CS248738B2 - Production method of the new 2-substituted derivatives of ergoline - Google Patents
Production method of the new 2-substituted derivatives of ergoline Download PDFInfo
- Publication number
- CS248738B2 CS248738B2 CS252685A CS252685A CS248738B2 CS 248738 B2 CS248738 B2 CS 248738B2 CS 252685 A CS252685 A CS 252685A CS 252685 A CS252685 A CS 252685A CS 248738 B2 CS248738 B2 CS 248738B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon
- formula
- methyl
- palladium
- Prior art date
Links
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- -1 acrylic ester Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- XECWCWOFFBIAKZ-PRHODGIISA-N (6ar,10ar)-5-bromo-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C([C@@H]12)CCN[C@@H]1CC1=C(Br)NC3=CC=CC2=C31 XECWCWOFFBIAKZ-PRHODGIISA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims 1
- RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N ergoline Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=CNC3=C1 RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000001955 cumulated effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 abstract 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JUAFFCYJDFGDSA-DXCKQFNASA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-5-iodo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=C(I)NC3=C1 JUAFFCYJDFGDSA-DXCKQFNASA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UJGQBDHUJZTVRD-DXCKQFNASA-N (6ar,9s,10ar)-9-(diethylcarbamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-5-carboxylic acid Chemical class C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=C(C(O)=O)NC3=C1 UJGQBDHUJZTVRD-DXCKQFNASA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMADCGSDJKHDCB-YYFZDKIDSA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-5-ethynyl-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=C(C#C)NC3=C1 ZMADCGSDJKHDCB-YYFZDKIDSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methyl urea Chemical compound CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001253 acrylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTYPIDNRISCWQY-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);tris(2-methylphenyl)phosphane;dichloride Chemical compound Cl[Pd]Cl.CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C.CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C OTYPIDNRISCWQY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOIXEDCJSGJMDR-WPLVIQRKSA-N (6ar,10ar)-7,9-dimethyl-8-(2-phenylethynyl)-6,6a,8,10a-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C([C@@H]1C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C[C@H]1N1C)=C(C)C1C#CC1=CC=CC=C1 JOIXEDCJSGJMDR-WPLVIQRKSA-N 0.000 description 1
- JSNKGWSJEOFBET-DXCKQFNASA-N (6ar,9s,10ar)-9-(diethylcarbamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-5-carboxamide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=C(C(N)=O)NC3=C1 JSNKGWSJEOFBET-DXCKQFNASA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PERGOYKXBIQUFH-GUVBGQPJSA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-7-methyl-5-[3-(oxan-2-yloxy)prop-1-ynyl]-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C=2C=CC=C(C3=2)N2)C[C@@H](CN1C)NC(=O)N(CC)CC)C3=C2C#CCOC1CCCCO1 PERGOYKXBIQUFH-GUVBGQPJSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PSVNDADZQOUXMI-LUQKVYGDSA-N C(#CC)C1=C2C[C@H]3N(C[C@H](C[C@@H]3C=3C=CC=C(N1)C=32)NC(N(CC)CC)=O)C Chemical compound C(#CC)C1=C2C[C@H]3N(C[C@H](C[C@@H]3C=3C=CC=C(N1)C=32)NC(N(CC)CC)=O)C PSVNDADZQOUXMI-LUQKVYGDSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N Terguride Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FMPCXDOJDQRKKP-ISVAXAHUSA-N [(6aR,9S)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]urea Chemical compound BrC1=C2C[C@H]3N(C[C@H](C=C3C=3C=CC=C(N1)C=32)NC(=O)N)C FMPCXDOJDQRKKP-ISVAXAHUSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OALCHXXAMHZAAY-XZDHIHRUSA-N benzyl (6ar,9s,10ar)-9-(diethylcarbamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-5-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C=2C=CC=C(C3=2)N2)C[C@@H](CN1C)NC(=O)N(CC)CC)C3=C2C(=O)OCC1=CC=CC=C1 OALCHXXAMHZAAY-XZDHIHRUSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004558 terguride Drugs 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZGNPLWZYVAFUNZ-UHFFFAOYSA-N tert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P ZGNPLWZYVAFUNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical compound C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
- C07F7/0814—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring is substituted at a C ring atom by Si
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby nových 2-substituovaných derivátů ergolinu
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů ergolinu, které jsou substituovány v poloze 2. Uvedené sloučeniny mají cenné íarmakologické vlastnosti a mohou se tudíž používat jako účinné složky léčiv.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby v poloze 2 substituovaných ergolinů obecného vzorce I znamenají jednoduchou vazbu uhlík—uhlík nebo dvojnou vazbu uhlík—uhlík, avšak nikoli kumulovanou dvojnou vazbu a substituent v poloze 8 zaujímá a- nebo β-polohu, jestliže
znamená jednoduchou vazbu uhlík—uhlík, R2 znamená skupinu vzorce COR‘, přičemž v němž (O
R‘ znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoskupinu, dále znamená skupinu vzorce
CH=CH—CO2R“ a
CH2—CH2—COR“, přičemž
R“ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dále znamená skupinu vzorce cQ я c2 a
C=C—R“‘
HC=CH—R“‘, přičemž znamená atom vodíku, alkylovou skuskuR“‘ pinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou pinu nebo skupinu vzorce CH2OH,
CH2NR2“ a
Me
Si—R“,
Me přičemž
R“ znamená alkylovou skupinu s 1 atomy uhlíku, .
