CS248739B2 - Production method of the new 2-substituted derivatives of ergoline - Google Patents

Production method of the new 2-substituted derivatives of ergoline Download PDF

Info

Publication number
CS248739B2
CS248739B2 CS252885A CS252885A CS248739B2 CS 248739 B2 CS248739 B2 CS 248739B2 CS 252885 A CS252885 A CS 252885A CS 252885 A CS252885 A CS 252885A CS 248739 B2 CS248739 B2 CS 248739B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
carbon
methyl
acid
ergoline
Prior art date
Application number
CS252885A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Sauer
Andreas Huth
Helmut Wachtel
Herbert H Schneider
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of CS248739B2 publication Critical patent/CS248739B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C07F7/0814—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring is substituted at a C ring atom by Si
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Předložený vynález se -týká způsobu výroby nových - derivátů ergolinu, které , jsou substituovány v poloze 2. - Uvedené -sloučeniny mají cenné - farmakologické -vlastnosti a - mohou se používat jako účinné - složky léčiv.
Předmětem - předloženého vynálezu - je - - způsob výroby -nových 2-substituovanýCh - derivátů ergolinu -obecného vzorce - I znamenají jednoduchou - vazbu -uhlík—uhlík nebo -dvojnou - vazbu -uhlík—uhlík, nikoli však kumulovanou - dvojnou - vazbu - a - substituent -v - poloze 8 -zaujímá - a- nebo /i-polohu, jestliže v -němž
znamená -jednoduchou vazbu -uhlík—uhlík,
R2 znamená skupinu - - CN, SCHs, -SOCH3, —CR a — C(HOH)R,
II
O přičemž
R -znamená -alkylovou - skupinu - -s 1 --až - 4 atomy uhlíku,
К6 znamená alkylovou skupinu -s 1 -až 4 atomy -uhlíku - -a
R8 znamená - methylovou -skupinu nebo skupinu
NH—CO—N(C2H5)2 nebo
NH——CS — (CžHs)a, jakož i - jejich -solí, - který - spočívá -v - tom, -že se na ergolin obecného- vzorce II
v němž mají shora uvedený význam, působí elektrofilním činidlem zvoleným ze skupiny, která je tvořena chlorsulfonylisokyanátem (R2 = nitrilová skupina), dimethyl (methylthio )sulfoniumf luoroborátem (R2 = SCHs) a acylchloridem v přítomnosti Lewisovy kyseliny (R2 = CR), načež se poli O případě karbonylová skupina na substituentu v poloze 2 hydrogenuje komplexním hydridem kovu nebo se methylthioskupina oxiduje působením jodistanu a popřípadě se reakční produkt převede působením fyziologicky snášenlivé kyseliny na adiční sůl s kyselinou.
Alkylovými skupinami s až 4 atomy uhlíku jsou takové skupiny, které se odvozují od alifiatických uhlovodíků. Takovými zbytky jsou například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl a terc.butyl.
Solemi sloučenin vzorce I, které se vyrábějí postupem podle vynálezu, jsou adiční soli s kyselinami, a odvozují se od fyziologicky nezávadných kyselin. Takovými fyziologicky nezávadnými kyselinami jsou anorganické kyseliny, jako například chlorovodíková kyselina, dusičná kyselina, fosforečná kyselina, sírová kyselina, bromovodíková kyselina, jodovodíková kyselina, dusitá kyselina nebo fosforitá kyselina, nebo organické kyseliny, jako například alifatické monokarboxylové nebo dikarboxylové kyseliny, fenylsubstituované alkankarboxyíové kyseliny, hydroxyalkankarboxylové kyseliny nebo alkandikarboxylové kyseliny, aromatické kyseliny nebo alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny. Fyziologicky nezávadnými solemi těchto kyselin jsou tudíž například následující: sulfát, pyrosulfát, hydrogensulfát, sulfit, hydrogensulfit, nitrát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrrofosfát, chlorid, bromid, jodid, fluorid, acetát, propionát, dekaonát, kaprylát, akrylát, formiát, isobutyrát, kaproát, heptanoát, propiolát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, mandlát, butin-l,4-dioát, hexin-l,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, tereftalát, benzensulfonát, toluensulfonát, chlorbenzensulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, jS-hydroxybutyrát, glykolát, malát, tartrát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-l-sulfonát nebo naftalen-2-sulfonát.
