CS247197B2

CS247197B2 - A method for producing a novel intermediate for cephalosporins

Info

Publication number: CS247197B2
Application number: CS853551A
Authority: CS
Inventors: Hiroyuki Imaizumi; Takihiro Inaba; Seishi Morita; Ryuko Takeno; Yoshiharu Murotani; Hirohiko Fukuda; Junichi Yoshida; Kiyoshi Tanaka; Shuntaro Takano; Isamu Saikawa
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1984-05-25
Filing date: 1985-05-17
Publication date: 1986-12-18

Abstract

Řešení se týká výroby nového meziproduktu pro cefalosporiny, které jsou vysoce účinným baktericidním prostředkem. Tento meziprodukt odpovídající obecnému vzorci II ve kterém R^ je C1_5alkylová skupina, se vyrábí reakcí sloučeniny obecného vzorce IV ve kterém X značí atom halogenu a R má shora uvedený význam, s thiomočovinou za přítomnosti rozpouštědla.The invention relates to the production of a novel intermediate for cephalosporins, which are highly effective bactericidal agents. This intermediate corresponding to the general formula II in which R^ is a C1-5alkyl group, is produced by reacting a compound of the general formula IV in which X represents a halogen atom and R has the above-mentioned meaning, with thiourea in the presence of a solvent.

Description

Vynález se týká způsobu výroby nového meziproduktu pro cefalosporiny.The invention relates to a process for producing a novel intermediate for cephalosporins.

Autoři tohoto vynálezu zjistili již dříve, že cefalosporin /syn-isomer/ odpovídající obecnému vzorci I .a?The present inventors have previously found that a cephalosporin (syn-isomer) corresponding to the general formula I .a?

-C-CONHOR¹ f^XCH₂R3-C-CONHOR ¹ f ^X CH ₂ R3

COOR² (I) /syn-isomer/ , kde R je C|_₅alkylová skupina, R je atom vodíku nebo C₁_₅alkylová, difenylmetylová, ftalidylová, 1'-pivaloyloxybenzylová nebo C₁_₇acyloxy-C₁_₅alkylová skupina a R¹ je 2-/1,2,3,4 -tetrazolylová/, 1-/1,2,4-triazolylová/, 2-3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrazinylová, 3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazinylová, 6-oxo-l,6-dihydropyridazinylová, 2-oxo-l,2-dihydropyridazinylová, 6-oxo-l,6-dihydropyrimidinylová, 2-oxo-l,2-dihydropyrimidinylová, 1,2,6-thiadiazin-1,l-dioxid-2-ylová nebo isothiazolidin-1,l-dioxid-2-ylová skupina, která může být substituována nejméně jedním atomem halogenu nebo/a nejméně jednou C^_₃₄alkylovou nebo C₃_₃alkylthioskupinou, přičemž tyto heterocyklické skupiny jsou připojeny k exometylenové skupině v poloze 3 cefemového kruhu vazbou uhlík-dusík, nebo jeho sůl jsou velmi prospěšné jako antibakteriální prostředek a požádali pro něj o patentovou ochranu (zveřejněné japonské přihlášky Kokai čísel 99 592/82 a 93 085/84) .COOR ² (I) /syn-isomer/ , where R is a C|_ ₅ alkyl group, R is a hydrogen atom or a C ₁ _ ₅ alkyl, diphenylmethyl, phthalidyl, 1'-pivaloyloxybenzyl or C ₁ _ ₇ acyloxy-C ₁ _ ₅ alkyl group and R ¹ is 2-/1,2,3,4 -tetrazolyl/, 1-/1,2,4-triazolyl/, 2-3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl, 3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl, 6-oxo-1,6-dihydropyridazinyl, 2-oxo-1,2-dihydropyridazinyl, 6-oxo-1,6-dihydropyrimidinyl, 2-oxo-1,2-dihydropyrimidinyl, 1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxide-2-yl or isothiazolidin-1,1-dioxide-2-yl group which may be substituted with at least one halogen atom and/or at least one C^_ ₃₄ alkyl or C _{3_} ₃ alkylthio group, wherein these heterocyclic groups are attached to the exomethylene group at the 3-position of the cephem ring through a carbon-nitrogen bond, or a salt thereof are very useful as an antibacterial agent and have applied for patent protection therefor (Japanese Kokai Publication Nos. 99,592/82 and 93,085/84).

Od té doby prováděli tito autoři rozsáhlý výzkum zaměřený na výrobu cefalosporinu odpovídajícího obecnému vzorci I nebo jeho soli. V důsledku tohoto výzkumu zjistili, že prospěšný cefalosporin /syn-isomer/ odpovídající obecnému vzorci I nebo jeho sůl lze snadno získat ve vysokém výtěžku tím, že se nechá reagovat sloučenina /syn-isomer/ odpovídající obecnému vzorci IISince then, these authors have conducted extensive research aimed at producing a cephalosporin corresponding to the general formula I or a salt thereof. As a result of this research, they found that a useful cephalosporin (syn-isomer) corresponding to the general formula I or a salt thereof can be easily obtained in high yield by reacting a compound (syn-isomer) corresponding to the general formula II

H₂N _H2N

-C-CONH,-C-CONH,

II ² II ²

N /^XOR¹ (II) /syn-isomer/ kde R je C^_^alkylová skupina, se sloučeninou odpovídající obecnému vzorci IIIN / ^X OR ¹ (II) /syn-isomer/ where R is a C^_^alkyl group, with a compound corresponding to the general formula III

(III) kde R^^a je C₃_^alkylová, difenylmetylová, ftalidylová, 1'-pivaloyloxybenzylová nebo(III) where R^ ^a is _C3-4alkyl , diphenylmethyl, phthalidyl, 1'-pivaloyloxybenzyl or

C^_^acyloxy-C₃_^alkylová skupina a je 2-/1,2,3,4-tetrazolylová/, 1-/1,2,4-triazolylová/,C^_^acyloxy-C ₃ _^alkyl group and is 2-/1,2,3,4-tetrazolyl/, 1-/1,2,4-triazolyl/,

2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrazinylová, 3,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahydropyridazinylová,2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl, 3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl,