R6 znamená nižší alkylovou skupinu atomy uhlíku - a
R8 znamená methylovou skupinu nebo- skupinu vzorce až 4 s až
NH—CO—NEt2 nebo
NH—CS—NEÍ2, přičemž
Et ' znamená ethyl, jakož i jejich solí, který spočívá v tom,··, že se nechá reagovat 2-jodergolin nebo 2-bromergolin obecného vzorce II
(II) v němž
C9I mají shora uvedený význam, s elektrofilním činidlem zvoleným , ze skupiny, tvořené - - směsí benzylalkoholu a oxidu uhelnatého, - esterem akrylové kyseliny vzorce CH2=Ch—CO2R“ - a - ethinylderivátem vzorce - CH=C—R“‘, přičemž R“ a R“‘ mají shora - uvedený - . význam, v přítomnosti - paládiového- - katalyzátoru a seknudářního - - - nebo terciárního - aminu bez rozpouštědla nebo v aprotickém - - rozpouštědle mísitelném s vodou při - teplotách nad teplotu místnosti v rozsahu - od 40 - °C - do - - teploty varu - reakční směsi, načež se popřípadě; 2-benzylová - - skupina hydrogenuje paládiem za vzniku karboxyderivátu- nebo - se nechá reagovat - -s amoniakem za vzniku 2-karboxamidoskupiny nebo se exocyklická násobná vazba hydrogenuje pomocí - Raney-niklu nebo paládia na nosiči - na - jednoduchou nebo dvojnou vazbu uhlík—uhlík nebo se chránící skupina SiMezR“ - . působením báze nebo se tetrahydropyranylová chránící skupina - od- . štěpí působením pyridinium-p-toluensulfonátu - a pořípadě se takto získané sloučeniny převedou působením fyziologicky snášenlivé - kyseliny na - . adiční -.sůl s kyselinou.
Alkylovými skupinami s až 4 atomy uhlíku jsou takové skupiny, které se odvozují od alifatických uhlovodíků. Takovými zbytky jsou například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl a terc.butyl.
Solemi - sloučenin vzorce - I, které se vyrábějí - - -postupem - -podle vynálezu, - jsou adiční soli - š kyselinami, a odvozují - se od - fyziologicky - nezávadných - kyselin. Takovými- fyziologicky nezávadnými kyselinami jsou - anorganické kyseliny, jako například chlorovodíková - kyselina, dusičná- - kyselina, fosforečná - kyselina, - sírová -kyselina, - bromovodíková kyselina, jodovodíková kyselina, - - dusitá'· kyselina nebo fosforitá kyselina, nebo- organické kyseliny, jako například alifatické monokarboxylové nebo dikarboxylové kyseliny, fenylsubstituované alkankarboxylové kyseliny, hydroxyalkankarboxylové kyseliny nebo alkandikarboxylové - kyseliny, aromatické kyseliny nebo- alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny. Fyziologicky nezávadnými solemi těchto kyselin jsou tudíž například následující:
sulfát, pyrosulfát, hydrogensulfát, sulfit, hydrogensulfit, nitrát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrrofosfát, chlorid, bromid, jodid, fluorid, acetát, propionát, dekaonát, kaprylát, akrylát.·. formiát, isobutyrát, kaproát, heptanoát, propionát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, mandlát, butin-l,4-dioát, hexin-l,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát,
4 8 7 3 8 methokybenzoát, ftalát, tereftalát, -benzensulfonát, toluensulfonát, chlorbenzensulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, Taktát, f-hydroxybutyrát, glykolát, malát, tartrát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-l-sulfonát, nebo naftalen-2-sulfonát.
Ve -srovnání -se známými ergoliny, které nejsou . substituovány v poloze 2, jako -na.příklad s Lisuridem nebo s Te-rguridem se sloučeniny vzorce I vyráběné postupem -podle - vynálezu vyznačují centrálními - anidoparainergními účinky nebo/a účinky projevujícími se v blokování a'2-receptorů.
