H),
7.43 (s, 1H, thiazol),
7.95— 8,65 (m, 5H, chinolin-H),
8,93—9,38 ppm (m, 2H, chinolin-H),
Příklad 33
3- [ (2-is^ochinιnlinium) methyl ] -7- [ 2-J5yn-karba^m^oy!lmethyloxyimin^o-2-
- (2-amiinothia.zol-4-yl Jacetamido· ] cef-3-em-4-karbo.xylát
-H-NMR spektrum (deuterovaná triflucrcctová kyselina):
δ = 3,42 a 3,92 (AB, J == 19 Hz, 2H, SCH2),
4.95— 6,35 (m, 6H, NOCHž, 3-CH2 a 2 laktam-H],
7.44 (s, 1H, thiazol),
7,90—8,75 (m, 6H, isoch · nolin-H],
9,78 ppm (široký s, 1H, isochinolin-H),
Příklad 34
3- [ (l-chinolinium) methyl ] -7- [ 2-syn-karbamoylmtthyloxyiminc-2-
- (2-.amin-othiazo'l-4-yl Jacetiamido ] cef-3-em-4-karbOxylát ]-H-NMR spektrum (deuterovaná trifluorioctová kyselina):
δ = 3,42 a 3,85 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCHa),
4,92—6,40 (m, 6H, NOCH2, 3-CHa a 2 laktam-H),
7,44 (s, 1H, thiazol],
7.95— 8,65 (m, 5H, chiniolin-H),
8.95— 9,40 ppm (m, 2H, chinolin-H),
243132
Příklad 35
3- [ ' (é-methyl-l-chinnlmium) methyl ] -7-[2-syn-methoxyiminio-2-
- (2-aminothiazol-4-yl Jacetamido ] cef-3-em-4-kairboíxyíát
3H-NMR spektrum (deuterovaná trifluoroctová kyselina):
δ = 3,15 (s, 3H, CH3),
3.40 a 3,80 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCHž),
4,23 (s, 3H, OCHs),
5,30—6,40 (m, 4H, 3-CH2 a 2 laktam-H vždy s 1 d při 5,42 a 6,11, J == 5 Hz, C-6 popřípadě C-7-H),
7.42 (s, 1H, thiazol),
7,80—8,75 (m, 5H, chinolin-H),
9,06 ppm (d, J = 6 Hz, 1 chinolin-H),
Příklad 36
3- [ (5-hydroxy---isoιohhl·ollilшm) methyl ] -7- [ 2-syn-methoxyimino-2-
- (2-aminothiazol-4-yl Jacetamido ] cef-3-em-4-karboxylát
3H-NMR spektrum (deuterovaná trífluoroctová kyselina):
δ = 3,45 a 3,91 (AB, J -= 18 Hz, 2H, SCH2),
4,21 (s, 3H, OCHs),
5.25— 6,35 (m, 4H, 3-CH2 a 2 laktam-H),
7.41 (s·, 1H thiaziol),
7,95—8,80 (m, 5H, isochinolin-H),
9,78 ppm (široký s, 1H, isochinolin-H).
Příklad 37
3- [ (1-chinolinium) methyl ] -7-a-methoxy-7-
- [ 2-syn-methoxyimino-2-
- (2-aminothiazol-4-yl jacetamido ] cef-3-em-4-karboxylát iH-NMR spektrum (deuterovaná trifluoroctová kyselina):
<5 = 3,30—3,95 (m, 5H, OCH3 a SCH2),
4,23 (s, 3H, OCH3),
5.25— 6,45 (m, 4H, 3-CH2 a 2 laktam-H),
7.43 (s, 1H, thiazol),
7.90— 8,63 (m, 5H, chinolin-H),
8.90— 9,35 ppm (m, 2H, chinolin-H),
-2-syn-diifuoomethoxyiminoacetamido ] -3-isochinioliniomethyl-cef-3-em-4-k'arboxylát
Postup 2, varianta b):
Roztok A:
0,53 g 2-(2-aminothiaz.;l 4-yl)-2-syn-d;fluormethoxyimimooctové kyseliny, 9,30 g 1-hydroxybenzottdaaolhydráiu a 0,41 g dicyklohexylkairbodamidu se suspenduje ve 25 mililitrech N,N-dlmethylformamidu, suspenze se míchá 2 hodiny při teplotě mísín-vstí a pote' se odfiltruje dicyk]oheχvhuočovvna.