6-oxo-l,6-dihydropyridazinylová, 2-oxo-l,2-dihydropyridazinylová, 6-oxo-l,6-dihydropyrimidiny lová, 2-oxo-l,2-dihydropyrimidinylová, 1,2, 6-thiadiazin-l,l-dioxid-2-ylová nebo isothiazolidin-1,l-dioxid-2-ylová skupina, která může být substituována nejméně jedním atomem halogenu nebo/a nejméně jednou C^^^^alkylovou nebo C₃_^alkylthioskupinou, přičemž tyto heterocyklické skupiny jsou připojeny k exometylenové skupině v poloze 3 cefemového kruhu vazbou uhlík-dusík, v přítomnosti fluoridu boritého nebo jeho komplexní sloučeniny a pak se popřípadě odstraní skupina chránící karboxyl nebo se produkt převede na sůl, jak je popsáno v československém patentu č. 247 185.6-oxo-1,6-dihydropyridazinyl, 2-oxo-1,2-dihydropyridazinyl, 6-oxo-1,6-dihydropyrimidinyl, 2-oxo-1,2-dihydropyrimidinyl, 1,2,6-thiadiazin-1,1-dioxide-2-yl or isothiazolidin-1,1-dioxide-2-yl group, which may be substituted by at least one halogen atom and/or at least one C^^^^alkyl or C ₃ _^alkylthio group, wherein these heterocyclic groups are attached to the exomethylene group at position 3 of the cephem ring via a carbon-nitrogen bond, in the presence of boron trifluoride or its complex compound, and then the carboxyl protecting group is optionally removed or the product is converted into a salt, as described in Czechoslovak Patent No. 247 185.

A i když se sloučenina odpovídající obecnému vzorci III získaná při způsobu výroby sloučeniny odpovídající obecnému vzorci III použije bez předchozí izolace jako výchozí látka, dosáhne se použitím následující metody stejně dobrého výsledku jako v případě použití izolované sloučeniny obecného vzorce III jako výchozí látky:And even if the compound corresponding to the general formula III obtained in the process for producing the compound corresponding to the general formula III is used as a starting material without prior isolation, the following method will achieve the same good result as in the case of using the isolated compound of the general formula III as a starting material:

Sloučenina /syn-isomer/ odpovídající obecnému vzorci II c-conh₂ (II), h₂n ^OR¹ /syn-isomer/ ve kterém R^ má shora uvedený význam, se nechá reagovat s fluoridem boritým nebo jeho komplexní sloučeninou a takto získaná sloučenina se nechá reagovat se sloučeninou odpovídající obecnému vzorci III při -50 °C až 0 °C ve shora uvedeném organickém rozpouštědle, čímž se získá meziprodukt /první reakční stupeň/The compound /syn-isomer/ corresponding to the general formula II c-conh ₂ (II), h ₂ n ^OR ¹ /syn-isomer/ in which R ^ has the above-mentioned meaning, is reacted with boron trifluoride or its complex compound, and the compound thus obtained is reacted with the compound corresponding to the general formula III at -50 °C to 0 °C in the above-mentioned organic solvent, thereby obtaining an intermediate product /first reaction stage/

/předpokládaná struktura/ ve kterém r\ R^^a _{a ma}j.£ _shora uvedený význam, a pak se reakční směs nechá dále reagovat při 0 °C až 50 °C při pH 4,5 až 6,7 ve směsném rozpouštědle sestávajícím z vody a organického rozpouštědla /druhý reakční stupeň/, čímž se připraví cefalosporin odpovídající obecnému vzorci I nebo jeho sůl ve vysokém výtěžku a o vysoké čistotě.(presumed structure) in which r, R, ^and _a _have the above meanings, and then the reaction mixture is further reacted at 0°C to 50°C at pH 4.5 to 6.7 in a mixed solvent consisting of water and an organic solvent (second reaction stage), thereby preparing a cephalosporin corresponding to the general formula I or a salt thereof in high yield and high purity.

Shora uvedená metoda tedy umožňuje i v případě, že se použije neizolované sloučeniny obecného vzorce III jako výchozí látky, zabránit rozkladu meziproduktu a splňuje proto účel vynálezu popsaného v československém patentu č. 247 185.The above method therefore allows, even if an unisolated compound of general formula III is used as a starting material, to prevent decomposition of the intermediate product and therefore fulfills the purpose of the invention described in Czechoslovak patent No. 247,185.

Úkolem vynálezu je poskytnout způsob výroby nového meziproduktu /syn-isomeru/ odpovídajícího obecnému vzorci II.The object of the invention is to provide a method for producing a novel intermediate (syn-isomer) corresponding to the general formula II.

Další úkoly a výhody vynálezu vyplynou z následujícího popisu.Further objects and advantages of the invention will become apparent from the following description.

Vynález bude objasněn podrobně v dalším textu.The invention will be explained in detail hereinafter.

Předmětem vynálezu je způsob výroby nového meziproduktu obecného vzorce II pro výrobu prospěšného cefalosporinu h₂n c-conh₂ The subject of the invention is a method for producing a novel intermediate of general formula II for the production of the useful cephalosporin h ₂ n c-conh ₂

N r (II)N r (II)

OR¹ ve kterém R^ je C-^^alkylová skupina, který spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV xch₂coc-conh₂ OR ¹ in which R^ is a C-^^alkyl group, which consists in reacting a compound of general formula IV xch ₂ coc-conh ₂

N (IV) /syn-isomer/ kde X představuje atom halogenu a má shora uvedený význam, v přítomnosti rozpouštědla s thiomočovinou.N (IV) /syn-isomer/ where X represents a halogen atom and has the above meaning, in the presence of a thiourea solvent.

Vynález bude dále podrobně objasněn níže.The invention will be further explained in detail below.

Pokud není jinak uvedeno, značí v tomto popisu výraz C^__^^alkyl C^_-^^alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, dodecyl nebo podobně Výraz Ci^alkyl značí například metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl nebo podobně. Výraz aryl” značí například fenyl, tolyl, naftyl, indanyl nebo podobně. Výraz ar-C^_^alkyl značí například benzyl, fenetyl, 4-metylbenzyl, naftylmetyl nebo podobně. Výraz C^_^acyl značí C^_^acylovou skupinu, například formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl, isobutyryl, valeryl, pivaloyl, pentankarbonyl, cyklohexankarbo nyl nebo podobně, a výraz halogen znamená fluor, chlo*r, brom, jod nebo podobně. A heterocyklická skupina zahrnuje zejména 5 nebo 6členné heterocyklické skupiny obsahující dusík, jako například pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl apod.Unless otherwise specified, in this specification, the term C^_-^^alkyl refers to a straight or branched chain C^_-^^alkyl group, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec.butyl, tert.butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, dodecyl or the like. The term C^-alkyl refers to, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec.butyl, tert.butyl or the like. The term "aryl" refers to, for example, phenyl, tolyl, naphthyl, indanyl or the like. The term "ar-C^_^alkyl" refers to, for example, benzyl, phenethyl, 4-methylbenzyl, naphthylmethyl or the like. The term "C^_^acyl" refers to a C^_^acyl group, for example, formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl, isobutyryl, valeryl, pivaloyl, pentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl or the like, and the term "halogen" refers to fluorine, chlorine, bromine, iodine or the like. And the heterocyclic group includes, in particular, 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic groups, such as pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, and the like.

