CS247061B2

CS247061B2 - Doplněk ke krmivu pro zvířata, vhodný pro zvýšení rychlosti růstu teplokrevných zvířat a rychlosti nárůstu libového masa na těchto zvířatech

Info

Publication number: CS247061B2
Application number: CS816288A
Authority: CS
Inventors: Pamela K Baker; Jane A Kiernan
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1980-12-22
Filing date: 1981-08-21
Publication date: 1986-11-13

Description

(54) Doplněk ke krmivu pro zvířata, vhodný pro zvýšení rychlosti růstu teplokrevných zvířat a rychlosti nárůstu libového masa na těchto zvířatech

2

Vynález se týká doplňku ke krmivu pro zvířata, vhodného pro zvýšení rychlosti růstu teplokrevných zvířat a rychlosti nárůstu libového masa na těchto zvířatech.

Tento doplněk ke krmivu společně s krmivém vytváří vyváženou dietu, obsahující detrivát fenylethanu a/nebo jeho adlční sůl s kyselinou, kterážto směs podporuje růst užitkových zvířat produkujících maso a tím lépe využívá krmné složky a zlepšuje poměr množství libového masa k množství tučného masa.

V patentovém spisu US 3 536 712 se popisují substituční produkty l-(aminodihalogenfenyl)-2-aminoethanů a jejich adiční soli s kyselinami. V tomto patentovém spisu jsou rovněž popsány metody pro syntézu těchto sloučenin, které zlepšují krevní oběh a jsou vhodné jako bronchodilatory, analgetika, sedativa, antipyretika, antiflogistika a antitusiva u teplokrevných zvířat.

Avšak popsán je pouze analgeťický účinek. Příprava jiných příbuzných l-(aminodihalogenfenyl)-2-aminoethanolů a jejich derivátů je popsána v japonském patentovém spisu 77 83 619 (Chemical Abstracts 87, sloupec 201071 r), v německých zveřejňovacích spisech 2 804 624, 2 157 040 a

261 914, v evropském patentovém spisu [evropská patentová přihláška č. 8 715 (1980)] a v nizozemském patentovém spisu [nizozemská patentová přihláška č. 7 303 612 (1973)].

V této literatuře se uvádí použití zmíněných sloučenin jako analgetik, popisuje se jejich broncholytická, protizánětlivá, uterospasmolytická účinnost, účinnost spočívající v blokování /3-receptorů, antispasmolytická účinnost na příčně pruhované svalstvo, jejich použitelnost v porodnictví, jejich schopnost snižovat krevní tlak periferální vazodilatací a mobilizováním tělesného tuku a jejich použitelnost pro léčení alergií. V žádném z uvedených spisů není zmínka ani náznak, že tyto sloučeniny jsou účinné jako prostředky k podporování růstu zvířat produkujících maso, jako je drůbež, hovězí dobytek, ovce apod.; rovněž neobsahují tyto spisy zmínku ani náznak, že tyto sloučeniny zlepšují účinnost využití krmivá u těchto zvířat produkujících maso.

Nyní bylo zjištěno, že je možno zvýšit rychlost růstu zvířat produkujících maso, jako jsou kuřata, krocani, králíci, ovce, vepři, kozy a hovězí dobytek včetně telat, a tím znatelně zvýšit účinnost využití krmivá, a rovněž zlepšit poměr množství libového masa k tučnému, orální nebo parenterální aplikací účinného množství dále uvedené sloučeniny zmíněným zvířatům.

247061'

Předmětem vynálezu je proto doplněk ke krmivu pro zvířata, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu ze skupiny zahrnující sloučeniny obecných vzorců I, Ia a Ib

kde

X znamená vodík, halogen nebo skupinu —CN,

Y znamená vodík, skupinu NR⁸R⁹ nebo skupinu NHCOR₅,

Z znamená vodík, halogen, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, skupinu COORi, skupinu CONHz, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, dialkylaminomethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z obou alkylových částí nebo hydroxymethylovou skupinu,

R_x znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R₂ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo skupinu

R₃ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, methoxypropylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, α,α-dimethylfenethylovou skupinu, benzylovou skupinu, 3-fenylpropylovou nebo 3-(4-methoxykarbonylfenyljpropylovou skupinu, nebo Ř₃ a R₃ spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, znamenají morfolinovou skupinu nebo N‘-alkylpiperazinovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,

R₄ znamená vodík, hydroxyskupinu, skupinu OR₆ nebo skupinu SR_lb

R₅ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jednu ze skupin vzorců

kde

Ri má výše uvedený význam,

R₆ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo jednu ze skupin vzorců

R.40

co aebo

R₇ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,

R₈ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku,

Rg znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, nebo Rg a Rg znamenají spolu s dusíkem, na nějž jsou vázány, pyrrolidinovou skupinu,

R_J(, znamená atom chloru, dva atomy chloru, methylovou skupinu, dvě methylové skupiny, methoxyskupinu, dvě methoxyskupiny nebo nitroskupinu, a

Ri | znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, přičemž když R₃ znamená fenylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, α,α-dimethylfenethylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, methoxypropylovou skupinu, 3-fenylpropylovou skupinu nebo 3- (4-methoxykarbonylf eny 1 ] propylovou skupinu, R₂ znamená vodík, a když R_;1 znamená hydroxyethylovou skupinu, R₄ znamená hydroxylovou skupinu a obsaženou sloučeninou je sloučenina obecného vzorce I, a když R₆ znamená výše definovanou alkanolyovou skupinu nebo skupinu vzorce

mají symboly R₂ a R_:> jiný význam než vodík, vyjma když R₃ znamená výše definovanou alkylovou nebo substituovanou alkylovou skupinu, která obsahuje terciární atom uhlíku, vázaný na dusík, a když Y znamená vodík, X a Z znamenají halogen a R₂ znamená vodík, alkanoylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo skupinu

pak R₃ znamená isopropylovou, 2-butylovou nebo terc.butylovou skupinu, a když R_s znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, znamená R_g vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, a když Z znamená hydroxyskupinu, znamenají X a Y vodík, přičemž alespoň jeden ze symbolů X, Y a Z znamená jiný substituent než vodík, a když X znamená kyanoskupinu, Z znamená kyanoskupinu, a když Z znamená hydroxymethylovou skupinu, R₄ znamená hydroxyskupinu, a když Z má jiný význam než halogen, Y znamená skupinu NRgRg nebo NHCOR₅, a když Rg znamená skupinu N(Rj j₂, R₄ znamená hydroxyskupinu, a přičemž když X znamená vodík nebo halogen a Y znamená vodík, aminoskupinu nebo skupinu NHCOR₅a Z znamená vodík, halogen nebo hydroxyskupinu, nemůže R₄ znamenat vodík, hydroxyskupinu nebo skupinu OR_tí, kde R_r znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jakož i racemické směsi výše uvedených sloučenin a jejich opticky aktivní isomery a netoxické, farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, v hmotnostním množství 75 až 95 % a vhodný nosič nebo ředidla v hmotnostním množství 5 až 25 %.

Výhodnou skupinou sloučenin pro použití při způsobu podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde X znamená vodík nebo halogen, Y znamená vodík nebo jednu ze skupin NRsR9 a NHCORs, Z znamená halogen, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, skupinu COOR_t, CONH₂, methylovou skupinu, methoxyskupinu, nitroskupinu, dialkylaminomethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z obou alkylových částí nebo hydroxymethylovou skupinu, a zbývající symboly mají výše uvedený význam, jakož i jejich netoxické, farmakologicky vhodné adiční soli s kyselinami.

Jinou výhodnou skupinou sloučenin pro použití způsobu podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, u nichž X znamená vodík, chlor nebo brom, Y znamená vodík nebo skupinu NRgRg, Z znamená chlor, brom, kyanoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, Rj znamená vodík nebo methylovou skupinu, R₄ znamená hydroxyskupinu nebo skupinu OR_r nebo SR_tl, a R_s znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, alkanoylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo> benzylovou skupinu, nebo jejich netoxické, farmakologicky vhodné adiční soli s kyselinami.