Ve srovnání se známými ergoliny, které nejsou substituovány v poloze 2, jako například s Lisuridem nebo s Terguridem se sloučeniny vzorce I vyráběné postupem podle vynálezu vyznačují centrálními antidopaminergními účinky nebo/a účinky projevujícími se v blokování a2-receptorů.
Centrální blokáda «2-receptorů, například l,l-diethyl-3- (6-methyl-2-methylthio-8a-ergolinyl)močoviny (A) je možno ilustrovat pomocí interakčního testu za použití Clonidinu, jakožto agonisty a2-receptorů, na myších po jednrázovém intraperitoneálním předběžném podání (parametr: potlačení hypotermie vyvolané podáním 0,1 mg/kg i. p. Clonidinu). Samcům myší (kmen NMRI) byly předběžně podány různé dávky látky A, která sama neovlivňuje termoregulaci pokusných zvířat, popřípadě nosné látky. O 30 minut později byl všem zvířatům podán Clonidin v dávce 0,1 mg/kg i. p. 60 minut po podání A popřípadě nosné látky (= 30 minut po podání Clonidinu) se měří teplota v konečníku pomocí termosondy. Zatímco myši, které byly ošetřeny pouze podáním nosné látky, vykazovaly hypotermii, byl u zvířat ošetřených předem látkou A potlačen v závislosti na dávce účinek Clonidinu na pokles tělesné teploty. Účinek látky A jako antagonisty Clonidinu byl statisticky významný již při dávce 0,2 mg/kg.
Centrální blokádu dopaminových receptorů látky A je možno ilustrovat pomocí interakčního testu za použití agonisty receptorů dopaminu, tj. apomorfinu, na myších po jednorázovém předběžném intraperitoneálním podání (parametr: potlačení hypotermie vyvolané podáním 5 mg/kg 1. p. apomorfinu). Samci myší (kmen NMRI) se předběžně ošetří podáním různých dávek látky A, která sama neovlivňuje termoregulaci pokusných zvířat, popřípadě nosnou látkou. O 30 minut později se všem zvířatům podá apomorfin v dávce 5 mg/kg i. p. Po· 60 minutách po podání látky A, popřípadě nosné látky (= 30 minut po podání apomorfinu) se měří teplota v konečníku pomocí termosondy. Zatímco zvířata, kterým byla podána pouze nosná látka, vykazují hypotermii, byl u zvířat ošetřených podáním látky A v závislosti na dávce potlačen účinek apomorfinu na pokles tělesné teploty. Účinek látky A, jakožto antagonisty apomorfinu, byl statisticky významný již při dávce 0,2 mg/kg.
Na základě těchto zjištění se mohou slou248739 ceniny vyráběné postupem podle vynálezu používat jako neuroleptika k léčení psychóz schizofrenního typu nebo jako antldepresiva.
Výroba sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu ze sloučenin obecného vzorce II se provádí o sobě známými metodami.
Znamená-li substituent R2 nitrilovou skupinu, pak se postup provádí tak, že se k ergolinu vzorce II v inertním rozpouštědle, jako acetonitrilu nebo . dimethylformamidu, v přítomnosti báze, jako trimethylaminu nebo triethylaminu, přidá chlorsulfonylisokyanát (srov. DE-OS 2 365 974).
Účelné je přitom použití atmosféry inertního plynu. Reakce je ukončena po 10 až 50 hodinách při teplotě místnosti.
Znamená-li substituent R2 S-methylovou skupinu, pak se postup provádí tak, že se ergolin vzorce II v inertním rozpouštědle, jako v dioxanu nebo tetrahydrofuranu smísí s přídavkem sulfoniové soli, jako například dimethylthiosulfoniumfluoroborátu. Tato reakce je ukončena po 0,5 a 2 hodinách při teplotě místnosti.
Znamená-li substituent R2 acylovou skupinu, pak se postup provádí tak, že se nechá reagovat ergolin vzorce II s acylchloridem v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako například chloridu hlinitého. Není-li však acylchlorid kapalnou látkou, pak se může jako rozpouštědlo používat například nitrobenzen nebo chlorbenzen.
Reakce se provádí výhodně při teplotách pod teplotou místnosti, jako při teplotách od —10 do —5 °C a je ukončena po 1 až 5 hodinách.