Soli cefalosporinu odpovídajícího obecnému vzorci I zahrnují soli na bazických skupinách a na kyselých skupinách, které jsou velmi dobře známé v oboru penicilinu a cefalosporinu. Soli na bazických skupinách zahrnují například soli s minerálními kyselinami jako s chlorovodíkovou kyselinou, bromovodíkovou kyselinou, jodovodíkovou kyselinou, dusičnou kyselinou, sírovou kyselinou apod, soli s organickými karboxylovými kyselinami jako se štavelovou kyselinou, jantarovou kyselinou, mravenčí kyselinou, trichloroctovou kyselinou, trifluoroctovou kyselinou apod. soli se sulfonovými kyselinami jako s metansulfonovou kyselinou, etansulfonovou kyselinou, benzensulfonovou kyselinou, toluen-2-sulfonovou kyselinou, toluen-4-sulfonovou kyselinou, mesitylensulfonovou kyselinou /2,4,6-trimetylbenzensulfonovou kyselinou/ apod. Soli na kyselých skupinách zahrnují například soli s alkalickými kovy jako se sodíkem, draslíkem apod. soli s kovy alkalických zemin jako s vápníkem, hořčíkem apod., amoniové soli a soli s organickými bázemi obsahujícími dusík jako s trietylaminem, trimetylaminem, anilinem, Ν,Ν-dimetylanilinem, pyridinem, dicyklohexylaminem apod.Salts of a cephalosporin corresponding to general formula I include salts at basic groups and at acidic groups, which are well known in the penicillin and cephalosporin art. Salts on basic groups include, for example, salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, etc., salts with organic carboxylic acids such as oxalic acid, succinic acid, formic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, etc., salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluene-2-sulfonic acid, toluene-4-sulfonic acid, mesitylenesulfonic acid /2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid/, etc. Salts on acidic groups include, for example, salts with alkali metals such as sodium, potassium, etc., salts with alkaline earth metals such as calcium, magnesium, etc., ammonium salts, and salts with nitrogen-containing organic bases such as triethylamine, trimethylamine, aniline, Ν,Ν-dimethylaniline, pyridine, dicyclohexylamine, etc.

V následujícím textu budou popsána příkladná provedení způsobu podle vynálezu.In the following, exemplary embodiments of the method according to the invention will be described.

Sloučeninu odpovídající obecnému vzorci II lze získat reakcí sloučeniny odpovídající obecnému vzorci IV s thiomočovinou.The compound corresponding to the general formula II can be obtained by reacting the compound corresponding to the general formula IV with thiourea.

Reakce se obvykle provádí v rozpouštědle. Lze použít libovolného rozpouštědla, pokud toto neovlivňuje nepříznivě reakci, například vody, alkoholů jako metanolu, etanolu a podobně, ketonů jako acetonu a podobně, eterů jako dietyléteru, tetrahydrofuranu, dioxanu a podobně, amidů jako Ν,Ν-dimetylformamidu, N,N-dimetylacetamidu a podobně, N-metyl-oC-pyridonu a podobně. Je též možno použít směsi dvou nebo několika těchto rozpouštědel.The reaction is usually carried out in a solvent. Any solvent may be used as long as it does not adversely affect the reaction, for example, water, alcohols such as methanol, ethanol and the like, ketones such as acetone and the like, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and the like, amides such as N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide and the like, N-methyl-oC-pyridone and the like. It is also possible to use mixtures of two or more of these solvents.

Reakce někdy probíhá hladce, přidá-li se prostředek, který váže kyselinu, například anorganická nebo organická báze jako hydroxidy alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů, trietylamin, pyridin, Ν,Ν-dimetylanilin a podobně.The reaction sometimes proceeds smoothly when an acid-binding agent is added, for example an inorganic or organic base such as alkali metal hydroxides, alkali metal bicarbonates, triethylamine, pyridine, N,N-dimethylaniline, and the like.

Reakce obvykle proběhne do konce při 0 °C až 100 °C za 1 až 48 hodin, nejčastěji za 1 až 10 hodin.The reaction usually goes to completion at 0 °C to 100 °C in 1 to 48 hours, most often in 1 to 10 hours.

Thiomočoviny lze použít v poměru jednoho až několika mol na mol sloučeniny obecného vzorce IV.Thioureas can be used in a ratio of one to several moles per mole of the compound of general formula IV.

Jak je shora popsáno, lze syn-isomer sloučeniny obecného vzorce II selektivně získat ve vysokém výtěžku při nízkém nákladu.As described above, the syn-isomer of the compound of general formula II can be selectively obtained in high yield at low cost.

Vynález zahrnuje všechny solváty, adiční sloučeniny, krystalické formy a hydráty sloučeniny obecného vzorce II.The invention includes all solvates, addition compounds, crystalline forms and hydrates of the compound of general formula II.

Sloučeninu obecného vzorce IV lze vyrobit například podle níže znázorněného výrobního procesu.The compound of general formula IV can be produced, for example, according to the production process shown below.

Výrobní procesProduction process

CH₃COCH₂CONH₂l nitrosaceCH ₃ COCH ₂ CONH ₂ l nitrosation

CH_oC0C-C0NH₉ ³ « ²NCH _o C0C-C0NH ₉ ³ « ² N

IAND

OH alkylace (V) (VI)OH alkylation (V) (VI)

CH^COC-COZ-» CH-COC-CONH~ (VII) (syn-isomer) (VIII) (syn-isomer) halogenace xch₂coc-conh₂ (IV)· (syn-isomer)CH^COC-COZ-» CH-COC-CONH~ (VII) (syn-isomer) (VIII) (syn-isomer) halogenation xch ₂ coc-conh ₂ (IV)· (syn-isomer)

OR kde R¹ a X mají shora uvedený význam, Z je atom halogenu nebo skupina odpovídající vzorci -OR^ nebo -SR^ /kde R^ je atom vodíku nebo C^^alkylová, arylová, ar-C^_^alkylová nebo heterocyklická skupina/ a vazbaznačí, že sloučenina může být syn- nebo anti-isomerem nebo jejich směsí.OR where R ¹ and X have the above meaning, Z is a halogen atom or a group corresponding to the formula -OR^ or -SR^ /where R^ is a hydrogen atom or a C^-alkyl, aryl, ar-C^-alkyl or heterocyclic group/ and the bond indicates that the compound may be a syn- or anti-isomer or a mixture thereof.