Nejvýhodnějšími sloučeninami pro použití při způsobu podle vynálezu jsou:

4-amino-N-terc.butyl-3,5-dichlor-/3-methoxyfenethylamin,

N-terc.butyl-3,5-dichlor-/5-methoxy-4-methylaminofenethylamin, a-[ (terc.butylamino) methyl ] -3,5-dichlor-4-isopropylaminobenzylalkohol,

5- [ 2- (terc.butylamino) -1-hydroxyethyl ] -3-chloranthranilonitril,

5- [ 2- (terc.butylamino) -1-hydroxyethyl ] anthranilonitril, methyl-5- [ 2- (terc.butylamino) -1-hydroxyethyl ] -3-chloranthronilát,

4[ 2- ( terc.butylaminoj -1-hydroxyethyl ] -2¹,6¹-dichlorvaleranilid, benzyl-4- [ 2- (terc.butylamino) -1-hydroxyethyl ] -2,6-dichlorkarbanilát,

5-acetylanthranilonitril,

4-amino-N-terc.butyl-3,5-dichlor-/3- (methylthio) f enethylamin,

N-terc.butyl-3,5-dichlor3/S-methoxyfenyethylamin, a-[ (terc.butylamino) methyl ] -3,5-dichlor-4-methylaminobenzylalkohol, a- [ (terc.butylamino J methyl ] -3,5-dichlor-4-dimethylaminobenzylalkohol,

4-amino-3,5-dichlor-a-{ [ (3-f enylpropyl) amino] methyljbenzylalkohol,

4-amino-3,5-dichlor-a:-{[ (α,α-dimethylfenylethyl) amino ] methyljbenzylalkohol,

4- amino-N-terc.butyl-3,5-dichlor-/3-ethoxyfenethylamin, methyl-p-{3- [ (4-amino-3,5-dichlor-/3-hydroxyf enethyl) amino ] propyljbenzoát, methyl-4- [ 2- (terc.butylamino) -1-hydroxyethyl ]-2,6-dichlorkarbanilát,

4^(2-( terc.butylamino) -1-hydroxyethyl ] -2¹,6¹-dichloracetanilid,

5- [ 2- (terc.butylamino) -1-hydroxyethyl ] -3-chloranthranilonitril,

4-amtno-i/í-(benzyloxy)-N-terc.butyl-3,5-dichlorfenethylamin a jejich netoxické, farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.

Ačkoliv je z výše uvedeného zřejmé, že určité sloučeniny, znázorněné obecným vzorcem I, jsou popsány v literatuře, jsou mnohé sloučeniny obecného vzorce I nové a nikoliv samozřejmé. Nové a nikoliv samozřejmé sloučeniny podle vynálezu jsou znázorněny obecným vzorcem I, kde

X znamená vodík, halogen nebo kyanoskupinu,

Y znamená vodík, nebo jednu ze skupin vzorce NR₈R₉ a NHCOR₅,

Z znamená halogen, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, skupinu vzorce COOR_b CONH₂, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu nebo dialkylaminomethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z obou alkylových částí,

R_t znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R₂ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce

R_;{ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, fenylovou nebo benzylovou skupinu,

R₄ znamená hydroxylovou skupinu, skupinu OR₆ nebo SR_n,

a N (R^)2.

Rq znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo jednu ze skupin vzorců

Rg znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,

Rjo znamená viodík, atom chloru, dva atomy chloru, methylovou skupinu, dvě methylové skupiny, methoxyskupinu, dvě methoxyskupiny nebo nitroskupinu, a

R_h znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, přičemž když Y znamená aminoskupinu, nebo jednu ze skupin vzorců NHCH3, NHC2H5 nebo NHCOR5, R4 znamená skupinu vzorce OR_fi nebo SR_n, a když Y znamená vodík, znamenají X a Y halogen, Ř2 znamená vodík, alkanoylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce a R3 znamená isopropylovou, 2-butylovou nebo teré.butylovou skupinu, a když X znamená kyanoskupinu, znamená Z kyanoskupinu, a když Rg znamená alkanoylovou skupinu nebo skupinu vzorce

mají Ra a R3 jiný význam než vodík, vyjma když R₃ znamená alkylovou nebo substituovanou alkylovou skupinu, která obsahuje terciární atom uhlíku vázaný na dusík, a když R_K znamená alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, znamená R₉ vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, a dále, když X a Z znamenají halogen a Y znamená vodík nebo aminoskupinu, nemůže R₆ znamenat vodík, hydroxyskupinu nebo skupinu OR_e, kde R₆ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jakož i směsi výše definovaných sloučenin a jejich opticky aktivní isomery a netoxické, farmakologicky vhodné adiční solí s kyselinami.

Výhodná skupina nových sloučenin podle vynálezu má výše uvedenou strukturu, kde X znamená vodík nebo halogen, Y znamená vodík nebo jednu ze skupin vzorce NReR9 nebo NH—CORs, Z znamená halogen, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, skupinu vzorce COOR nebo CONHa, methylovou skupinu, methoxyskupinu, nitroskupinu, dialkylaminomethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z obou alkylových částí, R_t znamená vodík nebo methylovou skupinu, R₂ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu, a R₃ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, s výše uvedenými výhradami jakož i s další výhradou, že když X a Z znamenají halogen, a Y znamená vodík nebo aminoskupinu, nemůže R₄ znamenat vodík, hydroxyskupinu nebo skupinu OR₆, když R₆ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

Nejvýhodnější skupina nových sloučenin podle vynálezu zahrnuje sloučeniny mající výše popsanou strukturu, kde X znamená vodík, chlor nebo brom, Z znamená chlor, brom, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, methioxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, nebo skupinu CONH₂, R, znamená vodík, R₂ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a R.> znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výše uvedenými výhradami a s další výhradou, že když X a Z znamenají halogen, a Y znamená vodík nebo aminoskupinu, nemůže R₄ znamenat vodík, hydroxyskupinu nebo skupinu ORg, kde Rg známe247061 ná alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

Bylo zjištěno, že níže uvedené sloučeniny obecného vzorce I, kde Y znamená vodík, je možno připravit kondenzací vhodně substituovaného styren-oxidu s příslušně substituovaným aminem v přítomností inertního rozpouštědla, jako je nižší alkohol, při teplotě varu rozpouštědla nebo při teplotě blízké teplotě varu rozpouštědla, jak je znázorněno tímto reakčním schématem:

0) kde

X a Z znamenají halogen,

Y znamená vodík a

R2 a R3 mají výše uvedený význam.

Tak je možno nechat reagovat 3,5-dichlorstyrenoxid s terc.butylaminem v ekvimolárním nebo větším než ekvimolárním množství v ethanolu při teplotě zpětného toku podobu přibližně 1 až 8 hodin nebo dokud reakce není v podstatě úplná, a vyráběný a- [ (ter c.butylamino ] methyl ] -3,5-dichlorbenzylalkohol se získá podle reakčního schématu

Cl

Cl ^{+ W2NC}*^H®^terc,c₂H_SQ< Q-p-cw^^^terc. ct ci

Takto získaný produkt je možno přečistit známými postupy, jako například chromatograficky nebo překrystalováním jeho solí.

Výchozí styrenoxid se získá redukcí příslušného fenacylbromidu natriumborhydridem NaBHá při teplotě 5 °C nebo nižší v přítomnosti bezvodého nižšího alkoholu, jako je ethanol. Fenacylbromid, vznikající jaHo meziprodukt, se připraví bromací příslušně substituovaného acetofenonu bromidem mědnatým v přítomnosti chloroformu a ethylacetátu. Výše popsaný postup je možno znázornit tímto reakčním schématem:

--CHCl₃/CH₃CQOC₂H_b c₂h₅oh

Cí

O^_ÍT^CW2^Br

Cl

Cí

Alternativně je možno připravit sloučeninu obecného vzorce I, kde Y znamená vodík, z příslušné sloučeniny obecného vzorce I, kde Y znamená aminoskupinu, deaminační reakcí, při níž se amin rozpustí v 50 až 52% vodné kyselině fosforné (Η₃,ΡΟ₂). Vzniklý roztok se ochladí na teplotu pod 10 stupňů Celsia a za míchání se k němu přidá postupně dusitan sodný v ekvimolárním nebo vyšším než ekvimolárním množství. Po skončení přídavku se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti, a míchá ještě nějakou dobu. Produkt se pak z reakční směsi izoluje běžnými laboratorními postupy, načež se popřípadě přečisti.

Příprava aminoacetofenonů, substituovaných v poloze 4, které se použijí pro výrobu derivátů fenylethanu, substituovaných v poloze 4, o nichž bylo nyní zjištěno, že jejich aplikací lze zvýšit rychlost růstu zvířat produkujících maso, je znázorněna tímto schématem:

CG-CH^

Náhrada fluoru se provádí použitím nadbytku aminu, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla; je-li nutno použít rozpouštědla, jeví se jako nejvýhodnější rozpouštědlo voda. Jde-li o těkavé aminy, provádí se reakce v uzavřené nádobě a k jejímu dokončení zpravidla stačí teploty v rozmezí 50 až 100 °C.

Chlorace a bromace těchto aminoacetofenonů se může provádět N-chlorsukcinimidem, resp. N-bromsukcinimidem v toluenu, chlorbenzenu nebo dichlorbenzenu při teplotě v rozmezí 90 až 100 °C.

Jodaci je možno provést směsí jodidu sod(nadbytek] ného s Ν,Ν-dichlorbenzensulfonamidem nebo monochloridem jódu v kyselině octové.

Reakcí těchto acetofenonů s bromem v chloroformu nebo methylenchloridu se získají příslušné fenacylbromidy. Tyto fenacylbromidy se pak nechají reagovat s aminy vzorce R2R3N a vzniklé aminoketony se redukují natriumborhydridem NaBH^ nebo natriumkyanoborhydridem NaCNBH₃ podle obvyklých postupů, popsaných ve výše citované literatuře. Samozřejmě, že sloučeniny, které obsahují skupiny reaktivní vůči halogenu, jako například když R_p znamená alkenylovou skupinu, vyžadují jiné postupy, o kterých je pojednáno níže.