Karbonylová skupina, která je popřípadě přítomna v substituentu R2, se může redukovat na hydroxylovou skupinu působením komplexního· hydridu kovu jako například natriumborhydridu v protickém nebo také aprotickém rozpouštědle, jako například v tetrahydrofuranu, acetonitrilu, dioxanu nebo dimethoxyethanu, methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu, popřípadě za přídavku bezvodého chloridu vápenatého, výhodně při teplotě varu použitého rozpouštědla, popřípadě reakční směsi.
Oxidace methylthioskupiny na sulfoxidovou skupinu se provádí působením vodného roztoku jodistanu sodného v acetonitrilu. Reakce je ukončena po několika hodinách při teplotě 50 °C.
Takto získané sloučeniny vzorce I se buď ve formě volných bází nebo popřípadě ve formě svých adičních solí s kyselinami, které se získávají reakcí s fyziologicky snášenlivou kyselinou, jako například s kyselinou vinnou nebo s kyselinnou maleinovou, čisií překrystalováním nebo/a chromatografií.
Za účelem tvorby solí se sloučeniny vzorce I rozpustí v malém množství methanolu nebo methylenchloridu a přidá se koncentrovaný roztok žádané kyseliny v methanolu při teplotě místnosti.
Výchozí látky potřebné pro provádění postupu podle vynálezu jsou buď známé nebo se mohou vyrábět metodami, které jsou pro odborníka známé.
Za účelem tvorby solí se sloučeniny v.zorpostupem podle vynálezu, jakožto léčiv, se tyto sloučeniny převádějí na farmaceutické přípravky, které vedle účinné látky obsahují některou farmaceutickou, organickou nebo anorganickou inertní nosnou látku vhodnou pro enterální nebo parenterální aplikaci, jako například vodu, želatinu, arabskou gumu, mléčný cukr, škrob, hořečnatou sůl stearové kyseliny, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly atd. Farmaceutické přípravky se mohou vyskytovat v pevné formě, například ve formě tablet, dražé, čípků, kapslí nebo v kapalné formě, například ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí. Popřípadě obsahují také ještě pomocné látky, jako konzervační prostředky, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, soli k · ovlivňování osmotického tlaku nebo pufry.
Následující příklady postup podle vynálezu blíže objasňují, avšak jeho rozsah v žádném směru neomezují.
Příklad · 1
680 mg terguridu [2 mmol) se rozpustí ve 120 ml acetonitrilu a 5,5 ml triethylaminu a k roztoku za chlazení ledem a pod atmosférou argonu se přikape roztok 3,5 ml chlorsulfonylisokyanátu ve 40 ml acetonitrilu. Ledová lázeň · se odstraní a směs se ponechá 2 dny v klidu při teplotě místnosti. Aby bylo možno lépe izolovat vedlejší polární produkty, přidá se 20 ml diethylaminu a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Potom se reakční směs zředí methylenchloridem, protřepává se s IN roztokem hydroxidu sodného a vodná fáze se znovu extrahuje. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chomatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu jako elučního činidla. Izoluje se 229 mg (31 % teorie) surové 3-(2-kyan-6-methyl-8a-ergolinyl)-14-diethylmočoviny. Po krystalizaci z ethylacetátu se získá 92 mg čistého produktu.
[a]D = +20° (0,1 % v chloroformu).
U polárních vedlejších produktů se jedná o acylační produkty v poloze 1 nebo/a v poloze 2.
Příklad 2
507 mg lisuridu (1,5 mmol) se rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku 588 mg dimethylmethylthiosulfoniumfluoroborátu (3 mmol). Po 30minutovém míchání při teplotě místnosti se směs rozdělí mezí methylenchlorid . a roztok hydrogenuhličitanu, organická fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Surový produtk se chromatografuje na silikagelu za použití methylenchloridu a methanolu jako elučního činidla. _ Získá se 506 mg (82 % teorie) 3- (9,10-didehydr o-6-methyl-2-methylthio-8Xergolinyl') -1,1-diethylmočoviny, ze které se připraví sůl s kyselinou vinnou.