/1/ Výroba sloučeniny obecného vzorce VI/1/ Production of the compound of general formula VI

Nitrososloučeninu odpovídající obecnému vzorci VI lze získat reakcí sloučeniny odpovídající obecnému vzorci V s nitrosačním prostředkem.The nitroso compound corresponding to the general formula VI can be obtained by reacting a compound corresponding to the general formula V with a nitrosating agent.

Reakce se obvykle provádí v rozpouštědle. Lze použít rozpouštědel inertních vůči reakci, jako například vody, kyseliny octové, benzenu, metanolu, etanolu, tetrahydrofuranu a podobně. Je též možno použít směsi dvou nebo několika těchto rozpouštědel.The reaction is usually carried out in a solvent. Solvents inert to the reaction can be used, such as water, acetic acid, benzene, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, and the like. It is also possible to use mixtures of two or more of these solvents.

Výhodnými nitrosačními prostředky pro tuto reakci jsou kyselina dusičná a její deriváty, například trosylhalogenidy, jako nitrosylchlorid, nitrosylbromid a podobně, dusitany alkalických kovů, jako dusitan sodný, dusitan draselný a podobně, a alkylnitrity, jako butylnitrit, pentylnitrit a podobně. Použije-li se dusitanu alkalického kovu jako nitrosačního prostředku, provádí se reakce s výhodou v přítomnosti anorganické nebo organické kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny mravenčí, kyseliny octové a podobně.Preferred nitrosating agents for this reaction are nitric acid and its derivatives, for example, trosyl halides such as nitrosyl chloride, nitrosyl bromide and the like, alkali metal nitrites such as sodium nitrite, potassium nitrite and the like, and alkyl nitrites such as butyl nitrite, pentyl nitrite and the like. When an alkali metal nitrite is used as the nitrosating agent, the reaction is preferably carried out in the presence of an inorganic or organic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, formic acid, acetic acid and the like.

Je-li jako nitrosačního prostředku použito alkylnitritu, je výhodné provádět reakci za přítomnosti silné báze, jako alkoxidu alkalického kovu.When an alkyl nitrite is used as the nitrosating agent, it is advantageous to carry out the reaction in the presence of a strong base, such as an alkali metal alkoxide.

Tato reakce proběhne do konce při 0 °C až 30 °C během 10 minut až 10 hodin.This reaction will proceed to completion at 0°C to 30°C within 10 minutes to 10 hours.

/2/ Výroba sloučeniny obecného vzorce VII/2/ Production of the compound of general formula VII

Sloučeninu odpovídající obecnému vzorci VII lze získat reakcí sloučeniny odpovídající obecnému vzorci VI s alkylačním prostředkem.The compound of general formula VII can be obtained by reacting a compound of general formula VI with an alkylating agent.

Tuto reakci je možno provádět obvyklou metodou. Obvykle proběhne do konce při -20 °C až 60 °C za 5 minut až 10 hodin.This reaction can be carried out by a conventional method. It usually goes to completion at -20°C to 60°C in 5 minutes to 10 hours.

Je možno použít libovolného rozpouštědla, pokud toto neovlivní nepříznivě průběh reakce, například éterů, jako dietyléteru, tetrahydrofuranu, dioxanu a podobně, alkoholů, jako metanolu, etanolu a podobně, halogenovaných uhlovodíků, jako chloroformu, metylenchloridu a podobně, esterů, jako etylacetátů, butylacetátu a podobně, amidů, jako N,N-dimetylformamidu, Ν,Ν-dimetylacetamidu a podobně, vody atd. Je též možno použít směsi dvou nebo několika těchto rozpouštědel.Any solvent may be used as long as it does not adversely affect the course of the reaction, for example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and the like, alcohols such as methanol, ethanol and the like, halogenated hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride and the like, esters such as ethyl acetates, butyl acetate and the like, amides such as N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide and the like, water, etc. It is also possible to use mixtures of two or more of these solvents.

Jako alkylačního prostředku se při této reakci může použít například nižších alkylhalogenidů, jako metylbromidu, etyljodidu, etylbromidu a podobně, dimetylsulfátu, diazometanu, diazoetanu, metyl-p-toluensulfonátu a podobně. Je-li při reakci použito jiného alkylačního prostředku než diazometanu nebo diazoetanu, je výhodné reakci provádět za přítomnosti anorganické nebo organické báze, například uhličitanu alkalického kovu, jako uhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo podobně, hydroxidu alkalického kovu, jako hydroxidu sodného, hydroxidu draselného nebo podobně, trietylaminu, pyridinu, N,N-dimetylanilinu nebo podobně.As the alkylating agent used in this reaction, for example, lower alkyl halides such as methyl bromide, ethyl iodide, ethyl bromide and the like, dimethyl sulfate, diazomethane, diazoethane, methyl p-toluenesulfonate and the like can be used. When an alkylating agent other than diazomethane or diazoethane is used in the reaction, it is preferable to carry out the reaction in the presence of an inorganic or organic base, for example, an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate or the like, an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like, triethylamine, pyridine, N,N-dimethylaniline or the like.

Sloučeninu odpovídající obecnému vzorci VII lze získat též tím, že se sloučenina obecného vzorce VIII podrobí o sobě známé amidační reakci za použití amoniaku nebo primárního aminu.The compound corresponding to the general formula VII can also be obtained by subjecting the compound of the general formula VIII to a known amidation reaction using ammonia or a primary amine.

/3/ Výroba sloučeniny obecného vzorce IV/3/ Production of the compound of general formula IV

Sloučeninu obecného vzorce IV lze získat tím, že se nechá reagovat sloučenina odpovídající obecnému vzorci VII s halogenačním prostředkem.The compound of general formula IV can be obtained by reacting a compound corresponding to general formula VII with a halogenating agent.