θ 9 coa~h

Br, ^R&^R&N // V

COCHoBí

X _N -/'~^~~'^COCH2.^NR2.^R3 ^pQ^R3^N\^/^r~^C\^{H ch}z^NR2^R3 l OH kde

X a Z znamenají vodík, chlor nebo brom a každý ze symbolů R₂ a R_;j znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R₈ a

R₉ znamenají jiné skupiny, než když oba tyto symboly znamenají vodík, se též připravují podle tohoto obecného schématu:

247081

1) Se0₂ψ2) R₂R₃NH/N&BHj_ř ^R8^R9^N-W^_Í^H'^CHžNR2R3

ON

Postupy, použité ve výše uvedeném schématu, jsou buď popsány ve výše citované literatuře, nebo jsou běžnými postupy. Oxidaci alkoholu je možno uskutečnit kyselinou chromovou (Jonesovým činidlem), kysličníkem manganičitým, pyridiniumchlorchromanem nebo jinými oxidačními činidly.

Když X nebo Z znamenají skupiny redukovatelné hydridem bóru BH₃, kyanoskupiny, skupiny vzorce COOR nebo CONH₂, připravují se příslušné acetofenony náhradou skupin ve významu symbolů X nebo Z bromem za použiti kyanidu měďného CuCN v dimethylformamidu při teplotě v rozmezí 100 až 160 °C obvyklým postupem, po redukci acylovaných aminoacetofenonů v prvním stupni s následnou opětnou oxidací ve druhém, stupni výše popsaného postupu.

Aminoacetofenony, substituované kyanoskupinou, se pak přemění v příslušné ethanolaminy, jež se pak přemění v požadované estery, kyseliny a amidy běžnými postupy, jako například RxOH/kyselina - estery, z nichž se hydrolýzou získají kyseliny a částečnou hydrolýzou pak amidy.

Sloučeniny níže uvedené struktury se připravují tak, že se příslušné ethanolaminy nechají reagovat s anhydridy kyseliny v ekvivalentním množství nebo v mírném nadbytku za případného použití organických zásad, jako jsou terciární aminy nebo pyridin.

CH-CH-NR OH R₁

2^R3 l _o..^c—r_g tl

O

Reakce se provádějí v inertních rozpouštědlech, jako jsou chlorované uhlovodíky, nebo v aromatických rozpouštědlech při teplotách v rozmezí 0 až 25 °C. Reakce anhydridu s hydroxylovou. skupinou probíhá dobře za předpokladu, že symboly R₂ a R-> znamenají skupiny jiné než vodík, a když R₂ znamená vodík, R₃ znamená substituent obsahující terciární atom uhlíku vázaný na dusík.

Sloučeniny níže uvedené struktury, které obsahují alkanoylové nebo aroylové skupiny v ethanolaminové části, se vhodně připravují použitím dvou ekvivalentů nebo většího množství anhydridů kyselin v přítomnosti terciárního aminu, jako je triethylamin, nebo pyridinu v inertním rozpouštědle (jako je methylenchlorid CH2CI2, chloroform CHC1₃, toluen atd.) při teplotě v rozmezí 50 až 100 °C.

Y -^y-CH-CH-NHR^ÍR^C-)^ ⁰OH R4

z L· co~r₆

Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I, kde symboly Rg a R_g znamenají buď vodík, nebo alkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, připravují alkenylací 4-amino-3,5-disubstituovaných fenacylbromidů v dimethylformamidu (DMFFj v přítomnosti látky reagující s kyselinou, jako je triethylamin nebo uhličitan sodný, při teplotě v rozmezí 70 až 100 °C, čímž se získají monoa di-alkenylované sloučeniny, které se izolují a přemění běžnými postupy ve sloučeniny obecného vzorce I. Výše popsaný postup je znázorněn níže uvedeným reakčním schématem:

COCH^Br+CHýz-CH —CH^Br nadbytek cř

DM F

CM^CH-CH^NH-^T^-COC^Br + (CH^CH-CH^

Cl &

J-A _N^y-COCHr,Br terc.Cfim/wq. Vý

Cí

->

CHjřCH-CH£NH (CH₃)₃ i OH Cl

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R₄znamená skupinu OR₆ nebo SR_]b kde R₆ a Ri i mají výše uvedený význam, je možno připravit reakcí alkoholu R₄—OH s thionylchloridem v atmosféře inertního plynu, jako je dusík, při teplotě v rozmezí od asi 0 do 10 °C, s výhodou při teplotě 0 až 5 °C, po dobu postačující k prakticky úplnému proběhnutí reakce. Takto získaná halogenovaná sloučenina se izoluje obvyklými postupy, načež se nechá reagovat s příslušným alkoholem nebo merkaptanem v atmosféře inertního plynu, jako je dusík, při teplotě v rozmezí od asi 0° do 50 °C. Takto získaná sloučenina obecného vzorce I se pak izoluje standardními laboratorními metodami a popřípadě se přečistí. Výše popsaný reakční postup je možno znázornit tímto schématem:

SOCI 2, _e(HCÍ)

0,1,2

Υ

kde

X, Υ, Z, R₂, Rj, Re a R_n mají výše uvedený význam.

Tyto substituční reakce je možno též uskutečnit obdobným způsobem za použití nadbytku alkoxidu (R_(lO*j nebo merkaptidu (R|iS^_) v inertním rozpouštědle, například terahydrofuranu, k získání výše uvedených etherů a thioetherů.

Alternativně je možno připravit sloučeninu obecného vzorce I, kde R₄ znamená skupinu OR₆, rozpuštěním příslušné sloučeniny obecného vzorce I, kde R₄ znamená hydro.xylovou skupinu, v příslušném alkoholu R_(;OH a nasycením takto vzniklého roztoku bezvodým plynným chlorovodíkem. Reakční směs se pak míchá při teplotě místnosti po dobu, postačující k prakticky úplnému proběhnutí reakce, načež se pak produkt izoluje standardními laboratorními postupy a popřípadě se přečistí. Tento reakční postup je možno znázornit níže uvedeným schématem:

z (0 kde

X, Y, Z, R₂, R₃ a Rg mají výše uvedený význam.

V popisné části této přihlášky, jakož i v definici předmětu vynálezu se výrazem a,a-dimethylfenethylová skupina rozumí skupina vzorce

I ³CH-C-

Aplikuje-li se výše uvedený derivát fenylethanu nebo' jeho adiční sůl s kyselinou orálně v krmivu, obvykle v množství od asi 0,01 do 300 g na 1000 kg krmivá, zvýší se rychlost růstu výše zmíněných zvířat produkujících maso a zlepší se účinnost využití krmivá těmito zvířaty.

Poněvadž účinné a výhodné množství výše uvedené aktivní složky v potravě se poněkud liší u jednotlivých druhů zvířat, jsou tato množství pro jednotlivé druhy zvířat uvedena v tabulce I v gramech na 1000 kg krmivo:

sloučenina účinné množství v krmivu _g/1 000 kg obecného 0,1—200 vzorce I 0,01—50

0,01—50 0,1—300

Směsi pro krmení zvířat, jimiž se dosáhne požadovaného růstu a účinnosti využití krmivá u výše uvedených zvířat, je možno připravit smísením popsaného derivátu fenylethanu nebo jeho adiční soli s kyselinou, popřípadě smísením doplňku ke zvířecímu krmivu, který obsahuje uvedenou sloučeninu, s dostatečným množstvím vhodného krmivá pro ten který druh zvířat tak, že se dosáhne požadovaného obsahu účinné sloučeniny v krmivové směsi.

Doplňky ke zvířecím krmivům je možno připravit smísením derivátu fenylethanu nebo jeho adiční soli s kyselinou v hmotnostním množství od asi 10 % do 75 % s vhodným nosičem nebo ředidlem, použitým v hmotnostním množství od asi 90 % do 25 proč. Nosiče, vhodné pro použití k výrobě doplňkových směsí ke zvířecímu krmivu, zahrnují tyto látky: vojtěškovou moučku, moučku ze sójových bobů, moučka z pokrutin získaných ze semen bavlníku, mleté lněné pokrutiny, chlorid sodný, kukuřičná moučka, melasa, močovina, kostní moučka, moučka z dřeně kukuřičných klasů apod. Nosič napomáhá rovnoměrnému rozptýlení aktivní složky v hotovém krmivu, v němž se doplník rozmísí. Vykonává tak důležitý úkol tím, že zajišťuje správné rozptýlení aktivní složky ve hmotě krmivá.

Použije-li se doplňku k posypání, resp. skrápění povrchu krmivá, podporuje rovněž rovnoměrné rozptýlení aktivní složky v celém průřezu takto upraveného krmivá.