Roztok B:
0,68 g 7-amino-3-jodethylcef-3-em-4-karboxylové kyseliny se suspenduje ve 40 ml N,N-dimethylfo«rmamidu a p,j přidání 0,05 gramu isochinolinu se reakční směs míchá 4 hodiny při teplotě mísιπo·sti., Za chlazení ledem se do roztoku B přikape roztek A a směs se míchá přes .noc při teplotě místnosti, Roztok, se zahustí ve vakuu, načež se zbytek rozpustí v malém množství vody za přídavku hydrogenuhličitanu sodného až do pH = 6 a získaný roztok se chrómatografuje na silikagelu (sloupec „bobar-B“, írma Merck) za použití směsi acetonu a vody v poměru 3 . : 1 jako elučního čmidla, Sušením frakcí obsahujících produkt za vymrazování se získá 0.09 g bezbarvé, 'amorfní pevné látky,
1H-NMR spektrum (deuterovaná trífluonoctová kyselina):
δ -= 3,40 a 3,90 (ABq, j = 18 Hz, 2H, SCH2),
5,30—6,42 [m, 4H, CH2N ' 1 ' ' a 2 laktam-H),
6,70 (t, I = 72 Hz, 1H, CHF2),
7,45 (s, 1 thiazol-H),
8,0—8,8 (m, 6 isochinolin-H),
9,80 ppm (široký s, 1 isochinol’n-H),
Analogickým způsobem jako se popisuje v příkladech 1, 2 a 38 se získají dále uvedené sloučeniny, které odpovídali obecnému vzorci I, v němž R? znamená vodík, a v němž substituenty R1, R3 a A mají význam uvedený v tabulce 1:
Příklad 38
7- [ 2- 2 2-aminnthiaaol-4-y-il
4 913 2 příklad R1 R3
A
Tabulka 1 JH-NMR spektrum v deuterované trifluoroctové kyselině: á (ppm) =
H СНз
3,2—4,05 (AB, J « 18 Hz, 2H, SCH2),
4,25 (s, 3H, ОСНз),
5,05—6,38 (m, 4H, CH2N( + > a 2 laktam-H),
7,40 (s, 1H, thiazol),
7,45—9,0 (m, 6 chinolin-H).
3,1-3,9 (AB, J = 19 Hz, 2H,
H СНз
Cl СНз
SCH2), ' '34,11 (s, 3H, chinolin-ОСНз), 4,23 (s, 3H, ОСНз), 5,26—6,43 (m, 4H, СНг№ + ) a 2 laktam-H),
7,39 (s, 1H, thiazol), 7,42—8,54 (m, 4 chinolin-H), 8,71—9,22 (m, 2 chiniolin-H).
3,15 (s, 3H, lepidin-СНз), 3,16-4,0 (AB, J = 18 Hz, 2H,
SCH2),
4.19 (s, 3H, ОСНз), 5,19—6,4 (m, 4H, CH2N( + ) a laktam H), 7,8-8,7 (m, 5 lepidin-H), 9,0 („d“, J23 = 6 Hz, lepídíin-2H).
Br СНз
3,13 (s, 3H, lepidin-СНз),
3,05—4,0 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2),
4,19 (s, 3H, ОСНз),
5,13—6,36 (m, 4H, CH2Nl + ) a 2 laktam-H),
7,75—8,74 (m, 5 lepidin-H),
9,04 („d“, J23 = 6 Hz, lepidin 2-H).
H СНз
H C2H5
Br
3,05—4,0 (AB, J = 18 Hz, 2H,
SCH2),
4,2 (s. 3H, ОСНз), 5,05—6,65 (m, 4H, CH2N,+) a laktam-H),
7,39 (s, 1H, thiazol), 7,45—7,98 (m, isochinolin-H),
83 (mc, 1 isochinolin-H).