Reakce se obvykle provádí v rozpouštědle. Použije se rozpouštědel, která neovlivňují negativně reakci, například halogenovaných uhlovodíků, jako metylenchloridu, chloroformu a podobně, organických karboxylových kyselin, jako kyseliny octové, kyseliny propionové a podobně, éterů, jako dietyléteru,]tetrahydrofuranu, dioxanu a podobně, atd. Je možno též použít směsi dvou nebo několika těchto rozpouštědel.The reaction is usually carried out in a solvent. Solvents that do not adversely affect the reaction are used, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and the like, organic carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid and the like, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and the like, etc. It is also possible to use mixtures of two or more of these solvents.

Reakce obvykle proběhne do konce při 0 °C až 50 °C za 30 minut až 24 hodin.The reaction usually proceeds to completion at 0°C to 50°C in 30 minutes to 24 hours.

Jako halogenačního prostředku se použije například halogenů, jako bromu, chloru a podobně, sulfurylhalogenidů, jako sulfurylchloridu a podobně, kyseliny chlorné, kyseliny bromné, chlornanu sodného a podobně, N-halogenovaných imidových sloučenin, jako N-bromsukcinimidu, N-chlorsukcinimidu, N-bromftalimidu a podobně, perbromidových sloučenin, jako pyridiumhydrobromid-perbromidu, 2-karboxyetyltrifenylfosfoniumperbromidu a podobně atd.As the halogenating agent, for example, halogens such as bromine, chlorine and the like, sulfuryl halides such as sulfuryl chloride and the like, hypochlorous acid, bromic acid, sodium hypochlorite and the like, N-halogenated imide compounds such as N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, N-bromophthalimide and the like, perbromide compounds such as pyridium hydrobromide perbromide, 2-carboxyethyltriphenylphosphonium perbromide and the like, etc. are used.

Vynález bude níže objasněn příklady, na které se však neomezuje.The invention will be illustrated below by examples, to which it is not limited.

ΊI

Příklad 1 /1/ V 35 ml vody bylo rozpuštěno 10,1 g acetoacetamidu a k výslednému roztoku bylo za současného chlazení ledem přidáno 6,9 g dusitanu sodného, načež se k výsledné směsi přidalo za současného míchání po kapkách při 0 °C až 5 °C během 30 minut 25 ml 4N kyseliny sírové. Po dokončeném přidávání kyseliny sírové po kapkách se směs nechala reagovat při stejné teplotě 30 minut a pH se upravilo nasyceným vodným roztokem hydrogen uhličitanu sodného na hodnotu 6,0.Example 1 /1/ 10.1 g of acetoacetamide was dissolved in 35 ml of water, and 6.9 g of sodium nitrite was added to the resulting solution while cooling with ice, and then 25 ml of 4N sulfuric acid was added dropwise to the resulting mixture while stirring at 0 °C to 5 °C over 30 minutes. After the dropwise addition of sulfuric acid was completed, the mixture was allowed to react at the same temperature for 30 minutes, and the pH was adjusted to 6.0 with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate.

Po odstranění nerozpuštěných zbytků se odstranila voda destilací za sníženého tlaku.After removing the undissolved residues, water was removed by distillation under reduced pressure.

K takto získanému zbytku se přidalo 20 ml etylacetátu a takto získané krystaly se odfiltrovaly, čímž se obdrželo 8,6 g /výtěžek 66,2 %/ 2-hydroxyimino-3-oxobutyramidu o teplotě tání 96 až 97 °C.To the residue thus obtained was added 20 ml of ethyl acetate and the crystals thus obtained were filtered off, thereby obtaining 8.6 g (yield 66.2%) of 2-hydroxyimino-3-oxobutyramide with a melting point of 96-97°C.

iC/KBr/ cm ¹ = V_c_₀ 1 670iC/KBr/ cm ¹ = V _c _ ₀ 1 670

NMR /dg-DMSO/ cf hodnota:NMR /dg-DMSO/ cf value:

2,26 /3H, s, CH₃CO-/,2.26 /3H, s, _CH3CO- /,

7,46 /1H, bs, -CON /, /^H 7.46 /1H, bs, -CON /, / ^H

7,62 /1H, bs, -CON /,7.62 /1H, bs, -CON/,

HH

12,60 /1H, s, «Ν-ΟΗ/ /2/ V 20 ml vody bylo rozpuštěno 6,5 g 2-hydroxyimino-3-oxobutyramidu a 5,6 g bezvodého uhličitanu sodného při 20 °C. Pak se k výslednému roztoku přidalo při 20 °C až 25 °C12.60 /1H, s, «Ν-ΟΗ/ /2/ 6.5 g of 2-hydroxyimino-3-oxobutyramide and 5.6 g of anhydrous sodium carbonate were dissolved in 20 ml of water at 20 °C. Then, to the resulting solution at 20 °C to 25 °C,

6,6 g dimetylsulfátu a výsledná směs se nechala reagovat 2 hodiny při stejné teplotě.6.6 g of dimethyl sulfate was added and the resulting mixture was allowed to react for 2 hours at the same temperature.

Takto vytvořená sraženina se odfiltrovala a přidalo se k ní 100 ml metanolu, načež se výsledná směs míchala 30 minut při 40 °C až 50 °C..Po odstranění nerozpustného zbytku se odstranilo rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. K takto získanému zbytku se přidalo 20 ml etanolu, načež se vytvořené krystaly odfiltrovaly. Získalo se tak 5,2 g /výtěžek 72,2 %/ 2-/syn/metoxyimino-3-oxobutyramidu o teplotě tání 156 až 157 °C.The precipitate thus formed was filtered off and 100 ml of methanol was added thereto, and the resulting mixture was stirred for 30 minutes at 40°C to 50°C. After removing the insoluble residue, the solvent was removed by distillation under reduced pressure. To the residue thus obtained was added 20 ml of ethanol, and the crystals formed were filtered off. Thus, 5.2 g (yield 72.2%) of 2-(syn)methoxyimino-3-oxobutyramide with a melting point of 156 to 157°C were obtained.

iC/KBr/ cm^-1 : 9_C__Q 1 700, 1 670iC/KBr/ cm ^-1 : 9 _C _ _Q 1,700, 1,670

NMR /d,-DMSO/ cf hodnota:NMR /d,-DMSO/ cf value:

OO

2,26 2.26 /3H, s, /3H, with, Cil CO-/, Cil CO-/, 3,96 3.96 /3H, s, /3H, with, -OCH₃/, -OCH ₃ /, 7,46 7.46 /1H, bs /1H, bs , -CON /^H , -CON/ ^H /, /, 7,58 7.58 /1H, bs /1H, bs , -CON H , -CON H / /