Výtěžek: 208 mg (55 % teorie) [a]D = t226° (0,5 % v pyridinu).
Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny:
z terguridu se získá lJ-diethy-^-ÍB-methyl·2lmethylthio-8a:ergolmyl) močovina, výtěžek 58 % teorie (po chromatografování), sůl s kyselinou vinnou · (79% výtěžek), [a]D = -|-23O (0,5 % v pyridinu);
se z 8,9-didehydro-6,8-dlmeihylergolinu získá 8,9-didehydIΌl6,8-dimetyl-2lmethylthioergolin, výtěžek 95 % (po chromatografování), sůl s kyselinou vinnou (48% výtěžek), [a]D = —772° (0,1 % v pyridinu);
z 3- (6-methyl-8ca-ergolLl ny 1) -1,1-diethylthiomočoviny se získá l,l-diethyl-3-(6-methyl^-methylthio-Břa-ergolinynthiomočovina;
z l,l-diethyl-3-(6-methy l-8ra-ergollnyl) močoviny se získá l,l-diethy--3-(6-methyl-2-methylthio-8/3-ergolinyl) močovina, [a]D - —100° (0,1 % ' v chloroformu);
z l,l-děethyl-3-( 6-n-propyl-8a-ergolinyl)močoviny se získá l,l-diethyl-3-(2-methylthio-6ln-propyll8la-ergolínyí)močovma.
Příklad 3
Ke 3 ml (42 mmol) acetylchloridu · se za chlazení ledem· přidá 0,467 g (3,5 mmol) · bezvodého chloridu hlinitého a při teplotě —10 stupňů C 0,477 g (1,4 mmol) 3-(6-methyl^a-ergolinylp^l-diethylmočoviny. Po 2,5 hodinách míchání při teplotě —5 · až ' 0 °C ' se přidá 30 ml hexanu a olejovitá sraženina se oddělí dekantací a poté se vyjme směsí methylenchloridu a vody. Organická · fáze se promyje 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým · a zahustí se. Sloupcovou chromatografií na 150 g silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethanolu v poměru 10 : · 1 a překrystalováním ze směsi ethanolu a hexanu se získá 134 mg (25 %) 3-(2-acetyl-6-methyl-8a-ergo hnyl) -1,1-diethylmočoviny.
[a]o = 4-51° (0,2 % v pyridinu).
Analogickým · způsobem se vyrobí následující sloučeniny:
z 8,9-didehydrOl6,8-dimeihylergolinu se získá 2-acetyl-8,9-didehydro-6,8-dimethylerl golin, teplota tání 168 až 169 °C (ze směsi ethanolu a · hexanu);
z terguridu se získá 3-(2lpropionyl-6-mel thyl-8a-ergolinyl)ll,l-diethylmočovma a z lisuridu se získá 3-(2-acetyl-9,10-didehydr-6-m<^1thyl-l^(^-^(^i^;^i^]^i^i^^^l) -1,1-diethylmočovina.
Příklad 4 mg · (0,149 · mmol) 3-(2acetyll6lmethyl-8α-ergolinyl)-l,l-diethylmočovmy · ve · 4 ml absolutního tetrahydrofuranu se zahřívá s 38 mg · (1 mmol) natriumborhydridu a ' 18 mg (0,162 mmol) bezvodého chloridu vápenatého 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti a · po přidání · vody · se reakční směs míchá ještě 10 minut, tetrahydrofuran se oddestiluje a ke zytku se přidá methylenchlorid. Promytím organické fáze nasyceným roztokem chloridu sodného a · vysušením pomocí síranu hořečnatého se po zahuštění · a po' sloupcové chromatografií surového produktu přes 75 g silikagelu za použití směsi · methylenchloridu a ethanolu v poměru 5 : 1 jako elučního· činidla získá 26 mg (46,6 % teorie) 3-(2-( 1-hydroxyethyl )-6-methy 1-8aergolinyl]-1,1-diethylmočoviny ve formě oleje, který částečně krystaluje.
Teplota tání · od 175 °C.
Analogickým způsobem se vyrobí · následující sloučeniny:
z 3- (2-acetyll9,10-didehydrOl6lmethyl-8al lergolinyl)-1,1ldiethylmočoviny se získá 3-(2-( 1- hydroxy ethy 1) -9,10-didehydro-6-methyl-8a-ergolinyl ]-1,1-^-^i^i^ithylmočovina;
z 3- (2-propionyl-6-methyl-8a-ergolinyl) -diethylmočoviny se získá 3-[2l(l-hydroxypropyl)-6-meihyl-8α-ergoИny1]-l,lldiethylmoč ovina a z 2-acetyl-8,9-didchydrOl6,8-dimeihylergOl linu se získá 2-(l-hydroxyethyl)l8,9-didehydro-6,8^i^^^ethylergolin.
Příklad 5
210 mg l,l-diethyl-3-(6-methyl-2-methylthio-8a-ergolinyl)močoviny se rozpustí ve ml ' acetonitrilu a k tomuto roztoku se po ' částech přidá 0,5 g jodistanu sodného v 5 ml vody. Směs se míchá 16 hodin · při
Teplota tání 114 až 116 °C, teplotě 50 °С, zbytek se rozjjěi<mezi me- Výtěžek 109 mg l,l-diethyl-3-(6-methylthylenchlorid a vodu, org^iiféká fáze se vy- -2-methylsulfinyl-8a-ergolinyl]močoviny, suší síranem sodnýmantfdparí se. Zbytek se chromatografuje n^šílikagelu.