1,42 (q, J = 7 Hz, ЗН, OC2H5),
3,15 (s. 3H, lepidin-СНз), 3,05—3,95 (AB, J = 18 Hz, 2H,
SCH2),
4,52 (q, J = 7 Hz, 2H, O-C2H5),
5,23—6,55 (m, 4H, CH2N, + ) a laktam-H),
7,4 (s, 1H, thiazol),
75—8,75 (m, 5 lepidin-H),
9,05 („d“, J,3 = 6 Hz, lepidin-2H).
příklad R1
R5
A iH-NMR spektrum v deuterované trifluoroctové kyselině: S (ppm) =
H
C2H5
1,42 (q, J = 7 Hz, ЗН, OC2H5),
3,1-4,0 (AB, J = 18 Hz, 2H,
SCH2),
4,1 (s, 3H, chlnolin-ОСНз),
4,52 (q, J = 7 Hz, 2H, OC2H5), 5,22—6,6 (m, 4H, CHžN111 a laktam-H),
7,39 (s, IH, thiazol),
7,52—8,56 a 8,82—9,15 (m, chinolin-H).
OH
H
C2H5
1,4 (široký t, J = 7 Hz, 3H,
OC2H5),
3.15— 4,0 (AB, J = 18 Hz, 2H,
SCH2),
4,51 (široký q, J = 7 Hz, 2H,
OC2H5),
5.16— 6,52 (m, 4H, CH2N( + ) a laktam-H),
7,39 (s, 1 thiazol-H),
7,53—9,0 (m, 5 isochmolin-H),
9,66 (mc, 1 islo'chinioilin-H).
H —СНзСН=СН2
H —CHdCH=CH2
3,1-4,1 (AB, J = 19 Hz, 2H,
SCH2),
4,9 (mc, 2H, CH2 allylové skupiny),
5,03—6,68 (m, 7H, CH2N( + ), laktam-H a 3 allyl-H),
7,4 (s, IH, thiazol), 7,5-9,0 (m, 5 isochinolin-H), 9,82 (mc, 1 isochinoliin-H).
3,15 (s, 3H, lepidin-СНз). 3,05—3,95 (AB, J = 18 Hz, 2H,
SCH2),
4,9 (mc, 2H, CH2 allylové skupiny),
5,05—6,63 (m, 7H, CH?N( ; laktam-H a 3 allyl-H), 7,43 (s, IH, thiazol), 7,76—8,75 (m, 5 lepidin-H), 9,05 („d“, J2.3 = 6 Hz, lepidin 2-H).
H cí^l
0,23—0,9 (m, 4 cykloprOpyl-H),
1.1— 1,6 (m, 1 cyklopropyl-H),
3,15 (s, 3H, lepidin-СНз), 3,05—3,95 (AB, J = 19 Hz, 2H,
SCH2),
4,28 (d, J = 7,5 Hz, 2H, CH2-cyklopropyl),
5.2— 6,6 (m, 4H, CH2N( + ) a laktam-H),
7,43 (s, IH, thiazol),
7,79—8,74 (m, 5 lepidin-H),
9,04 („d“, J23 = 6 Hz, lepidin 2-H).
příklad R1 R3
A Ή-NMR spektrum v deuterovaná trifluorOotové kyselině: δ (ppm) =
H CH2CF3
CH
3,13 (s, 3H, lepidin-CH3),
3,15—3,86 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2),
4,69 (široký q, J — 8 Hz, 2H,
CH2-CF3),
5,26—6,68 (m, 4H, CH2N< + > a laktam-H),
7,39 (s, 1H, thiazol),
7,76—8,79 (m, 5 lepidin-H), 9,04 („d“, J2,3 = 6 Hz, lepidiin-2H),
H
CH2CF3
H —CHž— C=CH
| 53 | 11 | —CHž—C=CH |
| 54 | H | CH2CO2CH3 |
3,2—4,06 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCHž),
66 (široký q, J — 8 Hz, 2H, —CH2-CF3),
5,23—6,53 (m, 4H, CH2N<+1 a laktam-H),
7,36 (s, 1H, thiazol),
7,86—8,8 (m, 6 isochIιnιOtin-H),
9,76 (mc, 1 isochiniolřn-H).