/3/ V 36 ml tetrahydrofuranu bylo suspendováno 7,2 g 2-/syn/-metoxyimino-3-oxobutyramidu s k suspenzí se za současného míchání přidalo při teplotě 40 °C 0,8 g bromu. Po zmizení barvy vlivem bromu bylo k suspenzi při teplotě 25 °C až 30 °C za současného míchání přidáno dalších 7,2 g bromu. Suspenze se nechala reagovat 1 hodinu při téže teplotě, načež se odstranilo rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku. K získánému zbytku se přidalo 50 ml etylacetátu a 20 ml vody a pH se pak upravilo nasyceným vodným roztokem hydrogen247197 uhličitanu sodného na hodnotu 6,0. Organická vrstva se oddělila a promyla 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Pak se organická vrstva vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstranilo destilací za sníženého tlaku./3/ 7.2 g of 2-(syn)-methoxyimino-3-oxobutyramide was suspended in 36 ml of tetrahydrofuran, and 0.8 g of bromine was added to the suspension at 40°C with stirring. After the color of the bromine disappeared, another 7.2 g of bromine was added to the suspension at 25°C to 30°C with stirring. The suspension was allowed to react for 1 hour at the same temperature, and the solvent was removed by distillation under reduced pressure. 50 ml of ethyl acetate and 20 ml of water were added to the obtained residue, and the pH was then adjusted to 6.0 with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer was separated and washed with 20 ml of saturated aqueous sodium chloride solution. Then, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was removed by distillation under reduced pressure.

K takto získanému zbytku se přidalo 20 ml směsi rozpouštědel diisopropyléter-etylacetát /1:1/ a tím vytvořené krystaly se odfiltrovaly. Získalo se 9,2 g /výtěžek 82,1 %/ 4-brom-2-/syn/-metoxyimino-3-oxobutyramidu o teplotě tání 112 °c až 113 °C.To the residue thus obtained was added 20 ml of a solvent mixture of diisopropyl ether-ethyl acetate (1:1) and the crystals thus formed were filtered off. 9.2 g (yield 82.1%) of 4-bromo-2-(syn)-methoxyimino-3-oxobutyramide with a melting point of 112°C to 113°C were obtained.

IČ/KBr/ cm^-1 : 1 715, 1 660 • (JIR/KBr/ cm ^-1 : 1,715, 1,660 • (J

NMR /ág-DMSO/ <f hodnota:NMR /αg-DMSO/ <f value:

4,02 /3H, s, -OCH₃/,4.02 /3H, s, -OCH ₃ /,

4,58 /2H, s, BrCH₂CO-/,4.58 /2H, s, _BrCH2CO- /,

7,72 /2H, bs, -CONH₂/ /4/ V 13,5 ml etanolu bylo suspendováno 4,5 g 4-brom-2-/syn/-metoxyimino-3-oxobutyramidu K suspenzi se přidalo 1,5 g thiomočoviny a výsledná směs se nechala reagovat 1 hodinu při teplotě 20 °C až 30 °C. Vysrážené krystaly se odfiltrovaly, promyly etanolem a pak suspendovaly v 25 ml vody. pH výsledné suspenze se upravilo nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného na hodnotu 6,0. Pak se takto vytvořené krystaly odfiltrovaly a překrystalovaly z 15 ml rozpouštědlové směsi voda-metanol /1:1/. Získalo se tak 2,9 g /výtěžek 71,8 %/ 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/syn/metoxyiminoacetamidu o teplotě tání 208 až 209 °C.7.72 /2H, bs, -CONH ₂ / /4/ 4.5 g of 4-bromo-2-(syn)-methoxyimino-3-oxobutyramide was suspended in 13.5 ml of ethanol. 1.5 g of thiourea was added to the suspension and the resulting mixture was allowed to react for 1 hour at a temperature of 20 °C to 30 °C. The precipitated crystals were filtered off, washed with ethanol and then suspended in 25 ml of water. The pH of the resulting suspension was adjusted to 6.0 with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. Then the crystals thus formed were filtered off and recrystallized from 15 ml of a water-methanol solvent mixture /1:1/. There was thus obtained 2.9 g (yield 71.8%) of 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)methoxyiminoacetamide with a melting point of 208-209°C.

IČ/KBr/ cm ⁴ : Vu₌q 1 665IR/KBr/ cm ⁴ : Vu ₌ q 1 665

NMR /dg-DMSO/ J hodnota:NMR /dg-DMSO/ J value:

3,84 /3H, s, -OCH₃/,3.84 /3H, s, -OCH ₃ /,

N —n6,75 /1H, s, II /,N —n6.75 /1H, s, II /,

S HS H

7,26 /2H, bs,7.26 /2H, bs,

7,61 /1H, bs,7.61 /1H, bs,

-nh₂/,-nh ₂ /,

-CON-CON

7,91 /1H, bs, -CONH7.91 /1H, bs, -CONH

Příklad /1/ V 43 ml metanolu obsahujícího 3,6 g chlorovodíku se suspendovalo 14,4 g 2-/syn/-metoxyimino-3-oxobutyramidu. K výsledné suspenzi se během 1 hodiny při teplotě 30 °C přidalo po kapkách 16,0 g bromu. Suspenze se nechala reagovat při stejné teplotě dalších 30 minut a pak se k reakční směsi přidalo za současného chlazení ledem 22 ml vody, načež se pH upravilo vodným roztokem amoniaku na hodnotu 3,0 až 4,0. Pak se ke směsi přidaloExample /1/ 14.4 g of 2-(syn)-methoxyimino-3-oxobutyramide was suspended in 43 ml of methanol containing 3.6 g of hydrogen chloride. 16.0 g of bromine was added dropwise to the resulting suspension over 1 hour at 30°C. The suspension was allowed to react at the same temperature for another 30 minutes, and then 22 ml of water was added to the reaction mixture under ice-cooling, and the pH was adjusted to 3.0 to 4.0 with aqueous ammonia. Then, 16.0 g of bromine was added to the mixture.