Centrální blokádu dopaminových -receptorů, například l,l-dietbyl-{G-methyl-2-ethlnyl-b/a-ergollnyl)močoviny (A) je - možno· ilustrovat -pomocí -interakčního testu za použití agonisty -receptorů, kterým je v daném -případě -apomorfin, na myších po jednorázovém - -předběžném intraperitoneálním . -podání, - přičemž se uvedený test hodnotí -na -základě potlačení hypotermie vyvolané -intraperitoneálním podáním 5 mg/kg apornorfinu. Samci myší (kmen -NMRI) se předběžně - - ošetří podáním různých dávek látky - A, která sama neovlivňuje termoregulaci pokusných -zvířat, popřípadě nosnou -látkou. O 30 minut -později se všem -zvířatům podá apomorfin v dávce 5 mg/kg i. p. -60 -minut po podání látky A, popřípadě nosné látkv (= 30 minut po podání apomorfinu·) se měří teplota v konečníku pomocí termosondy. Zatímco zvířata, - -' kterým byla podána pouze nosná látka vykazují hypotermii, -byl u - zvířat - ošetřených podáním 2-ethínyI-T-DHL - v závislosti na - dávce -potlačen -účinek apornorfinu -na pokles tělesné teploty. Účinek látky A, jakožto antagonisty -apomorfinu byl statisticky významný již při dávce 0,2 mg/kg.
Centtální blokáda a2-receptorů látky A -byHa ilustrována pomocí interakčního- testu - za použití -Clonidinu, jakožto· antagonisty - «2^re· ceptorů, na myších po jednorázovém intraperitoneálním předběžném podání - (parametr: potlačení -hypotermie vyvolané podáním - 0,1 mg/kg i. p. eionidinu). -Samcům- myší - (kmen NMRI) byly předběžně podány různé -látky - A, která sama neovlivňuje termoregulaci pokusných zvířat, -popřípadě nosné -látky. O -30 -minut později byl všem zvířatům -podán Clonidin v- dávce - 0,1 -mg/ /kg i. p. 60 minut po podání A, popřípadě nosné -látky ( - = 30 -minut -po podání Clonidinu) se měří teplota v - konečníku pomocí termosondy. -Zatímco -myši, které byly - ošetřeny pouze podáním nosné látky, vykazovaly hypotermii, byl u zvířat ošetřených předem látkou A potlačen v závislosti na dávce -účinek Clonidinu na pokles tělesné teploty. Účinek -látky A - jako - antagonisty Clonidinu, byl statisticky významný již při dávce 0,2 mg/kg.
Na základě těchto zjištění se mohou sloučeniny vyráběné postupem podle -vynálezu používat -jako neuroleptika k léčení - psychóz schizofrenního typu nebo jako antidepresiva.
Výroba sloučenin obecného vzorce -I -ze sloučenin obecného- vzorce II -se provádí - - o sobě známými metodami.
.Za tím účelem se -nechá -reagovat 2-jodnebo -2-brom-ergoIin -s elektrofilním -činidlem, jako je benzylalkohol pod atmosférou oxidu uhelnatého, -ester akrylové -kyseliny nebo monosubstituovaný acetylen buď bez rozpouštědla, v -odpovídajícímu aminu, nebo v - - aprotickém rozpouštědle mísitelném s - vodou, v přítomnosti sekundárního nebo· terciárního - - aminu, - při teplotách nad --teplotou místnosti v -rozsahu od - 40 CC až - do -teploty varu -reakční směsi - v přítomnosti paládiového - -katalyzátoru.
stt^iry akrylové kyseliny - se rozumí -takové estery - akrylové - kyseliny, - které se -získají esterifikací - pomocí - nižších - alifatických alkoholů - s až - 3 atomy uhlíku, jako je například ethylester - akrylové - kyseliny.
Jako -monosubstituovaný acetylen se označují takové ethinylderiváty, -u kterých - je 1 atom -vodíku substituován -alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy - uhlíku, fenylovou skupinou, hydroxymethylovou skupinou, - -tetrahydroρyranyloxytkupinou, - alkoxyka-rbonylovou skupinou s 1 - až 3 atomy uhlíku v alkoxylové -části, dialkylaminomethylovou skupinou s 1 -až -3 -atomy -uhlíku v -alkylových cásit^ch -a -alkyldimethylsil^ylovou - skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku v- alkylové části.
Jako - aprotícká rozpouštědla, - která jsou nlísstelná s -vodou, -lze jmenovat -například dimethylformamid, - N-methylpyrrolidon, tetrahydrofuran, acetonitril . -a dioxan.
Sekundárními - a terciárními aminy jsou například - dimethylamin, . - diethylamin, -piperldin, triethylamin - a - tri-n-butylamin.
Jako- paládiové katalyzátory přicházejí v úvahu -soli paládia -a komplexní sloučeniny paládia. Jako - příklad - -lze uvést - octan paladnatý, trans-di-chlor-bis-- (tri-o-tolylf osf in) paládium - (II) nebo -transldlchlor-bit-(tI^i^I^et^ylfosfin)paládium (II) a -paládium(O j-tetrakit-trifenylfotfin. Katalyzátor se -používá v množství od - 0,01 -až -do 0,1 mol, vztaženo na použitý - 2-halogenergolin.
Při mnohých reakcích je výhodný přídavek jodidu měďnatého nebo tri-o-tolylfosfinu.
Reakce se účelně provádějí za vyloučení vzduchu, částečně však -také za zvýšeného tlaku, tj. pod - -atmosférou inertního plynu a v autoklávu.