2,58 (mc, 1H, propargyl-H),
3,15 (s, 3H, lepidin-CH3),
3,05—4,0 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2),
4,96 (d, J ® 1,5 Hz, 2H, —CH2—C=CH),
5,16—6,6 (m, 4Η, CH2N( + ' a laktam-H),
7,39 (s, 1H, thiazol),
7,75, 8,75 (m, 5 lepidin-H), '
9,04 („d“, J = 6 Hz, lepidin-2H).
2,56 (mc, 1H, piropargyl-H),
3,13—4,1 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCH2),
4.95 (d, J = 2 Hz, 2H, —CH2—CsCH),
5.15— 6,55 (m, 4H, CH2N( + ’ a laktam-H),
7,38 [s, 1H, thiazol),
7,86—8,8 (m, 6 isochinolin-H),
9,75 (mc, 1 isochinolin-H).
3,42 a 3,85 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCHž),
3.95 (s, 3H, OCH3),
5,02 (s, 2H, OCH2),
5.15— 6,35 (m, 4H, CH2N + > a laktam-H),
7,41 (s, 1H, thiazol), 7,95—8,65 (m, 5 chinolin-H), 9.00—9,45 (m, 2 chinolin-H),
А příklad R1 R3 XH-NMR spektrum v deuterovainé trifluoroctové kyselině: ό (ppm) =
H
CH2CO2C2H5
H
CH2CO2H
H
С(СНз)2СОгН
H
-СН(СНз)СО2Н
1.38 (t, J = 7 Hz, 3H, OC2H5),
3,51 a 3,83 (AB, J = 18 Hz, 2H,
S1CH2),
4,36 (q, J = 7 Hz, 2H, OC2H5),
4.85— 5,15 (АВ, 2H, OCH2),
5.23— 6,55 (m, 4H, CH2N< + ) a laktam-H),
7.39 (s, 1H, thiazol),
7.85— 8,80 (m,
Isochinolin-H),
9,78 (mc, 1 isochinolin-H).
3,48 a 3,92 (AB, J = 18 Hz,
2H, SCH2),
4.9- 5,2 (široký s, 2H, OCH2),
5.23— 6,45 (m, 4H, CH2N( + ) a laktam-H),
7,43 (s, 1H, thiazol),
7.85— 8,65 (m, 5 chiinolim-H), 8,95—9,43 (m, 2 chinolin-H).
1,77 (s, 6H, dvakrát СНз),
3,50 a 3,87 (AB, J = 18 Hz,
2H, SCH2),
5,25—6,50 (m, 4H, CH2N( + ) a laktam-H),
7.40 (s, 1H, thiazol),
7,55—8,75 (m, isochinolin-H),
9.75 (mc, 1 isochinolin-H).
1.75 (široký d, J = 7 Hz, 3H, СНз—CH),
3,1—3,95 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2),
4.9— 6,55 (m, 5H, CH2N(+), laktam-H a CH—СНз),
7,34 (s, 1H, thiazol), 7,79—8,68 (m, 5 chinolin-H), 8,91—9,3 (m, 2 chinolin-H).
H
1,95—3,0 (m, 6 cyktobutyl-H),
3,17—4,06 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2),
5,15—6,55 (m, 4H, CH2N, + ) a laktam-H),
7,38 (s, 1H, thiazol),
7,63—8,83 (m, isochinolin-H),
9,77 (mc, 1 isochinolin-H).
H
1,63—2,7 (m, 8 cyklope.ntyl-H), 3,2—4,13 (AB, J = 19 Hz, 2H,
SCH2),
5,26—6,56 (m, 4H, CH2N, + ) a laktam-H),
7,36 (s. 1H, thiazol),
7,7—8 83 (m, 6 isochinolíin-H),
9,76 (mc, 1 isochinolin-H).