Claims (1)

  1. Způsob výroby nových 2-substituovaných derivátů ergolinu obecného vzorce v němž
    Cg ,a
    R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
    R8 znamená methylovou skupinu nebo skupinu
    NH—CO—N(C2H5)2 nebo
    NH—CS—N(C2H5)2, jakož i jejich solí, vyznačující se tím, že se na ergolin obecného vzorce II znamenají jednoduchou vazbu uhlík—uhlík nebo dvojnou vazbu uhlík—uhlík, nikoli však kumulovanou dvojnou vazbu a substituent v poloze 8 zaujímá a- nebo /S-polohu, jestliže v němž znamená jednoduchou vazbu uhlík—uhlík, R2 znamená skupinu CN, SCH3, SOCH3, —CR a —C(HOH)R,
    II o
    přičemž
    R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, mají shora uvedený význam, působí elektrofilním činidlem zvoleným ze skupiny, která je tvořena chlorsulfonylisokyanátem, dimethyl (methylthio) sulf oniumfluoroborátome a acylchloridem s až 5 atomy uhlíku v přítomnosti Lewisovy kyseliny, načež se popřípadě karbonylová skupina na substituentu v poloze 2 hydrogenuje komplexním hydridem kovu nebo se methylthiskupina oxiduje působením jodistanu a popřípadě se reakční produkt převede působením fyziologicky snášenlivé kyseliny na adiční sůl s kyselinou.
CS252885A 1984-04-09 1985-04-04 Production method of the new 2-substituted derivatives of ergoline CS248739B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843413657 DE3413657A1 (de) 1984-04-09 1984-04-09 Neue ergoline

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS248739B2 true CS248739B2 (en) 1987-02-12

Family

ID=6233288

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS252885A CS248739B2 (en) 1984-04-09 1985-04-04 Production method of the new 2-substituted derivatives of ergoline

Country Status (3)