Pro parenterální aplikaci se derivát fenylethanu může připravit v podobě pasty nebo pelet a aplikovat jako implantát, obvykTabulka 1 výhodné množství druh zvířat g/1 000 kg

1—100 ovce a kozy

0,1—10 kuřata, králíci

0,1—10 krocani

1—100 hovězí a vepřový dobytek le pod kůži v hlavě nebo uchu zvířete, u něhož má být zvýšena rychlost růstu a/nebo zlepšena účinnost využití krmivá.

V praxi zahrnuje parenterální aplikace obvykle injekci dostatečného množství výve uvedeného derivátu fenylethanu, čímž se zvířeti vstříkne aktivní složka v množství od 0,001 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti. Výhodná úroveň dávek pro hovězí dobytek je v rozmezí od 0,001 do 25 mg účinného derivátu fenylethanu na 1 kg tělesné hmotnosti zvířete.

Výhodná úroveň dávek uvedeného derivátu fenylethanu pro drůbež je v rozmezí od asi 0,001 do 35 mg na 1 kg tělesné hmotnosti a výhodná úroveň dávek uvedeného derivátu fenylethanu pro ovce a kozy je v rozmezí od 0,001 do 40 mg na 1 kg tělesné hmotnosti zvířete. Výhodná úroveň dávek pro králíky je v rozmezí od 0,001 do 35 mg uvedeného derivátu fenylethanu na 1 kg tělesné hmotnosti zvířete.

Formulace v podobě pasty se připraví rozptýlením účiného derivátu fenylethanu ve farmaceuticky vhodném oleji, jako je například podzemnicový olej, sezamový olej, kukuřičný olej apod.

Pelety, obsahující účinné množství derivátu fenylethanu, je možno připravit smísením výše uvedeného účinného derivátu fenylethanu s ředidlem, jako je například carbowax, biodegradabilní polymery, karnaubský vosk apod. Pro zlepšení peletizace je popřípadě možno přidat vhodné mazivo, jako je například stearát hořečnatý nebo steartá vápenatý.

Je samozřejmé, že ošetřovanému zvířeti je možno aplikovat více než jednu peletu, aby bylo dosaženo požadované výše dávky, která způsobí zvýšení rychlosti růstu a/nebo zlepší účinnost využití krmivá ošetřovaným zvířetem. Dále bylo zjištěno, že je rovněž možno periodicky zavádět další implantáty během doby ošetřování zvířete, aby se udržela vhodná výše množství účinné látky, uvolňovaného za určitou dobu z těla zvířete.

Kromě toho, že zvyšují rychlost růstu a zlepšují účinnost využití krmivá zvířaty produkujícími maso, jsou sloučeniny podle vynálezu výhodné ještě tím, že při zvolené výši dávek zvyšují nárůst libového masa (tj. svalů či bílkovin) u ošetřovaných zvířat a zlepšují jakost těla opracovávaného jatečného zvířete tím, že zvyšují hodnotu hmotnostního poměru množství libového masa k množství tuku u zvířat, jimž se aplikují. Tato biologická odezva je velmi výhodná pro pěstitele drůbeže, hovězího dobytka a vepřů, ovcí a koz, poněvadž aplikace těchto sloučenin ve zvolených dávkách má za následek vypěstování zvířat s vyšším poměrným množstvím libového masa, která dosahují vyšších cen u zpracovatelů masa.

Tyto a jiné výhody vynálezu budou zřejmé z dále uvedených příkladů, které však rozsah vynálezu nikterak neomezují.

Příklad 1

Vyhodnocení testovaných sloučenin jakožto látek podporujících růst

Do kotců v. místnostech s regulovanou teplotou -v rozmezí 22 ° až 24,5 °C se po 10 do každého kotce dají samičky myši CFI ve stáří šesti týdnů z pěstitelské stanice Carworth Farms. V místnostech se automaticky reguluje osvětlení, a to 14 hodin světla a 10 hodin tmy. Základní potravou, jíž se při těchto testech používá, je dieta Purina Laboratory Chow. (hmotnostní složení viz níže) podávaná bez omezení množství právě tak jako voda.

Třináct dní po umístění do kotců se myši váží ve skupinách po deseti a libovolně určí pro jednotlivé testy. Koncentrace testovaných sloučenin v potravě je uvedena v následujících tabulkách. Po 12 dnech se myši znovu váží a pokus se skončí. Výsledky testů jsou uvedeny v tabulce II, kde údaje označují procentové přírůstky oproti kontrolním zvířatům. Pro každý test se použije jiných kontrolních zvířat.

Popis a složení potrovy, k níž se přidávají sloučeniny podporující růst:

Potrava

Zaručené složení surové proteiny, alespoň 23,0 % surový tuk, alespoň 4,5 % surová vlákna, nanejvýš 6,0 % popeloviny, nanejvýš 9,0 %

Složky

Masová a kostní moučka, sušené sbírané mléko, moučka z pšeničných klíčků, rybí moučka, moučka ze zvířecích jater, sušená řepná dřeň, mletá kukuřice, ovesná krupice, sójová moučka, mletá sušená vojtěška, třtinová melasa, zvířecí tuk konzervovaný přídavkem kyseliny BHA, přídavek vitaminu B₁₂, pantothenát vápenatý, cholinchlorid, kyselina listová, přídavek ryboflavinu, sušené pivovarské kvasnice, thiamin, niacin, přídavek vitaminu A, D-aktivovaný rostlinný sterol, přídavek vitaminu E, uhličitan vápenatý, dihydrofosforečnan vápenatý, jodovaný chlorid sodný, citran železitoamonný, kysličník železa, kysličník manganatý, uhličitan kobaltu, kysličník mědi, kysličník zinečnatý.

Tabulka II

Vyhodnocení testovaných sloučenin jakožto látek podporujících růst zvířat

sloučenina	dávka (ppm)'	přírůstek (g)	přírůstek oproti kontrolním zvířatům (%)
4‘- [ 2- (terc.butylamino) -1-hydroxy-	200	16,8	+107,9
ethyl ] -2‘-chlor acetanilid	100	18,4	+127,7
hydrochlorid 4-amino-a-[ (terc.butylami-	200	21,1	+ 27,1
no)methyl]-3,5-dijódbenzylalkoholu	100	20,0	+ 20,5
hydrochlorid 4-amino-N-terc.butyl-3,5-	50	12,3	7,9
-dichl-orfenethylaminu
hydrochlorid a- (aminomethylJ -m-chlor-	200	15,8	+ 4,6
benzylalkoholu
hydrochlorid 4-amino-«-[ (terc.butyl-	200	21,1	+ 27,1
amino j methyl ] -3,5-dijódbenzylalkoholu	100	20,0	+ 20,5
a- [ (terc.butylamino) methyl] -3,5-di-	200	16,0	0
chlor-4-dimethylaminobenzylalkohol	50	21,9	+ 36,9
4-amino-3,5-dichlor-a-{[ (3-fenylpropylj-	200	16,9	+ 5,6
amino ] methyljbenzylalkohol	50	18,9	+ 18,1
a-[ (terc.butylamino)methyl]-3,5-di-	200	19,4	+ 21,3
chlor-4-methylaminobenzylalkohol	50	24,4	+' 52,5
á-amino-N-terc.butyl-S.S-dichlor-jS-	200	14,8	- 7,5
-isopropoxyfenethylamin	50	20,9	+ 30,6
hydrochlorid 4-amino-N-terc.butyl-3,5-	200	15,9	+ 30,3
-dichlor-/3-ethoxyfenethylaminu	50	22,8	+ 86,9
methylester kyseliny p-{3-[ (4-amino-	200	24,3	+ 22,6
-3.5-dichlorhydroxyfenethyl ] amino ] -	50	19,0	- 4,1
propyljbenzoové
methylester kyseliny 4-[2-(terc.butyl-	50	27,9	+ 40,8
amino) -1-hydroxyethyl ] -2,6-dichlorkar-
banilové
hydrochlorid 4‘-[2-(terc.bu-	200	21,8	+ 37,1
tylamino j -1-hydroxyethyl ] -2‘,6‘-dichlor-	50	23,4	+: 47,2
acetanilidu
5-(2-( terc.butylamino) -1-hydroxyethyl ] -	200	27,3	+ 90,9
-3-chloranthranilonitril	50	26,2	+ 83,2
hydrochlorid 4-amino-/3- (benzyloxy j-N-	200	22,6	+ 58,0
-terc.butyl-3,5-dichlorfenethylaminu	50	22,4	Ψ 56,6
«- [ (terc.butylamino) -methyl ] -3,5-di-	200	24,6	+ 72,0
chlor-4-isopropylaminobenzylalkohol	50	24,3	+ 69,9
	12	28,0	+' 95,8
	3	27,3	Ψ 90,8
5-(2-( terc.butylamino) -1-hydroxyethyl ] -	200	29,6	+ 79,4
anthranilonitril	50	29,9	+ 81,2
hydrochlorid methylesteru kyseliny 5-	200	24,4	+ 47,9
-(2-( terc.butylamino) -1-hydroxyethyl ] -	50	20,1	+' 21,8