Claims (5)
1. Způsob výroby nových 7-[2-oximino2-[2-amin'Othiazol-4-yl)acetamido]cefemových derivátů obecného vzorce I
R‘- v němž
R-1 znamená ztom vodíku nebo, atom halogenu,
R[ onzmená ztom vodíku nebo methoxyskupinu,
R3 onzmená popřípadě ztom halogenu, alkylthioskupinon s 1 .zž 6 zlomy uhlíku, zlkyloxyykupmou s 1 zž 6 ztomy uhlíku nebo thizoolytovou skupinou substituovanou zlkylovou skupinu s 1 zž 6 ztomy uhlíku, zlkesnylioivoiu skupinu se 2 zž 6 ztomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 zž 6 ztomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 zž 7 ztomy uhlíku, skupinu se 3 zž 7 ztomy uhlíku v cyklozlkylové části z s 1 zž 6 ztomy uhlíku v alkylové část', dále onzmená skupinu voorce
R4
I (CH2)o(iC)oíR« kde m z n zoameomjí čisto 0 nebo 1,
R4 z R5 * jsou stejné nebo nzvoájem roodílné z zoameomjí ztom vodíku, alkylovlou skupinu s 1 zž 4 ztomy uhlíku, nebo společně s atomem uhlíku, nz který jsou váoány, tvlorí methylenovou skupinu nebo cyklozlkylidenovou skupinu so 3 zž 7 ztomy uhlíku,
R6 zoamená skupinu —CO2R7, ve které R7 onzmená vodík, alkylovou. skupinu s 1 zž 4 ztomy uhlíku nebo ekvivalent alkalického kovu, kovu zlkzlické oeminy nebo zmiontlové skupiny, dále znamená oJtгilovtιu skupinu nebo· karbmmtylovou skupinu —CONH2,
A onzmená chlnolin ‘ ovou skupinu nebo isochinolinlovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou s 1 zž 6 ztomy uhlíku, zlkoxyskupinou s 1 zž 6 ztomy uhlíku, ztomem halogenu nebo. hydroxvskupintu, z v němž skupinz —OR3 je v plolooe syn, z jejich fyz’ιolo·gicky snášitelných adičních solí s kyselinami, vyonačující se tím, že se na sloučeninu obecného voorce IA r2 < 1
COOH (IA) v němž
R2 má shora uvedený výonzm,
R9 onzmená skupinu vyměnitelnou chinolinovými inebo isochinolinovými báoemi, které odpovídají obytkům A ve voorci I, nar příklad acetloxyskupinu nebo prΌlpiιonyltiXV4 skupinu, působí v libovolném pořadí 2-(2-zminloithizzol-4-vl)-2-syn4-oximiιnooctovЮu kyselinou obecného. voorce IV (IV) v němž
R1 z R3 mají shora uvedený výoinzm a
R8 onzmená amtnoskupiou nebo chráněnou mmiotskupinu, například aminoskupinu chráněnou terc.butybovou skupinou, benoylovou skupinou nebo tritylovou skupinou, nebo aktivovaným, derivátem této sloučeniny z takovými chinolinovými nebo isochinolinovými báoemi, které odpovídají obytkům A ve voorci I, případně přítomná chránící skupinz se odštěpí z oískaná sloučenina 0becného. voorce I se popřípadě převede nz fyztologickv použitelnou zdiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nukleofilní výměna substituentu R9 provádí v přítomnosti iontů neutrálních solí, oejménz jiodidových nebo· thioιkvanátových iontů.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nukleofilní výměna, substituentu R9 provádí v přítomnosti báoe, která odpo249132 vídá zbytku A, a trimethyljodsilanu.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající chiinolinjové nebo isoichiinolinové báze, sloučeniny obecného vzorce IA а IV, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž R1 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, R2 znamená atom vodíku, R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a A znamená zbytek chinoliinu nebo isbchinolinu.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající chiniolinové nebo isochinolinové bá, ze, sloučeniny obecného vzorce IA а IV, za vzniku sloučenin obecného· vzorce I, v němž R1 znamená atom chloru, R3 zmámená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a A má význam uvedený v bodě 4.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823247614 DE3247614A1 (de) | 1982-12-23 | 1982-12-23 | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS249132B2 true CS249132B2 (en) | 1987-03-12 |