Znamená-li substituent R‘ popřípadě -hydroxyskuplnu, -pak se odpovídající benzylester 2-karboxylové -kyseliny hydrogenuje vodíkem -za - atmosférického tlaku -při teplotě místnosti v -protickém -rozpouštědle, jako v alifatickém alkoholu, například v -methanolu, v -přítomnosti jemně dispergovaného - paládia, jako- paládia -na - uhlí.
Znamená-li substituent R‘ popřípadě aminoskupinu, - pak - se -odpovídající Z-benzylester uvádí v reakci s - amoniakem v protickém rozpouštědle, jako v - -alkoholu, výhod248738 ně v ethylenglykolu, při zvýšené teplotě za vzniku odpovídajícího karboxamidu.
Obsahuje-li substituent v poloze 2 exocyklickou dvojnou vazbu uhlík=uhlík nebo trojnou vazbu uhlík=uhlík, pak lze tuto nenasycenou vazbu snadno redukovat například za použití Raney-niklu nebo paládia na uhlí v alifatickém alkoholu při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku úplně nebo parciárně za vzniku odpovídajícího hydrogenačního produktu.
Obsahuje-li ethinylový substituent v poloze 2 chránící skupinu, jako skupinu SiMežR“, pak je možno tuto skupinu odstranit působením slabé báze, jako je uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného, při teplotě místnosti, nebo také působením kyselin nebo fluoridových iontů (fluoridu česného nebo tetrabutylamoniumfluoridu). Je-li ethinylová skupina jednostranně chráněna jako acetonový adiční produkt, pak se taková chránící skupina odstraní povařením se silnou bází, jako s hydroxidem draselným nebo s hydroxidem sodným při teplotě 100 °C.
Je-li chránící skupinou tetrahydropyranylová skupina, pak se к odštěpení této skupiny používá kyseliny, jako například pyridinium-p-toluensulfonátu nebo zředěné sírové kyseliny, v alkoholu při teplotě 70 až 100 °C.
Takto získané sloučeniny vzorce I se bud ve formě volných bází nebo popřípadě ve formě svých adičních solí s kyselinami, které se získávají reakcí s fyziologicky snášenlivou kyselinou, jako například s kyselinou vinnou nebo s kyselinou maleinovou, čistí překrystalováním nebo/a chromatografií.
Za účelem tvorby solí se sloučeniny vzorce I rozpustí v malém množství methanolu nebo methylenchloridu a přidá se koncentrovaný roztok žádané kyseliny v methanolu při teplotě místnosti.
Výchozí látky potřebné pro provádění postupu podle vynálezu jsou buď známé nebo se mohou vyrábět metodami, které jsou pro odborníka známé.
Výroba výchozí látky mmol Terguridu se rozpustí ve 20 ml bezvodého dioxanu, přidá se asi 1,5 ml N-jodsukcinimidu při teplotě místnosti a směs se míchá 30 minut. oPtom se reakční směs vylije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu, provede se extrakce methylenchloridem a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu. Získá se v 76% výtěžku l,l-diethyl-3-(2-jod-6-methyl-8a.-ergolinyl J močovina.
[a]D = +37,3° (c = 0,2 v pyridinu).
Analogickým způsobem se z Lisuridu a
N-bromsukcinimidu získá l,l-diethyl-3-(2-brom-6-methyl-9,10-didehydro-8a-ergolinylmočovina.
Výtěžek 23 % teorie.
[«]□ = +247° (c = 0,2 v pyridinu).
Za účelem použití sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu jakožto léčiv se tyto sloučeniny převádějí na farmaceutické přípravky, které vedle účinné látky obsahují některou farmaceutickou, organickou nebo anorganickou inertní nosnou látku vhodnou pro enterální nebo parenterální aplikaci, jako například vodu, želatinu, arabskou gumu, mléčný cukr, škrob, hořečnatou sůl, stearové kyseliny, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly atd. Farmaceutické přípravky se mohou vyskytovat v pevné formě, například ve formě tablet, dražé, čípků, kapslí nebo v kapalné formě, například ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí. Popřípadě obsahují také ještě pomocné látky, jako konzervační prostředky, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, soli к ovlivňování osmotického tlaku nebo pufry.
Následující příklady postup podle vynálezu blíže objasňují, avšak jeho rozsah v žádném směru neomezují.
Příklad 1
300 mg (0,644 mmol) 3-(2-jod-6-methyl-8a-ergolinyl)-l,l-diethylmočoviny se zahřívá ve 4 ml benzylalkoholu po přidání 0,169 ml (0,709 mmol) tri-n-butylaminu, pod atmosférou oxidu uhelnatého se přidá 7 mg (0,031 mmol) octanu paladnatého a reakční směs se po dobu 2,5 hodiny udržuje za intenzivního míchání na teplotě 100 až 110 stupňů C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční roztok zředí ethylacetátem a provede se extrakce nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a na syceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým se ethylacetát oddestiluje za sníženého tlaku a poté se oddestiluje benzylalkohol ve vysokém vakuu. Za surového produktu se sloupcovou chromatografií na 150 g silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethanolu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla a po překrystalování ze směsi ethanolu a hexanu získá 166 mg benzylesteru 8a- (3,3-diethylureido) -6-methylergolin-2-karboxylové kyseliny. Výtěžek 54,5 % teorie.