7,6 g thiomočoviny a směs se nechala reagovat 2 hodiny při teplotě 30 °C za současného udržování pH vodným roztokem amoniaku v rozmezí 3,0 až 5,0. .Reakční směs se pak ochladila na teplotu 5 °C a její pH se upravilo vodným roztokem amoniaku na hodnotu 6,5. Krystaly, které se tím vyloučily, se odfiltrovaly a promyly rozpouštědlovou směsí voda-1,4-dioxan /1:1/. Získalo sé tak 18,5 g /výtěžek 64,2 %/ adiční sloučeniny 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/syn/-metoxyiminoacetamidu s 1,4-dioxanem o teplotě tání 196 až 198 °C.7.6 g of thiourea and the mixture was allowed to react for 2 hours at a temperature of 30 °C while maintaining the pH with an aqueous ammonia solution in the range of 3.0 to 5.0. The reaction mixture was then cooled to a temperature of 5 °C and its pH was adjusted to 6.5 with an aqueous ammonia solution. The crystals that were thus precipitated were filtered off and washed with a solvent mixture of water-1,4-dioxane (1:1). Thus, 18.5 g (yield 64.2%) of the addition compound of 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamide with 1,4-dioxane with a melting point of 196 to 198 °C were obtained.

IČ/KBr/ cmIR/KBr/ cm

V_c=0 1 690At _c=0 1 690

NMR /dg-DMSO/ hodnota:NMR /dg-DMSO/ value:

H —\ H —\ Z From H /— H /— 3,55 3.55 /8H, /8H, S , With , b b 5 5 — H —H — H —H 3,83 3.83 /3H, /3H, s , with , -OCH₃/, -OCH ₃ /, 6,70 6.70 /1H, /1H, S, With, “T “T / / s with H H 7,16 7.16 /2H, /2H, bs, bs, -NH₂/, -NH ₂ /, 7,48 7.48 /1H, /1H, bs, bs, -CO1T -CO1T /, /, 7,77 7.77 /1H, /1H, bs, bs, -CON^ -CON^ /, /,

/, /2/ 14,4 g adiční sloučeniny 2-/2-aminothiazol-4-’yl/-2-/syn/-metoxyiminoacetaraidu s 1,4-dioxanem, získané shora ad /1/, se překrystalovalo z rozpouštědlové směsi 18 ml vody a 18 ml metanolu. Získalo se tak 8,6 g /výtěžek 86,0 %/ 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/syn/-metoxyiminoacetamidu o teplotě tání 208 až 209 °C./, /2/ 14.4 g of the addition compound of 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamide with 1,4-dioxane, obtained from the above and /1/, was recrystallized from a solvent mixture of 18 ml of water and 18 ml of methanol. There was thus obtained 8.6 g (yield 86.0%) of 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamide with a melting point of 208-209 °C.

Fyzikální vlastnsoti /IČ, NMR/ produktu byly identické s fyzikálními vlastnostmi produktu získaného v příkladu 1-/4/.The physical properties (IR, NMR) of the product were identical to the physical properties of the product obtained in Example 1-/4/.

/3/ 1 g adiční sloučeniny 2-/2-aminothiazol~4-yl/-2-/syn/-metoxyiminoacetamidu s 1,4~dioxanem, získané shora ad /1/, bylo suspendováno při teplotě 40 °C v 5 ml metanolu. Výsledná suspenze se míchala 1 hodinu při stejné teplotě. Pak se suspenze ochladila na teplotu místnosti a vyloučené krystaly se odfiltrovaly. Získal se tak 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/syn/-metoxyiminoacetamid o teplotě tání 223,5 až 225 °C /výtěžek 89,2 %/./3/ 1 g of the addition compound of 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamide with 1,4-dioxane, obtained from the above and /1/, was suspended at a temperature of 40 °C in 5 ml of methanol. The resulting suspension was stirred for 1 hour at the same temperature. Then the suspension was cooled to room temperature and the precipitated crystals were filtered off. Thus, 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamide was obtained with a melting point of 223.5 to 225 °C (yield 89.2%).

Fyzikální vlastnosti /NMR/ produktu byly identické s vlastnostmi produktu získaného v příkladu 1-/4/.The physical properties (NMR) of the product were identical to those of the product obtained in Example 1-/4/.

Příklad 3Example 3

K rozpouštědlové směsí 60 ml sulfolanu a 60 ml bezvodého metylenchloridu, která obsahovala 30,6 g fluoridu boritého, se přidalo 30,0 g 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/syn/-metoxyiminoacetamidu. Směs se nechala reagovat 1 hodinu při teplotě místnosti a vyloučené krystaly se odfiltrovaly. Pak se krystaly suspendovaly v 300 ml etylacetátu. Výsledná suspenze se míchala 1 hodinu a krystaly se znovu odfiltrovaly. Promyly se dvěma dávkami po 60 ml etylacetátu, načež se vysušily. Získalo se 42,3 krystalů.To a solvent mixture of 60 ml of sulfolane and 60 ml of anhydrous methylene chloride containing 30.6 g of boron trifluoride was added 30.0 g of 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamide. The mixture was allowed to react for 1 hour at room temperature, and the precipitated crystals were filtered off. Then, the crystals were suspended in 300 ml of ethyl acetate. The resulting suspension was stirred for 1 hour, and the crystals were filtered off again. They were washed with two 60 ml portions of ethyl acetate, and then dried. 42.3 crystals were obtained.

IČ/KBr/ cm’¹ : 1 680, 1 650, 1 620, 1 200 až 1 000IR/KBr/ cm' ¹ : 1,680, 1,650, 1,620, 1,200 to 1,000

Referenční příklad 1Reference example 1

V 41 ml etylacetátu se rozpustilo 4,10 g pivaloyloxymetyl-^7-amino-3-/5-metyl-l,2,3,4-tetrazol-2“Yl/-mety1- /\?-cefem-4-karboxylátu^. K roztoku se přidalo 3,36 g krystalů získaných shora v příkaldu 3, načež se roztok nechal reagovat 3 hodiny při teplotě, místnosti.In 41 ml of ethyl acetate, 4.10 g of pivaloyloxymethyl-4-amino-3-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)-methyl-4-cephem-4-carboxylate was dissolved. To the solution, 3.36 g of the crystals obtained in Example 3 above were added, and the solution was allowed to react for 3 hours at room temperature.