Family
ID=6181485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS839807A CS249132B2 (en) | 1982-12-23 | 1983-12-22 | Method of new 7-(2-oximino-2-/2-aminothiazol-4yl/acetamido)cephaeme derivatives' production |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0111935B1 (cs) |
| JP (1) | JPS59130294A (cs) |
| KR (1) | KR840007015A (cs) |
| AT (1) | ATE37881T1 (cs) |
| AU (1) | AU2280983A (cs) |
| CS (1) | CS249132B2 (cs) |
| DD (1) | DD216026A5 (cs) |
| DE (2) | DE3247614A1 (cs) |
| DK (1) | DK594383A (cs) |
| ES (1) | ES8406494A1 (cs) |
| FI (1) | FI834710A7 (cs) |
| GR (1) | GR81360B (cs) |
| HU (1) | HU189792B (cs) |
| IL (1) | IL70519A0 (cs) |
| NO (1) | NO834775L (cs) |
| NZ (1) | NZ206659A (cs) |
| PH (1) | PH20088A (cs) |
| PT (1) | PT77877B (cs) |
| ZA (1) | ZA839526B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK500285A (da) * | 1984-11-02 | 1986-05-03 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporinantibiotika |
| CA1267647A (en) * | 1984-12-27 | 1990-04-10 | Ryosuke Ushijima | Cephalosporin derivatives |
| EP0203271B1 (en) * | 1985-03-01 | 1993-05-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antibacterial compounds, their production and use |
| GB2183630A (en) * | 1985-10-31 | 1987-06-10 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin antibiotics |
| EP0238060B1 (en) * | 1986-03-19 | 1992-01-08 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives, processes for their preparation and antibacterial agents |
| JPH0645631B2 (ja) * | 1986-03-19 | 1994-06-15 | 萬有製薬株式会社 | 新規セフアロスポリン誘導体 |
| US4814328A (en) * | 1986-03-19 | 1989-03-21 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives, and antibacterial agents |
| EP0373216A4 (en) * | 1987-02-02 | 1992-08-12 | Teijin Limited | Cephalosporin compounds or their salts, process for their preparation, and parmaceutical compositions |
| WO1988005777A1 (en) * | 1987-02-03 | 1988-08-11 | Teijin Limited | Cephalosporin compounds or their salts, process for their preparation, and pharmaceutical compositions |
| DE3910421A1 (de) * | 1989-03-31 | 1990-10-04 | Hoechst Ag | Polare cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| TW200305422A (en) * | 2002-03-18 | 2003-11-01 | Shionogi & Co | Broad spectrum cefem compounds |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR63088B (en) * | 1976-04-14 | 1979-08-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparation process of novel cephalosporins |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4396620A (en) * | 1981-09-08 | 1983-08-02 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin quinolinium betaines |
| US4396619A (en) * | 1981-09-08 | 1983-08-02 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin betaines |
| US4450270A (en) * | 1981-10-02 | 1984-05-22 | Eli Lilly And Company | Dioximino cephalosporin antibiotics |
| US4402955A (en) * | 1981-10-02 | 1983-09-06 | Eli Lilly And Company | Dioximino cephalosporin antibiotics |
-
1982
- 1982-12-23 DE DE19823247614 patent/DE3247614A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-12-19 HU HU834332A patent/HU189792B/hu unknown
- 1983-12-21 DD DD83258350A patent/DD216026A5/de unknown
- 1983-12-21 ES ES528247A patent/ES8406494A1/es not_active Expired
- 1983-12-21 AT AT83112860T patent/ATE37881T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-21 KR KR1019830006058A patent/KR840007015A/ko not_active Withdrawn
- 1983-12-21 DE DE8383112860T patent/DE3378212D1/de not_active Expired
- 1983-12-21 IL IL70519A patent/IL70519A0/xx unknown
- 1983-12-21 PH PH30016A patent/PH20088A/en unknown
- 1983-12-21 GR GR73316A patent/GR81360B/el unknown