-3-chloranthranilové sloučenina anilid kyseliny 4‘-[ 2-(terc.butylamino)-1-hydroxyethyl ]-2‘,6‘-dichlorvalerové benzylester kyseliny 4-[2-(terc.butylamino) -1-hydroxyethyl ] -2,6-dichlorkarbanilové hydrochlorid 4-araino-N-terc.butylamino-S^-dichlor-jS- (methylthio) fenethylaminu hydrochlorid N-terc.butyl-3,5-dichlor-jS-methoxyfenethylaminu

3- brom-5- [ 2- (terc.butylamino) -1-hydroxyethyl ] -anthranilonitril

4- amino-a- [ (terc.butylamino) -methyl ] -3-methylbenzylalkohol

4- (butylamino)-«- [ (terc.butylamino ] methyl ] -3,5-dichlorbenzylalkohol

2- amino-3-brom-5- [ 2- (terc.butylamino) -1-hydroxyethylbenzamid

4-amino-a- [ (terc.butylamino)methyl ] -3,5-dichlorbenzylester kyseliny octové

3- brom-5-[ 2- (terc.butylamino) -1-hydroxyethylj-anthranilová kyselina hydrochlorid N-terc.butyl-3,5-dichlori/3-methoxy-4-methyl-aminofenethylaminu a-[ (terc.butylamino ] methyl ] -3,5-dichlor-4- (hexylamino) benzylalkohol octan 4-amino-a-[ (terc.butylamino)methyl ]-3,5-dichlor-benzylesteru kyseliny octové

4- benzylamino-a-( (terc.butylamino)methyl ] -3,5-dichlorbenzylalkohol β- (allyloxy) -4-amino-N-terc.butyl-3,5-dichlorfenethylamin

4‘- [ 2- (terc.butylamino)-1-hydroxyethyl ] -2‘,6‘-dichlorbenzanilid

4- (allylamino)-«-[(terc.butylamino) -methyl ]-3,5-dichlorbenzylalkohol hydrochlorid 4‘-[ 3- (terc.butylaminoJ-1-hydroxyethyl ] -2‘,6‘-dichloracetanilidacetát

N-(4-amino-3,5-dichlor-jS-hydroxyfenethyl)-N-terc.butylacetamidacetát

247051

dávka (ppm)	přírůstek (g)	přírůstek oproti kontrolním zvířatům (%)
200	26,1	+ 58,2
50	26,4	+ 60,0
50	25,1	+ 52,1
200	25,4	+ 55,8
50	25,3	+ 55,2
200	21,5	+ 50,3
50	25,8	+ 80,4
200	16,1	+ 50,5
50	24,2	+126,2
100	20,8	+ 94,5
200	19,3	+ 80,4
50	19,4	+ 81,3
200	17,4	+ 62,6
50	19,8	+ 85,0
200	14,6	+ 36,4
50	19,1	+ 78,5
200	18,2	+ 70,1
50	13,6	+ 27,1
200	18,0	+ 68,2
50	23,1	+115,9
200	19,6	+ 83,2
50	20,7	+ 93,5
200	14,4	+ 34,6
50	18,7	+ 74,8
200	15,7	+ 46,7
50	16,4	+ 53,3
200	21,5	+ 100,9
50	19,6	+ 83,2
200	18,3	+ 71,0
50	13,9	+ 29,9
200	20,2	+ 88,8
50	21,9	+104,7
200	25,8	+141,1
50	16,2	+ 51,4
200	18,7	+ 74,8
50	15,0	+ 40,2

sloučenina	dávka (ppm)	přírůstek (g)	přírůstek oproti kontrolním zvířatům (%)
a- [ (terc.butylamino Jmethy 1 j -3,5-dichlor-4-cyklohexylaminobenzylalkohol	100	23,0	+115,0
hydrochlorid a-[ (terc.butylamino jme-	200	16,5	+ 54,2
thyl ] -4-amino-3-chlor -5-methy lbenzyl-	50	19,7	+ 84,1

alkoholu

Příklad 2

Hodnocení antilipogenních vlastností testovaných sloučenin na myši

Skupiny 10 samiček myši CFI ve stáří 55 dnů se zváží a umístí do kotců, tak, aby rozdíly v hmotnosti myší v jednotlivých kotcích byly co nejmenší. Pro jednotlivé testy se kotce volí libovolně.

Každý z testů se opakuje se třemi kotci, z nichž v každém je 10 myší. Použije se celkem 10 kotců vždy s 10 kontrolními zvířaty. Testované sloučeniny se přimísí k potravě v dávkách uvedených v následující tabulce. Potraviny a voda jsou zvířatům k dispozici v libovolném množství po celé dvanáctidenní období testů. Rozházená potrava během tohoto období se shromažďuje. Po skončení období testů se sebraná rozházená potrava zváží a vypočte se průměrná spotřeba potravy při každém testu na 1 kotec s 10 myšmi. Myši se zváží po skupinách po 10 a určí se hmotnostní přírůstek. Pak se myši usmrtí dislokací mozku a vyjme se pravý děložní tukový polštářek. Tukové polštářky z každého kotce s 10 myšmi se odváží vcelku.

Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce III jakožto procentové snížení hmotnosti tukových polštářků.

Snížení hmotnosti tukových polštářků zvířat obecně reprezentuje snížení celkového hmotnostního množství tělesného tuku testovaných zvířat.

Tabulka III

Hodnocení antilipogenní účinnosti testovaných sloučenin na myši

sloučenina	dávka (ppm)	snížení (v %) hmotnosti tukových polštářků, vztaženo na kontrolní zvířata
a-[ (terc.butylamino)methyl ] -3,5-di-	200	—46,1
chlor-4-dimethylaminobenzylalkohol	50	—14,8
4-amino-3,5-dichlor-a-{[ (3-fenylpropyl)-	200	-41,1
amino ] -methyljbenzylalkohol	50	—36,2
hydrochlorid 4-amino-3,5-dichlor-a-	200	—13,1
[ (α,α-dimethylfenethyl)amino ] methyl}-	50	—13,9
benzylalkoholu
a- [ (terc.butylamino) methyl j -3,5-dichlor-	200	—51,0
-4-methylamlnobenzylalkohol	50	—41,9
4-amino-N-terc.butyl-3,5-dichlor-/3-iso-	200	-57,0
propoxyfenethylamin	50	—17,0
hydrochlorid 4-amino-N-terc.butyl-3,5-	200	—33,7
-dichlor-/+ethoxyfenethylaminu	50	—15,3
methylester kyseliny 4-{3-[ (4-amino-3,5-	200	—27,7
-dichlor-/i-hydr oxyf enethyl) amino ] -	50	—14,6
propyljbenzoové
methylester kyseliny 4-[2-(terc.butyl-	50	—23,5
amino) -1-hydroxyethyl ] -2,6-dichlor-
karbanilové
hydrochlorid 4¹- [ 2- (terc.butylamino) -	200	—27,1
-1-hydroxyethyl ] -2,6-dichIoracetanilldu	50	— 8,8

Tabulka 111 (pokračování) sloučenina snížení (v %) hmotnosti dávka tukových polštářků, vztaženo (ppmj na kontrolní zvířata

5-[2-terc.butylamino-l-hydroxyethyl]- 200 —45,9

-3-chloranthraniloniíril 50 —10,4 hydrochlorid 4-amino-,,6'-(benzyloxy)-N- 200 —24,2

-terc.butyl-3.5-dichlor-fenethylaminu 50 —18,4 or-[ (terc.butylamino]methyl]-3,5-di- 200 —52,5 chlor 4-isopropylaminobenzylalkchcl 50 —22,6 — 6,3

-25,5

4^{* l}-[2-(terc.butylamino)-l-hydroxy- 200 —33,2 ethyl] -2',6^J -dichlor valeranllid 50 —16,1 benzylester kyseliny 4-[2-(terc.butyl- 50 —19,6 amino) -1-hydr oxyethyl ] -2,6-dichlorkarbanilové hydrochlorid methylesteru kyseliny 5- 200 — 5,9

-[ 2-(terč. buty lamino )-l-hydroxyethyl]- 50 — 5,8

-3-chloranthranilové

5-[2-(terc.butylamino]-l-hydroxyethyl]- 200 —41,5 anthranilonitril 50 —10,3 hydrochlorid 4-[amino-N-terc.butyl-3,5- 200 —28,9

-dichlor-jS-(metbylthio)fenethylarainu 50 —16,2 hydrochlorid N-terc.butyl-3,5-dicblor- 200 —22,5

-β-methoxyfenethylaminu 50 —10,4

Příklad 3

Hydrochlorid N terc.butyl-3,5-dichlor-á-methoxy-4-methylaminOfenethylaminu

K 70 ml thionylchloridu se v atmosféře dusíku přidá 7 g a-[(terč.butylamino]-methyl ]-3,5-dichlor-4-methylaminobenzylalkoholu a směs se míchá 2 hodiny. Nadbytek thionylchloridu se odstraní za sníženého tlaku a sklovitý zbytek se rozpustí v 50 ml methanolu. Vzniklý roztok se míchá 1,5 hodiny, načež se odpaří do sucha. Zbytek po odpaření se rozpustí ve 100 ml vody a dvakrát extrahuje vždy 50 ml methylenchloridu CH₂Cl2. Vodná vrstva se neutralizuje tuhým hydrouhličitanem sodným a extrahuje methylenchloridem CH_2iC1₂.

Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha za sníženého tlaku, čímž se získá 4,1 g polotuhé látky, která po vykrytí ethyletherem skýtá 1,07 g v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 220 až 221 °C.

Obdobně se připraví níže uvedené ethery obecného vzorce

CH.-.N,4.....% Ά j> ' \ Z r

í

Ci í *CR kde znamená

R alkohol

C.,H₅

1- c₃h₇

2- C₃H₇ ethanol

1- propanol

2- propanol

R	alkohol
1- C₄H₉ 2- C₄H₉ n-CeHn benzyl allyl 4-methoxybenzyl 4-chlorbenzyl 4-nitrobenzyl 4-methylbenzyl 3.4- dimethylbenzyl 3.4- dimethoxybenzyl 3.4- dichlorbenzyl 2-chlorbenzyl 2-methylbenzyl	1- butanol 2- butanol 1- hexanol benzylalkohol allylalkohol 4-methoxybenzylalkohol 4-chlorbenzylalkohol 4-nitrobenzylalkohol 4-methylbenzylalkohol 3.4- dimethylbenzylalkohol 3.4- dimethoxybenzylalkohol 3.4- dichlorbenzyIalkohol 2- chlorbenzylalkohol 2-methylbenzylalkohol
Příklad 4

Postupem popsaným v příkladu 3 se připraví níže uvedené ethery náhradou methanolu příslušným alkoholem.

Cl
	-CH-CH^NH-C fcw₃)3
Γ~ Cl	1 OA
R	teplota tání °C
benzyl allyl 4-methoxybenzyl 4-chlorbenzyl 4-nitrobenzyl 4-methylbenzyl 3.4- dimethylbenzyl 3_ř4-dimethoxybenzyl 3.4- dichlorbenzyl fenyl 4-chlorfenyl 4-methoxyfenyl 4-methylfenyl 2-chlorfenyl 4-nitrofenyl	190—193 57— 59 olejovitá kapalina
Příklad 5	sloučeninu uvedenou v záhlaví a obdobně

se připraví sloučenina obecného vzorce

Hydrochlorid N-terc.butyl-3-chlor-5-kyano-/3-methoxy-4-aminofenethylaminu Ar—CH—CH₂—NH—R . HC1

Postupem, popsaným v příkladu 3, se a- OCH₃

-[ (terc.butylamino jmethyl ]-4-amino-3-chlor-5-kyanobenzylalkohol přemění	ve kde Ar a R znamenají:
Ar	R
4-amino-3,5-dikyanofenyl 4-amino-3-chlor-5-trifluormethylfenyl 4-amino-3-chlor-5-trifluormethylfenyl 4-acetamido-3,5-dichlorfenyl 4-acetamidofenyl 4-amino-3-chlor-5-aminokarbonylfenyl 4-amino-3-chlor-5-hydroxykarbonylfenyl 4-amino-3-chlor-5-methylfenyl 4-amino-3-chlor-5-methoxyfenyl	terc.butyl terc.butyl isopropyl terc.butyl terc.butyl terc.butyl terc.butyl terc.butyl terc.butyl

32

Ar R

4-amino-3-chlor-5-nitrofenyl terč.butyl

4-amino-3-chlor-5-mel;hoxykarbonylfenyl terč.butyl

4-amino-3-chlor-5-dirnethylaminomethyl- terc.butyl fenyl

4-amino-3-kyanofenyl terc.butyl

Příklad 6

5-(4-amíno-3,5-dichlorfenyl]-3-terc.butyl-2-oxazolidinon

V 10 ml methylenchloridu CH₂C1₃ se 0,5 g 4-amino-a-[ (terc.butylamino]-methylJ -3,5-dichlorbenzylalkoholu míchá s i ml triethylaminu při teplotě —5 °C a během 15 minut se přidají 2 ml 12,5% roztoku fosgenu COCls v benzenu a 5 ml methylenchloridu CH₂C1₂. Výsledná suspenze se míchá 20 minut při teplotě 1 ^C'G, načež se její teplota za míchání nechá během 1,5 hodiny vystoupit na teplotu místnosti. Výsledná směs se odpaří do sucha a zbytek se chromatografuje na sílikagelu za použití směsi hexanu s methylenchloridem (1 : 1), čímž se získá 0,1 g olejovité kapaliny, která po vykrystalování skýtá v záhlaví uvedenou sloučeninu o teplotě tání v rozmezí 97 až 103 stupňů Celsia.

Ar

3,5-dichlorfenyl

3.5- dichlorfenyl

4-acetamidofenyl

4-amino-3-chlor-5-kyanofenyl

4-amino-3-chlor-5-trifluormethylfenyl

3- chlor-4-a.cetamidofenyl

3.5- dichlor-4-methylaminofenyl

3.5- dichlor-4-ethylaminofenyl

3.5- dichlor-4-isopropylaminofenyl

3.5- dichlor-4-acetamidofenyl

3.5- dichlor-4-methoxykarbonylaminofenyl

3.5- dichlor-4-benzyloxykarbonylaminofenyl

3.5- dichlor-4-methylkarbamoyÍaminofenyl

4- amino-3-chlor-5-methylfenyl

4-amino-3-kyano.fenyl

4-amino-3-trifluormethylfenyl

4-amimo-3-chlor-5-aminokarbonylfenyl

4-amino-3-chlor-5-hydroxykarbonylfenyl

4-amino-3-chlor-5-methoxykarbonylfenyl

4-amino-3-chlor-5-dimethylammohenzvl

4-amino-3,5-dikyanofenyl

Příklad 7

4-amino-ai-[ (terc.butylamino)methyl]-3,5-dichlorbenzylester kyseliny octové

Směs, obsahující 1 g 4-amino-«-[ (terc.butylamino ) methyl ] -3,5-dichlorbenzylalkoholu a 35 ml methylenchloridu CH₂C1₂, se míchá při teplotě 10 až 15 ^?C a přikape se 0,37 g anhydridu kyseliny octové a 0,5 ml triethanolaminu. Pak se teplota reakční směsi ponechá vystoupit na teplotu místnosti. Po skončení reakce následuje chromatograObdobným postupem se a-[ (allylamino) methyl ] -4-amino-3,5-dichlorbenzylalkohol nechá reagovat s fosgenem za vzniku 5 - (4-amino-3,5-dichlorf enyl) -3-allyl-Z-oxazolidinonu.

Podobným způsobem se připraví níže u vedené sloučeniny obecného vzorce

Ar --CH—--I o

\ C^' íí o

kde

Ar a Rg znamenají:

R_:i terc.butyl isopropyl terc.butyl terc.butyl terc.butyl terc.butyl terc.butyl terc.butyl terc.butyl terc.butyl terc.butyl terc.butyl terc.butyl terc.butyl terc.butyl terc.butyl terc.butyl terc.butyl terc.butyl terc.butyl terč. bufy i fie na tenké vrstvě. Směs se odpaří do sucha za sníženého tlaku a vzniklá žlutá viskózní kapalina (1,5 gj, se míchá s 50 ml ethyletheru, čímž se získá 0,84 g žluté tuhé látky o teplotě tání v rozmezí 128 až 131 stupňů Celsia.

Tato látka je podle nukleárního magnetického resonančního spektra a vzhledem ke zneutralizování alkálií solí kyseliny octové. Když se působí na 100 mg této soli ve 30 ml methylenchloridu 30 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného, dojde ke zneutralizování této soli. Methylenchlorido247061 vý roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha za sníženého tlaku, čímž se získá v záhlaví uvedená sloučenina v podobě viskózní kapaliny.

Analýza pro C₁₄H₂₀N₂O₂Cl2 vypočteno:

52,67 % C, 6,32 % H, 8,78 % N, nalezeno:

52,38 % C, 6,51 % H, 8,88 % N.

Za použití téhož postupu se nechají anhydridy kyselin propionové, máselné, pivalové, a benzoové reagovat jednak s 4-amino-a- [ (terc.butylamino) methyl ] -3,5-dichlorbenzylalkoholem (Aj, jednak s «-[(terc.butylamino j methyl ] -3,5-dichlor-4-methylaminobenzylalkoholem (B), čímž se získají příslušné estery alkoholu (Aj, resp. (B) s kyselinami propionovou, máselnou, pivalovou a benzoovou.