Country Link
CS (1) CS248739B2 (cs)
DE (1) DE3413657A1 (cs)
ES (1) ES8603183A1 (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0160842B1 (de) * 1984-04-09 1994-06-22 Schering Aktiengesellschaft 2-substituierte Ergolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US4801712A (en) * 1985-06-24 1989-01-31 Eli Lilly And Company 2-Alkyl(or phenyl)thio-6-n-alkylergolines are dopamine D-1 antagonists without D-2 agonist activity
DE3528584A1 (de) * 1985-08-06 1987-02-19 Schering Ag Neue 1-alkyl-ergolin-thioharnstoffderivate
DE3528576A1 (de) * 1985-08-06 1987-02-19 Schering Ag Verfahren zur herstellung von ergolin-thioharnstoffen
DE3533675A1 (de) * 1985-09-19 1987-03-26 Schering Ag Neue 12- und 13-brom-ergolinderivate
DE3535930A1 (de) * 1985-10-04 1987-04-09 Schering Ag Neue 2-substituierte ergolinderivate
HU196598B (en) * 1986-04-25 1988-12-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 1- and/or 8-substituted 2-halogenated ergoline derivatives and pharmaceutics comprising such compounds
US9657020B2 (en) 2015-01-20 2017-05-23 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Ergoline compounds and uses thereof
US9676776B2 (en) * 2015-01-20 2017-06-13 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Isoergoline compounds and uses thereof
WO2018223065A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Ergoline derivatives for use in medicine

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1192260B (it) * 1977-07-05 1988-03-31 Simes Derivati di ergoline-2-tioeteri e loro solfossidi
DE3101535A1 (de) * 1981-01-14 1982-08-12 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel
GB2112382B (en) * 1981-11-06 1985-03-06 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
DE3151912A1 (de) * 1981-12-23 1983-06-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
ES542071A0 (es) 1985-12-16
DE3413657A1 (de) 1985-10-17
ES8603183A1 (es) 1985-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI65777C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara erolinderivat
KR930011038B1 (ko) 테트라하이드로 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 제조방법
CS208153B2 (en) Method of making the 5-/4-pyridyl/-6-/4-fluorphebyl/-2,3-dihydroimidazo 2,1-b thiazole
HU191623B (en) Process for production of ergoline-derivatives substituated by nitrogene-content in position 8 and medical preparatives containing thereof
IE49991B1 (en) New(ergolinyl)-n&#39;,n&#39;-diethylurea derivatives,a process for their manufacture and their use as medicaments
CS248739B2 (en) Production method of the new 2-substituted derivatives of ergoline
HUT59403A (en) Process for producing new beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HU191396B (en) Process for preparing ergolinyl-urea derivatives and pharmaceutical preparations containing the same
US5401748A (en) 2,14-disubstituted ergolines, their production and use in pharmaceutical compositions
CS256364B2 (en) Method of 12 and 13 bromergoline&#39;s new derivatives production
US4874768A (en) 1,2-disubstituted ergolines useful for producing central antidopanminergic or α2-receptor-blocking activity
US4248871A (en) N-9,10-Dihydrolysergyl-m-aminobenzoic acid amide derivative
JP2679745B2 (ja) アゾール誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
NZ231774A (en) Ergoline derivatives and pharmaceutical compositions
US4147789A (en) 6-Methyl-8-thiomethyl-ergolene derivatives
US5411966A (en) 2, 13-disubstituted ergolines, their production and use in pharmaceutical agents
CS261246B2 (en) Method of ergolin&#39;s new 12- and 13-substituted derivatives production
CS248738B2 (en) Production method of the new 2-substituted derivatives of ergoline
HU181678B (en) Process for producing 2-azaergolines and 2-aza-8- or-9-ergolenes
US4826851A (en) 2-substituted ergoline urea and thio-urea derivatives having neurolyptic/dopaminergic activity
CA1289947C (en) 1-alkyl ergolinylthiourea derivatives, process for the preparation thereof, as well as their use as medicinal agents
CZ279080B6 (en) Process for preparing 8-alpha-acylaminoergolines
US4098790A (en) Ergoline chlorination process
CS262450B2 (en) Process for preparing new derivatives of 1-aryl-ergolinurea
CS247100B2 (en) Production method of 2-(trialkylsilyl)-ergoline