- 1983-12-21 FI FI834710A patent/FI834710A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-12-21 NZ NZ206659A patent/NZ206659A/en unknown
- 1983-12-21 EP EP83112860A patent/EP0111935B1/de not_active Expired
- 1983-12-22 ZA ZA839526A patent/ZA839526B/xx unknown
- 1983-12-22 DK DK594383A patent/DK594383A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-12-22 PT PT77877A patent/PT77877B/pt unknown
- 1983-12-22 AU AU22809/83A patent/AU2280983A/en not_active Abandoned
- 1983-12-22 NO NO834775A patent/NO834775L/no unknown
- 1983-12-22 JP JP58243058A patent/JPS59130294A/ja active Pending
- 1983-12-22 CS CS839807A patent/CS249132B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0111935A3 (en) | 1985-07-03 |
| EP0111935A2 (de) | 1984-06-27 |
| EP0111935B1 (de) | 1988-10-12 |
| GR81360B (cs) | 1984-12-11 |
| ES528247A0 (es) | 1984-08-01 |
| ZA839526B (en) | 1984-08-29 |
| NO834775L (no) | 1984-06-25 |
| IL70519A0 (en) | 1984-03-30 |
| PH20088A (en) | 1986-09-24 |
| DK594383A (da) | 1984-06-24 |
| KR840007015A (ko) | 1984-12-04 |
| JPS59130294A (ja) | 1984-07-26 |
| PT77877B (de) | 1986-04-21 |
| HU189792B (en) | 1986-07-28 |
| NZ206659A (en) | 1986-11-12 |
| PT77877A (de) | 1984-01-01 |
| FI834710A7 (fi) | 1984-06-24 |
| DD216026A5 (de) | 1984-11-28 |
| ATE37881T1 (de) | 1988-10-15 |
| ES8406494A1 (es) | 1984-08-01 |
| DE3247614A1 (de) | 1984-07-05 |
| DE3378212D1 (en) | 1988-11-17 |
| FI834710A0 (fi) | 1983-12-21 |
| AU2280983A (en) | 1984-06-28 |
| HUT34036A (en) | 1985-01-28 |
| DK594383D0 (da) | 1983-12-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR880001541B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| US4833134A (en) | Cephem compounds | |
| CS247081B2 (en) | Production method of cefemderivatives | |
| IL118221A (en) | Transformed cephalosporins, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them | |
| US4692443A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| CS249132B2 (en) | Method of new 7-(2-oximino-2-/2-aminothiazol-4yl/acetamido)cephaeme derivatives' production | |
| CS232735B2 (en) | Method of making cephalosporine derivatives | |
| EP0138552A2 (en) | Improvements on or relating to 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| CS248714B2 (en) | Production method of new 7-(2 syn-oxomino-(5 amino-1,2,4-thiadiazol-3-y)cefeme derivatives | |
| EP0002605B1 (en) | Cephalosporin compounds and formulations containing them for use in the treatment of bacterial infections and the preparation of the cephalosporin compounds | |
| EP0376724A2 (en) | Cephalosporin compounds | |
| US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
| US4315005A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| US4665066A (en) | 3-thiazolomethyl cephalosporins as antibiotics | |
| CA1131618A (en) | Cephalosporin compounds | |
| KR100377559B1 (ko) | 경구투여 가능한 세팔로스포린계 화합물 및 이의 제조방법 | |
| US5091382A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| CA1306994C (en) | Cephalosporin derivatives, process for their preparation and antibacterial agents | |
| EP1077981B1 (en) | Novel cephalosporin compounds, processes for preparation thereof and antimicrobial compositions containing the same | |
| EP1300408A1 (en) | Antibacterial substituted 7-acylamino-3-(methylhydrazono)methyl-cephalosporins and intermediates | |
| US4626533A (en) | 7-(2-thienylacetamido)-3-acylaminomethyl-cephalosporins | |
| KR100429585B1 (ko) | 경구투여가능한 신규 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법 | |
| GB2132193A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| JPH0867684A (ja) | 新規セフェム化合物、その製造法及び抗菌剤 | |
| JPH02117679A (ja) | チアゾリオメチル置換基を有するセファロスポリン誘導体 |