Příklad 8

Postupem podle příkladu 7 se za použití anhydridu příslušné kyseliny získají níže uvedené estery obecného vzorce

Cí

Cl o-c-r₆o kde znamenají R_fi, R₈ a R₉:

r₆ r₈ ch₃

CH₃ ch₃ ch₃ ch₃ ch₃ ch₃ c₂h₅ ch₃ ch₃ n-C₄H₉

CH₃ ch₃

Ar—CH—CH₂—NH—C (CH₃ j₃o—c—r₆

H

CH₃

H

C₂H₅ n-C₄H₉ ch₃ c₂h₅ n-C₃H₇

2-C₃H₇ benzyl allyl

CH₃ ch₃

CH₃O—CO— CH₃—NH—CO CH₃c₂h₅n-C₄H₉ kde

Ar a R₆ znamenají:

Ar Rg

3,5-dichlorfenyl 2-C₃H₇

4-amino-3-chlor-5-kyanofenyl CH₃

4-amino-3-chlor-5-trifluormethylfenyl CH₃

4-amlno-3-chlor-5-aminokarbonylfenyl CH₃

4-amino-3-chlor-5-hydroxykarbonylfenyl CH₃

4-amino-3-chlor-5-methylfenyl CH₃

4-amino-3-brom-5-kyanofenyl CH₃

4-amino-3-chlor-5-methoxykarbonyl- CH₃ fenyl

4-amino-3-chlor-5-dlmethylaminobenzyl CH₃

4-amino-3,5-dikyanofenyl CH₃

4-ami.no-3-kyanofenyl terč. C₄H₉

Příklad 9

Acetát N-(4-amino-3,5-dichlor-_la-hydroxyfenethyl]-N-terc.butylacetamidu

Směs, obsahující 2,5 g 4-amino-α-[(terc.butylamino jmethyl]-3,5-dichlorbenzylalkoholu, 25 ml pyridinu a 10 ml anhydridu kyseliny octové, se míchá 3 hodiny, načež se za zahřívání na teplotu 70 °C odpaří za sníženého tlaku do sucha. Ke zbytku se přidá led, 100 ml methylenchloridu CH₂C1₂ a 50 ml 10% roztoku hydroxidu sodného. Methy36 lenchloridová fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 50 ml methylenchloridu.

Spojené methylenchloridové extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří do sucha, čímž se po škrabání získá tuhá látka. Tato se promyje hexanem, čímž se získá 2,61 g v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 126 až 136 °C.

Obdobným postupem se za použití anhydridů příslušných kyselin připraví sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce

Cí

o-cor₆ co-r$ kde R_c, R_g a R₉ znamenají:

Rs

Ri

Rg

CH₃ ch₃ ch₃ chJ ch₃ ch₃

CH·,

CH₃

C₂H₅ n-C₄H<,'

R«H

H

CH₃

H

H c₂h₅

R₉—CH₃C₂H₅2-C₃H₇n-C₄H₉CH₃

CH₃O—CO CH3NH—CO čh₃co ch₃c₂h₅

Ar—CH—CH₂—N—C(CH₃)₃ kde || Ar a R_e znamenají:

O—CORr CORr

Ar

4-amino-3,5-dicyanofenyl

4-amino-3-chlor-5-dimethylaminomethylfenyl

4-amino-3-chlor-5-methoxykarbonylfenyl

4-amino-3-chlor-5-methylfenyl

3,5-dichlorfenyl

4-amino-3-chlor-5-kyanofenyl

4-amino-3-chlor-5-trifluormethylfenyl

4-arnino-3-chlor-5-aminokarbonylfenyl

Rs

CoH₅ ch₃

C9H5 ch₃ ch₃ ch₂ ch₃ ch₃

Příklad 10

4-acetamido-a- [ (terc.butylamino j methyl ] -3,5-dichlorbenzylester kyseliny octové

V 15 ml methylenchloridu CH₂C1₂ se suspenduje 1,57 g 4-acetamido-/3-[ (terc.butylamino jmethyl]-3,5-dichlorbenzylalkoholu a za míchání se přidá 1,2 g triethylaminu ve 30 ml methylenchloridu, načež následuje přídavek 0,7 g anhydridu kyseliny octové v 15 ml methylenchloridu. Vzniklá směs se míchá 20 hodin, načež se promyje 100 mililitry 10% roztoku hydroxidu sodného; Organická fáze se oddělí, vysuší síranem sodným a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 30 ml ethanolu a přidá se velmi malé množství vody, načež následuje přídavek 10% kyseliny chlorovodíkové k okyselení reakční směsi. Tato se pak odpaří do sucha za sníženého tlaku a zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi acetonu s hexanem (30 ml/5 ml). Tím se získá 1,35 g v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 254 až 257 °C za rozkladu.

Obdobným postupem se za použiti anhydridů kyselin propionové, máselné, pivalové a benzoové místo anhydridu kyseliny octové připraví příslušné estery kyseliny propionové, máselné, pivalové a benzoové.

Příklad 11 «-[ (ter c.butylamino) methyl ]-m-hydroxybenzylester kyseliny octové

Postupem, popsaným v příkladu 10 se m- (benzyloxy)[ (terc.butylamino)methyl] -benzylalkohol přemění v m-( benzyloxy )-a-[ (terc.butylamino)methyl]benzylester kyseliny octové. Tato sloučenina se pak debenzyluje, čímž se získá a-[ (terč.butylamino) methyl )-m-hydroxybenzylester kyseliny _ octové.

Příklad 12

5- (p-aminof enyl) -3-terc.butyl-2-oxazolidinon

Ve 270 ml methylenchloridu CH₂C1₃ se rozpustí 12,97 g a-[ (terc.butylamino)methyl ]-p-nitrobenzylalkoholu. Vzniklý roztok se ochladí na teplotu —5 °C a pomalu se přidá 54 ml 12,5% fosgenu v benzenu. Po skončení přídavku se směs míchá 3,5 hodiny, načež se vlije na led. Organická fáze se oddělí a vodná vrstva se dvakrát extrahuje vždy 100 ml methylenchloridu. Spojené organické vrstvy se promyjí dvakrát po sobě vždy 250 ml nasyceného roztoku hydrouhličitanu sodného, pak 100 ml vody a pak se vysuší síranem hořečnatým. Roztok se odpaří do sucha, čímž se získá 16,3 g produktu, který se dvakrát překrystaluje z methylalkoholu. Tím se získá 12,58 g 3-terc.butyl-5-(p-nitrofenyl)-2-oxazolidinonu o teplotě tání v rozmezí 123 až 125 °C. 10 g této sloučeniny se rozpustí ve 200 ml methylalkoholu a hydrogenuje se při teplotě 40 °C za použití 6 g Raneyova niklu za přetlaku 0,7 kPa. Po sfiltrování a odpaření se získá 8,21 g 5-(p-aminofenyl)-3-terc.butyl-2-oxazolidinonu o teplotě tání v rozmezí 125 až 129 °C.

Příklad 13 a- [ (terc.butylamino) methyl ] -3,5-dichlor-4-dimethylaminobenzylalkohol

Směs, zahrnující 50 g p-fluoracetofenonu a 150 ml 40% vodného dimethylaminu, se zahřívá v tlakové nádobě při teplotě v rozmezí 90 až 100 °C. Po 2 hodinách vznikne bleděžlutá olejovitá kapalina. Směs se ochladí, čímž olejovitá kapalina ztuhne.

Vzniklá tuhá látka se izoluje a důkladně promyje vodou, čímž se zíká 54,93 g p-dimethylaminoacetofenonu o teplotě tání v rozmezí 101 až 103 °C (po překrystalování z heptanu). 72 g tohoto acetofenonu se zahřívá s 129 g N-chlor sukcinimidu v 700 ml toluenu při teplotě zpětného toku, na kteréžto teplotě se udržuje 35 minut. Pak se směs ochladí a sfiltruje.

Filtrační koláč se promyje 200 ml toluenu; filtrát a promývací roztok se odpaří do sucha za sníženého tlaku, čímž se získá 66 gramů olejovité kapaliny. Tato kapalina se chromatografuje na silikagelu za použití směsi 40 % hexanu s methylenchloridem, čímž se získá 38,9 g 3,5-dichIor-4-dimethylaminoacetofenonu v podobě žluté olejové kapaliny. 5,22 g této kapaliny se po částech přidá ke 2,75 g kysličníku seleničitého ve -20 ml dioxanu a 0,7 ml vody při teplotě v rozmezí 55 až 60 °C. Tato směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 4,5 hodiny, načež se ochladí a přefiltruje přes rozsivkovou zeminu. Filtrační koláč se promyje 20 ml dioxanu. Dioxanový roztok se ochladí na teplotu 15 °C a přikapáním 2,77 gramu terc.butylaminu se získá žlutohnědá sraženina. Reakční směs se pak míchá 15 minut při teplotě místnosti, načež se zředí 200 ml ethanolu, ochladí na teplotu 5 stupňů Celsia a po částech se k ní přidá 7 gramů natriumborhydridu NaBH₄.