Teplota tání 226 až 229 °C.
[a]D = +43,2° (c = 0,25 % v pyridinu).
Příklad 2
104 mg (0,22 mmol) benzylesteru 8a-(3,3-diethy lureido)-6-methylergoIin-2-kar boxy248738 lové kyseliny se rozpustí ve 20 ml methanolu a po přidání . 50 mg paládiové černi se směs hydrogenuje 30 minut při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku. Po odfiltrování katalyzátoru a po zahuštění se získá 8a- (3,3-diethylureido) -6-methylergolin-2-karboxylová kyselina ve 100% výtěžku.
Teplota tání: rozklad od 230 °C.
Příklad 3
150 mg (0,31 mmol) benzylesteru 8a-(3,3-diethylureido)-6-methylergolin-2-karboxylové kyseliny se zahřívá ve 3 ml nasyceného roztoku amoniaku v ethylenglykolu 3 hodiny na teplotu 100 °C. Po zředění vodou se provede extrakce ethylacetátem - a organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethanolu v poměru 8 -: - 1 jako· elučního činidla. Po roztírání zbytku ve směsi ethanolu, hexanu a etheru se získá 90 mg amidu 8a- (3,3-diethylureido )-6-methylergolin-2-karboxylové kyseliny o teplotě tání 171 až 173 - °C.
[a]D -= +42,5° (c = 0,2 -% v pyridinu).
P říklad 4
261 mg (0,56 mmol) 3-(2-jod-6-methyl-8í^.-<^rgolinyl)-]^,l-dlě3tt^ym^c^č^c^v^i^n^y, 7,0 mg (0,023 mmol) tri-o-tolylfosfinu, 4,7 mg (0,006 mmol) trans-dichlor-bis-(tri-o-tolylfosfin)paládium(II) a 0,075 ml (0,69 mmol) ethylesteru akrylové kyseliny se rozpustí v 1,5 ml dimehylformamidu a 0,7 ml triethylaminu a po výplachu argonem se reakční směs zahřívá v autoklávu 4 hodiny na teplotu 100 °C.- Po zahuštění reakčního roztoku za sníženého tlaku se zbytek vyjme ethylacetátem a ethylacetátový roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení ethylacetátové fáze síranem hořečnatým - a po zahuštění roztoku se získá surový produkt, který se chromatografuje na 150 g silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethanolu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla. Získá se 3-(2-ethoxykarbonylvinyl-6-methyl-8a-ergolinyl) -1,1-^bcethylmočovina.
Výtěžek: 115 mg (47 % teorie).
Teplota tání: 223 až 225 °C (ze směsi ethanolu -a hexanu).
[a]D = +115° (c = 0,2 % v pyridinu).
Příklad 5
178- mg (0,406 mmol) 3-(2-ethoxykarbonylvinyl) -6-methyl-8α,-etgoClnyl)-1,1-diethyl močoviny se rozpustí ve 20 ml ethanolu a po přidání 0,1 g Raney-niklu se směs -hydrogenuje 1 hodinu při teplotě místnosti za atmosférického tlaku. Po odfiltrování katalyzátoru se překrystalováním ze směsi ethylacetátu a hexanu získá 86 mg 3-[2-(2-ethoxy к arbon у leehy i ) -6-methyl-8a-ergolinyl ] -1,1diethylmočoviny (48 % teorie). .
Teplota tání 160 až 161 °C.
[a]0 -= +22° (c = 0,2 - '% v- pyridinu).
Příklad 6
933 mg (2,0 mmol) 3-(2-jod-6-methyl-8a-ergolinyl)-l,l-diethylmočoviny se rozpustí ve směsi 5 ml dimethylformamidu a 10 ml triethylaminu a po přidání 0,610 ml (4,4 mmol) ethinyltrimethylsilanu, 19 mg (0,1 mmol) jodidu měďného a 47,2 mg (0,06 mmol) trans-dichlor-bis- (tri-o-tolylfosfin)paládia (II) se - reakční - směs zahřívá- 3 hodiny pod atmosférou argonu na - teplotu 60 stupňů C. Po zahuštění za sníženého tlaku a po vyjmutí zbytku směsí ethylacetátu a vody se organická fáze promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Po sloupcové chromatografií na 150 g silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethanolu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla se získá 486 mg 3-(2-tthinyltrimethylsllyl-6-methyl-8a-ergolinyl) -1,1-diethylmočoviny (55,7 procenta teorie) ve formě oleje.