tt

Pak se k reakční směsi přidalo 41 ml vody a pH se upravilo hydrogen-uhličitanem sodným na hodnotu 4,5. Organická vrstva se oddělila, promyla 20 ml vody a vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým. Pak se k organické vrstvě přidalo 2,4 g dihydrátu mesitylensulfonové kyseliny a výsledná směs se nechala reagovat 1 hodinu při teplotě místnosti. Vyloučené krystaly se odfiltrovaly, promyly 5 ml etylacetátu a získalo se 7,18 g /výtěžek 90,5 %/ soli pivaloyloxymety1-{7-[2-/2-aminothiazol-4-y1/-2-/syn/-metoxyiminoacetamidó]-3-/5-metyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl/metyl-A³-cefem-4-karboxylátu| s mesitylensulfonovou kyselinou o teplotě tání 218 až 220 °C /rozklad/.Then, 41 ml of water was added to the reaction mixture and the pH was adjusted to 4.5 with sodium bicarbonate. The organic layer was separated, washed with 20 ml of water and dried over anhydrous magnesium sulfate. Then, 2.4 g of mesitylenesulfonic acid dihydrate was added to the organic layer and the resulting mixture was allowed to react for 1 hour at room temperature. The precipitated crystals were filtered off and washed with 5 ml of ethyl acetate to obtain 7.18 g (yield 90.5%) of pivaloyloxymethyl-{7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)methyl-A ³ -cephem-4-carboxylate salt| with mesitylenesulfonic acid with a melting point of 218 to 220 °C (decomposition).

iC/KBr/ cm^-1 : 1 782, 1 745, 1 680iC/KBr/ cm ^-1 : 1,782, 1,745, 1,680

V C—UIn C—U

Referenční příklad 2 /1/ V 88,8 ml acetonu bylo suspendováno 29,6 g 7-amino-3-/5-metyl-l,2,3,4-tetrazol-2-yl/metyl-^³-cefem-4-karboxylové kyseliny. K výsledně suspenzi se přidalo při teplotě 5 °C 15,2 g 1,8-diazabicyklo [5,4,0]-7-undecenu, po kapkách. Reakční směs se nechala reagovat 30 minut při teplotě 5 °C až 10 °C, pak se ochladila na teplotu 0 °C a přidalo se k ní 24,2 g pivaloyloxymetyljodidu, načež se směs nechala reagovat 20 minut při teplotě 15 °C až 17 °C. Poté se k reakční směsi přidalo po kapkách během 5 minut 385 ml etylacetátu a nakonec se ke směsi přidalo 2,37 pyridinu. Výsledná směs se míchala 5 minut. Po odfiltrováni při tom vytvořené sraženiny byl filtrát ochlazen na -5 °C. K ochlazenému filtrátu se přidaloReference Example 2 /1/ 29.6 g of 7-amino-3-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)methyl-^ ³ -cephem-4-carboxylic acid was suspended in 88.8 ml of acetone. To the resulting suspension, 15.2 g of 1,8-diazabicyclo[5,4,0]-7-undecene was added dropwise at 5°C. The reaction mixture was allowed to react for 30 minutes at 5°C to 10°C, then cooled to 0°C, and 24.2 g of pivaloyloxymethyl iodide was added thereto, followed by 20 minutes at 15°C to 17°C. Then, 385 ml of ethyl acetate was added dropwise to the reaction mixture over 5 minutes, and finally 2.37 g of pyridine was added thereto. The resulting mixture was stirred for 5 minutes. After filtering off the precipitate formed, the filtrate was cooled to -5 °C. To the cooled filtrate was added

33,6 g krystalů získaných v příkladu 3 a výsledná směs se nechala reagovat 1 hodinu při teplotě -5 °C až 0 °C.33.6 g of the crystals obtained in Example 3 were added and the resulting mixture was allowed to react for 1 hour at a temperature of -5°C to 0°C.

/2/ Reakční směs získaná shora ad /1/ se vnesla do roztoku, který byl připraven přidáním 19,6 g 85% (hmot.) kyseliny fosforečné k 207 ml vody a upravením na pH 30% vodným roztokem hydroxidu sodného na hodnotu 6,5. Výsledná směs se nechala reagovat 3 hodiny při teplotě 25 °C za současného udržování pH 20% vodným roztokem uhličitanu draselného v rozmezí 6,2 až 6,5. Pak se pH upravilo kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 3,0 a nerozpustné podíly se odfiltrovaly, načež se organická vrstva oddělila a promyla 148 ml vody./2/ The reaction mixture obtained from the above and /1/ was introduced into a solution prepared by adding 19.6 g of 85% (w/w) phosphoric acid to 207 ml of water and adjusting the pH to 6.5 with 30% aqueous sodium hydroxide solution. The resulting mixture was allowed to react for 3 hours at 25 °C while maintaining the pH at 6.2 to 6.5 with 20% aqueous potassium carbonate solution. Then, the pH was adjusted to 3.0 with hydrochloric acid and the insolubles were filtered off, after which the organic layer was separated and washed with 148 ml of water.

K získané organické vrstvě se přidalo 21,3 g dihydrátu mesitylensulfonové kyseliny a směs se míchala 1 hodinu při teplotě 20 °C až 22 °C. Tím vysrážené krystaly se odfiltrovaly, promyly třemi dávkami po 44 ml etylacetátu a pak vysušily. Získalo se tak 61,9 g /výtěžek 78%/ soli pivaloyloxymetyl {7-[2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/syn/-metoxyiminoacetamidoJ-3-/5-metyl-l,2,3,4-tetrazol-2-yl/metyl-A³-cefem-4-karboxylátuJ s mesitylensulfonovou kyselinou o teplotě tání 218 až 220 °C /rozklad/.To the obtained organic layer was added 21.3 g of mesitylenesulfonic acid dihydrate and the mixture was stirred for 1 hour at 20°C to 22°C. The crystals thus precipitated were filtered off, washed with three 44 ml portions of ethyl acetate and then dried. Thus, 61.9 g (yield 78%) of pivaloyloxymethyl {7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)methyl-A ³ -cephem-4-carboxylate} salt with mesitylenesulfonic acid, melting at 218 to 220°C (decomposition), was obtained.

iC/KBr/ cm“¹ : V1 782, 1 745, 1 680iC/KBr/ cm" ¹ : V1 782, 1 745, 1 680

Claims

1. A process for preparing the novel intermediate for the cephalosporins of the formula II / 11 / / syn-isomer / wherein R ¹ is C ₁ _ ₅ alkyl group, characterized by reacting a compound of formula IV

XCH, COC-CONH

II

XV / XV /

OR wherein X is halogen and R ¹ is as defined above, with thiourea in the presence of a solvent.

2.

3. The process of claim 1 wherein the reaction is carried out at a temperature

0 ° C to