Analogickým způsobem se vyrobí následující sloučeniny:
3-!6-m ethyl-2- [ 3- (tetr ahydropyran-2-yloxy) propinyl ] -8a-ergolinyl|-l,l-diethylmočovina, teplota tání 188 °C, [a]n -= -+64° (c = 0,2 % v pyridinu);
3- (2-pr opinyl-6-methy l-8a-ergolinyl) -1,1-diethylmočovina;
3-(2-( l-dimethylaminopropin-3-yl) -6-methyl-8a-ergolinyl ] +1-diethylmočovina;
3-(2-( l-ethoxykarbonylethin-2-yl) -6-methyl-8a-ergolinyl ] -1,1-diethylmočovina;
3- (2-trimethylsilylethinyl-6-methy--83-ergolinyl)-l,l-diethylmočovina;
3- (2-trimethylsilylethinyl-6-methyl-8a-ergolinyl)-l,l-diethylthčomočovina;
3- (2-trimethylsilylethinyl-l,6-dimethyl-8a-ergolinyl) -1,1-diethylmočovina;
8,9-didehydro-6,8-dimethyl-2-fenylethinylergolin, teplota tání od 118 °C (za rozkladu) a
3-.(2-ΐΓΐΜβΐύγ1811γ1Θΐ^Ι^·1Γ^5^1·^£^-η^-ρΐ^^Θρ^ν^]^-8α^-fergollnyl) -1,1-diethylmočovina.
P 'ř í klad 6 a
Za použití 3-(2-brom-6-methyl-8a-ergo'liny1)-l,l-diethylmočoviny jako výchozí látky se reakcí s 3-(tetrahydropyran-2-yloxy]-.I-propinem získá 3J(9,10-didehydro-6-methyl-2- [ 3- (tetra hydropyran-2-yloxy) -1-proplnyl ] -8a-ergoTmylj-lll-diethylmo6ovina (výtěžek 25 % teorie);
reakcí s 3-hydroxy-3-merhylIl-butmem získá
3-[ ' 9,10--lidehydr o-2- (3-hydr oxy-3-m ethyl-l-butinyl) -6-methyl-8oajergolinyl ] -l^-^t^^itethylmočovina (výtěžek 31 '% teorie).
Příklad 7
262 mg - (0,6 mmol) 3-(2-ethinyltrimethyl'sílyl-6-methyll8a-ergollnyl) -1,1-diethylmočoviny se rozpustí ve směsi 9 ml ethanolu a 1 ml' vody a po přidání 104 mg (0,75 - mmol) bezvodého uhličitanu draselného se -reakční směs míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje, zbytek se vyjme eťhylacetátem a -ethylacetátový roztok se dále vytřepává s nasyceným -roztokem chloridu sodného. Po -vysušení ethylacetátového roztoku -síranem horečnatým, po oddestilování rozpouštědla -a po -sloupcové chromatografii surového produktu -na 150 g silikagelu za použití směsi toluenu, ethanolu, vody v poměru 80 : 20 : 1 jako eiučního činidla se získá 81 mg 3-(2-ethinyl-6-methyl-8a-ergΘ1lnyl)-l,l-diethylmočoviny (37 % teorie) překrystalováním ze směsi ethanolu a hexanu.
Teplota tání 192 °C.
[ajD = 4-60,6° (c = 0,175 % v pyridinu).
Analogickým způsobem se vyrobí následující sloučeniny:
3- (2-ethinyl-6-méthyl18α-lrgoΘ1nyl) -1.1-diethylthiomočovina,
3- (2-ethinyl-l,6-dimethyl-8a-er goliny!) -1,1-diethylmočovina a
3- (2-ethinyl-6-n-prop yl-8 α-ergolln ) -1,1-diethylmočovina, teplota tání 126 °C.
Příklad 8
122 mg -(0,29 - mmol) 3-[9,10-didehydro-2- (3-ltydrΘxy-3-merhyl1llbutiny1 )-6-methyl-8<a-ergolinyl]-1,l-diethylπюčΘvmy se zahřívá v ' 15 ml absolutního toluenu - po' přidání 64 mg - (1,6 mmol) práškového hydroxidu sodného 2 hodiny pod atmosférou dusíku a pod zpětným chladičem. Potom se rozpouš tědlo oddestiluje -a - zbytek se 'extrahuje ethylacetátem - a vodou - a - nasyceným - roztokem chloridu sodného. Surový produkt - 'Získaný z - ethylacetátového - -roztoku - 'po vysušení síranem hořečnatým a po -zahuštění se čistí chromatografií - na - -sloupci ' 80 g silikagelu za použití - -směsi - -ethylacetátu -a -ethanolu v poměru 2 : 1 jako eiučního činidla. Překrystalováním - ze --směsi - ěthylaeeitátu, etheru a hexanu se získá ve 25% výtěžku 3- (9,10-didehydro-2-ethinyl-8a-srgblinyl )-1,1-diethylmočovina.
Příklad 9
213 mg (0,45 - ’шмИ) -'3-{6-m¢r1hy1l2-[- Htótrahydropy ran-2-yloxy^)proplnyl;]-81ale·rgo1iinyl}-l,lldlethy1mΘČΘvtay - -se - - zahřívá -v - --10. - - ml ethanolu spolu - se - - -2 '-mil - - vody - -a - 1-76 mg (0,7 - m-mol)' - -pyridininn^-^^-tt^oluMK^t^l^l^^i^i^látu- - 1 hodinu k varu -pod - - zpětným - cWádičem>-- а pod - atmosférou -argonu.· - 'Po - odpaření - a- rozdělení - mezi ethylacetát - - - - a - -nasycený - roztok hydrogenuhličitanu - se - - organická - fáze -pro myje -nasyceným roztokem - -chloridu sodného, - vysuší - - se - síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se. ' -Zbytek - se -chrΘmatΘgraf^uje nejprve na silikagelu - za použití - ‘směsi - acetonu a rthy1acrtátu v poměru 1:1a později za použití směsi methylenchloridu- a - acetonu v poměru 12 : 1 jako eiučního činidla. Po překrystalování ze směsi e>thy1aΘétál tu a hexanu se získá 90 mg (51 - % teorie) 3- [ 2- '(l-hydr oxypropin-3-yl )-ů-mfirtly4-8α*ergolinyl -] -1,1-diethylmočcwiny.
Teplota - tání 151 --až - '154 - -°C.
![a]n = 4-71,2° - - (c = -0,21 - '% - v - - pyridinu!)·.
Analogickým způsobem se vyrobí:
3-(2- - (^Ьу-г’ОХУРГВфШ-З-уН-ЭДО^йгЬу-г©l6-merhyУ8α’ergolinnl]jl,l-diethytalčovlna.
Teplota tání: větší - -než '129 ' °C.
[a]D = 4-404° - (c = -0,2 - '% v pyridinu). Přikladl!
140 mg - '(0,084 - mmol) - 3-(2jethinyl-6-methyl-Ba-eirgollnyi)-1 ,l-diethiylmoěoviny - se hydrogenuje ve 20 ml - ěthawshr - po· 'přidání 0,1 g Raney-niklu 45 minut při teplotě místnosti a za atmosférického' tteak-u. filtrování katalyzátoru a po zahuštění roztoku se zbytek -přékrystaluje 'ze - -směsi- - ethanolu a hexanu. Získá se 119 mg 3lt2eιth¢yk6J4»el thyl-8a-ergolinyl)-l,l-diethylmočoviny (84 % teorie).
Teplota tání 165 až 168 °C.
[a]D -= 4-'25° .(se - - = - 0,22' %- v- pyridinu).
Příklad 11
200 mg 3- (2-ethinyl-6-methyl-8a<-ergOlinyl]-l,l-diethylmočoviny se hydrogenuje. ve ml ethanolu za přídavku 200 mg paládia t na uhličitanu vápenatém (2%) a 200 mg chinolinu při teplotě místnosti a při atmo2 4 8'7 3'8 sférickém: tlaku.: Po odf iltrQvám:katal.yžá-t< toru se reakčhí směs odpaří. Zbytek se obrou . matografuje :přes silikagel >za-použití. směsfc&. methylenchloridu da ethanolu v poměru 6 :31. ·. Získá se 30 mg .3-(6-methylr2-Vinýb8aaepgos’í linyl)-l,l-diethylmbčovinyve formě oleje. e
Claims (1)
- P REDM ЁT VYKÁLEZUZpůsob výroby nových 2-substituovaných derivátů ergolinu obecného vzorce I v němž CQ C9 & C9 znamenají jednoduchou vazbu uhlík—uhlík nebo dvojnou vazbu uhlík—uhlík, avšak nikoli kumulovanou dvojnou vazbu a substituent v poloze 8 zaujímá a- nebo β-polohu, jestliže cs znamená jednoduchou vazbu uhlík—uhlík,R2 znamená skupinu vzorce COR‘, přičemžR‘ znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoskupinu, dále znamená skupinu vzorceCH=CH—CO2R“ aCH2—CH2—COR“, přičemžR“ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dále znamená skupinu vzorceC=C—R*“ aCGHC=CH—R' přičemžR“‘ znamená atom.-vodíku; alkytovou<.ekussi pinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo skupinu vzorce co2r“, ch2nr2“ aMeSi—R“,IMe _ _ __ přičemž ___R“ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R6 znamená nižší alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku aR8 znamená methylovou skupinu nebo skupinu NH—CO—NEt2 nebo NH—CS—NEt2, jakož i jejich solí, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 2-jod- nebo 2-brom-ergolin obecného vzorce IIR8 v němž mají shora uvedený význam, c10/X' s elektrofilním činidlem zvoleným ze skupiny tvořené směsí benzylalkoholu a oxidu uhelnatého, esterem akrylové kyseliny vzorce CH2—CH—CO2R“ a ethinylderivátem vzorce· CH=C—R“‘, přičemž R“ a R“‘ mají shora uvedený význam, v přítomnosti paládiového katalyzátoru a sekundárního nebo terciárního aminu bez rozpouštědla nebo v· aprotickém rozpouštědle mísitelném s vodou při teplotách nad teplotou místnosti v rozsahu od 40 °C do teploty varu reakční směsi, načež se popřípadě 2-benzylová skupina hydrogenuje paládiem za vzniku kar boxyderivátu nebo se nechá reagovat s amoniakem za vzniku 2-karboxamidoskupiny nebo se exocyklická násobná vazba hydrogenuje pomocí Raney-niklu nebo paládia 11a nosiči na jednoduchou nebo dvojnou vazbu uhlík—uhlík nebo se chránící skupina SiMe2R“ odštěpí působením báze nebo se tetrahydropyranylová chránící skupina odštěpí působením pyridinium-p-toluensulfonátu a popřípadě se takto· získané sloučeniny převedou působením fyziologicky snášenlivé kyseliny na adiční sůl s kyselinou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843413659 DE3413659A1 (de) | 1984-04-09 | 1984-04-09 | Neue 2-substituierte ergolin-derivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS248738B2 true CS248738B2 (en) | 1987-02-12 |
Family
ID=6233290
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS252685A CS248738B2 (en) | 1984-04-09 | 1985-04-04 | Production method of the new 2-substituted derivatives of ergoline |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS248738B2 (cs) |
| DE (1) | DE3413659A1 (cs) |
| ES (1) | ES542069A0 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE107647T1 (de) * | 1984-04-09 | 1994-07-15 | Schering Ag | 2-substituierte ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel. |
| DE3528584A1 (de) * | 1985-08-06 | 1987-02-19 | Schering Ag | Neue 1-alkyl-ergolin-thioharnstoffderivate |
| DE3535930A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | Neue 2-substituierte ergolinderivate |
| DE3535929A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | 1,2-disubstituierte ergolinderivate |
| DK338789A (da) * | 1988-07-15 | 1990-01-16 | Schering Ag | 2-substituerede ergolinylurinstofderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf, deres anvendelse som laegemidler samt mellemprodukter til fremstilling deraf |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3101535A1 (de) * | 1981-01-14 | 1982-08-12 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| DE3151912A1 (de) * | 1981-12-23 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
-
1984
- 1984-04-09 DE DE19843413659 patent/DE3413659A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-04-04 CS CS252685A patent/CS248738B2/cs unknown
- 1985-04-09 ES ES542069A patent/ES542069A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8603182A1 (es) | 1985-12-16 |
| ES542069A0 (es) | 1985-12-16 |
| DE3413659A1 (de) | 1985-10-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5552545A (en) | 5-deaza-10-oxo-and 5-deaza-10-thio-5,6,7,8-tetrahydrofolic acids | |
| FI65777C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara erolinderivat | |
| AU615666B2 (en) | New diazols | |
| CA2021685A1 (en) | Substituted 1h-indazole-3-carboxamides | |
| DK144160B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-thiomethylergoliner | |
| IE913732A1 (en) | Oxindole peptide antagonists | |
| EP0309544B1 (en) | Psychotropic bicyclic imides | |
| IE49991B1 (en) | New(ergolinyl)-n',n'-diethylurea derivatives,a process for their manufacture and their use as medicaments | |
| CS248738B2 (en) | Production method of the new 2-substituted derivatives of ergoline | |
| CS248739B2 (en) | Production method of the new 2-substituted derivatives of ergoline | |
| CA1064918A (en) | 8,8-disubstituted-6-methylergolines and related compounds | |
| AU590873B2 (en) | Synthesis of vinblastine and vincristine type compounds | |
| CS259893B2 (en) | Method of ergoline's 1,2-disubstituted derivatives production | |
| CS256364B2 (en) | Method of 12 and 13 bromergoline's new derivatives production | |
| US3985752A (en) | 6-Methyl-8-(substituted) methylergolines | |
| CA1142176B (en) | 2-azaergolines and 2-aza-8 (or 9)-ergolenes | |
| CZ286896B6 (en) | Process for preparing pharmaceutically acceptable salts of naphthyridone carboxylic acid and intermediates for this preparation | |
| US4247697A (en) | 3-Phenoxy morphinans and their derivatives | |
| Chu et al. | A novel method for preparation of trifluoromethyl substituted 2, 3-dihydro-1, 4-diazepine and benzimidazole | |
| US4001242A (en) | D-6-methyl-8-formyl-10α-alkoxy-8-ergolene | |
| WO2019189749A1 (ja) | モルヒナン誘導体の製造方法 | |
| Sánchez-Sánchez et al. | The Pictet-Spengler Reaction on L-Histidine. Preparation of Conformationally Restricted (+)-Pilocarpine Analogs. | |
| Compernolle et al. | An entry into the novel tetracyclic system 6H‐pyrido [1′, 2′: 4, 5] pyrazino [1, 2‐a] benzimidazole. Synthesis and conformational study of the 1, 2, 3, 4, 13, 13a‐hexahydro‐3, 3‐ethylenedioxy and 3‐ketone derivatives | |
| CS207489B2 (en) | Method of making new ergoline derivates | |
| KR20190008261A (ko) | 6-알키닐-피리딘 유도체의 제조 방법 |