Po 15 hodinách se ke směsi při teplotě pod 10 °C přidá 300 až 400 g ledu a 200 ml vody. Směs se míchá, až se rozpustí všechny tuhé látky, načež se extrahuje 300 ml methylenchloridu. Methylenchloridová vrstva se promyje 100 ml vody, vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha za sníženého tlaku, čímž se získá 5,6 g oranžové olejovité kapaliny. Tato kapalina se rozpustí v ethyletheru, odbarví aktivovaným uhlím a zahustí na objem 15 ml. Ochlazením se získají bílé krystaly v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rpzmezí 96 až 99 °C.

Příklad 14

5-(4-amino-3,5-dibrom-fenyl)-3-terc.butyIoxazolidin

Směs, zahrnující 2 g 4-amino-3,5-dibrom- ce - [ (terc.butylamino) methyl ] -benzylalkoholu a 5 ml 37% roztoku formalinu ve 20 ml toluenu obsahujícího několik krystalů kyseliny p-toluensulfonové, se zahřívá pod zpětným chladičem za vzniku azeotropu s vodou. Po 3 hodinách se směs ochladí, zředí 75 ml methylenchloridu a dvakrát promyje vždy 20 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Vodná fáze se dále extrahuje 10 ml methylenchloridu a spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, načež se odpaří do sucha za sníženého tlaku, čímž se získá 1,6 g čiré hnědé olejovité kapaliny. Analýza chemickým ionizačním hmotovým spetkrografem skýtá pro + H⁺ hodnotu 377, což je správné pro v záhlaví uvedenou sloučeninu. V nukleárním magnetickém resonančním protonovém spektru označuje singlet při δ 4,53 v CDCI3 skupinu O—CH_a—N v záhlaví uvedené sloučenině.

Obdobným postupem se použitím příslušných arylethanolaminů místo 4-amino-3,529

-dibrom-a-[ (terc.butylamino jmethyl jbenzylalkoholu připraví oxazolidiny obecného vzorce

Ar~CH~~CH₉ j ťttos o n-c(ch)₃ kde Ar znamená

Ar

4-amlno-3,5-dichlorfenyl

4-methylamino-3,5-dichlorfenyl

4-amino-3-chlor-5-kyanofenyl

4-amino-3-chlor-5-trifluormethylfenyl

4-amino-3-chlor-5-methylfenyl

4-amino-3-brom-5-aminokarbonylfenyl

4-amino-3-brom-5-hydroxykarbonylfenyl

4-acetamido-3,5-dichloríenyl

3.5- dlchlor-4-methoxykarbonylaminofenyl

3.5- dichlor-4-methylkarbamoylaminofenyl 4-a.mino-3-kyanofenyl 4-amino-3-trifluormethylfenyl 4-amino-3,5-dikyanofenyl.

Příklad 15

4-benzylamino-a- [ (terc.butylamino j methyl ] -3,5-dichlorbenzylalkohol

Postupem popsaným v příkladu 13 se připraví v záhlaví uvedená sloučenina o teplotě tání v rozmezí 86 až 89 °C.

Příklad 16

4‘- [ 2- (terc.butylamino ] -1-hydroxyethyl ] -2‘,6‘-dichlorbenzanilid

Směs, zahrnující 2,04 g 4-amino~3,5-dichlor-acetofenonu a 0,25 ml triethylaminu v 10 ml benzoylchloridu, se míchá a zahřívá 2 hodiny při teplotě v rozmezí 130 až 135 °C. Pak se směs ochladí, zfiltruje a izolovaný produkt se promyje etherem. Tento amid se dále oxiduje kysličníkem seleničitým postupem, popsaným v příkladu 13, čímž se posléze získá v záhlaví uvedená sloučenina o teplotě tání v rozmezí 177 až 182 °C.

Příklad 17 ce-[ (terc.butylamino jmethyl]3,5-dichlor-4-methylaminobenzylalkohol

Postupem, popsaným v příkladu 29, se z p-methylaminoacetofenonu chlorováním připraví 3,5-dichlor-4-methylaminoacetofenon. Za míchání se k suspenzi 18 g tohoto keto40 nu ve 200 ml chloroformu přikape 4,65 ml bromu v 50 ml chloroformu. Po skončení přídavku se směs míchá dalších 20 minut, načež se zahřívá 25 minut při teplotě zpětného· toku. Pak se směs ochladí, přidá se 100 mililitrů vody a postupně se pomalu přidává nasycený roztok uhličitanu sodného až do neutrální reakce směsi. Chloroformová vrstva se oddělí a vodná vrstva se dále extrahuje 100 ml methylenchloridu. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha, čímž se získá 16,3 g fenacylbromidu. 16 g tohoto fenacylbromidu v 80 ml ethylalkoholu se míchá při teplotě v rozmezí 12 až 15 °C a přikape se 40 ml terc.butylamlnu.

Po skončení přídavku se směs míchá 10 minut při teplotě v rozmezí 12 až 15 °C, načež se ochladí na teplotu 5 °C a opatrně se přidají 4 g natriumborhydridu NaBHd. Směs se pak míchá 0,5 hodiny, načež se její teplota nechá vystoupit na teplotu místnosti a v míchání směsi se pak pokračuje po 0,75 hodiny. Pak se směs vlije na 300 ml ledu za míchání a vzniklá směs se extrahuje 300 mililitry methylenchloridu. Methylenchloridový extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha za sníženého tlaku, čímž se získá olejovitá žlutá kapalina. Vykrytím tohoto zbytku ethyletherem se získá 7,45 g v záhlaví uvedené sloučeniny, která po překrystalování z ethyletheru taje při teplotě v rozmezí 98 až 101 °C.

Příklad 18

5-(2-( terc.butylamino j -1-hydroxyethyl ] -anthranilonitril

Směs, obsahující 48,86 g p-aminoacetofenonu ve 490 ml toluenu, se míchá, přičemž se během 0,5 hodiny při teplotě pod 40 °C po částech přidá 64,5 g N-bromsukcinimidu. Po 15 minutách se směs čtyřikrát promyje vždy 100 ml vody. Roztok se pak vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha, čímž se získá 70,53 g 4-amlno-3-bromacetofenonu o teplotě tání v rozmezí 59 až 62 °C. 35 g tohoto fenonu ve 180 ml bezvodého dimethylformamidu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem s 17,57 g kyanidu měďného Cu₂(CN)₂ v atmosféře dusíku po dobu 6 hodin. Pak se přidá 180 ml roztoku chloridu železitého v kyselině chlorovodíkové (40 g FeCl₃.6 H₃O/10 ml koncentrované HC1/60 ml H₂) a směs se zahřívá 20 minut při teplotě v rozmezí 60 až 70 °C, načež se vlije do 350 ml vody.

Vodná směs se extrahuje methylenchloridem a extrakt se promyje nejprve vodou, pak nasyceným roztokem hydrouhličitanu sodného· a posléze opět vodou. Methylenchloridový roztok se odpaří do sucha za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z 95% ethylalkoholu, čímž se získá 14,25 g 4-amino-3-kyanoacetofenonu o teplotě tání v rozmezí 155 až 159 °C.

4,8 g tohoto produktu ve 100 ml ethylacetátu a 100 ml chloroformu obsahujícího 13,32 gramu bromidu měďnatého CuBrz se zahřívá 20 minut při teplotě zpětného toku. Po přidání 20 ml ethylalkoholu se směs dále zahřívá, načež se za horka zfiltruje. Filtrační koláč se promyje 50 ml horké směsi 20 proč. methylalkoholu s methylenchloridem a spojené organické roztoky se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se rozmíchá ve 25 ml methylenchloridu a tuhá látka se izoluje a promyje methylenchloridem, čímž se získá 8,08 g fenacylbromidu. Tato sloučenina se při teplotě 5 °C přidá v atmosféře dusíku k 50 ml terc.butylaminu terc.C4H.1NH2 ve 100 ml ethylalkoholu. Směs se pak 10 minut míchá, načež se její teplota nechá vystoupit na teplotu 30 °C, čímž se získá roztok. Tento roztok se ochladí na teplotu 10 °C a pa částech se přidají 4 g natriumborhydridu NaBH₄. Po 45 minutách se teplota směsi ponechá vystoupit na 42 stupňů Celsia, načež se směs udržuje na teplotě 20 !C dokud exothermní reakce neustane. Pak se směs odpaří do sucha a zbytek se promyje vodou. Zbytek se vysuší a přidá se k němu 200 ml vroucího methanolu a vzniklý horký methanolový roztok se zfiltruje. Filtrační koláč se promyje horkým methanolem a spojené filtráty se zahustí, čímž vzniknou krystaly, které po překrystalování ze směsi methanolu s 2-propanolem skýtají 2,08 g v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 184 až 186 °C.

Obdobným postupem se za použití příslušného acetofenonu získají sloučeniny obecného vzorce

kde R₃, R₈, R₉ a X znamenají:

R₃ Rg Rg X

2-C3H7	H	H	H
terc.butyl	H	ch₃	H
terc.butyl	ch₃	ch₃	H
terc.butyl	H	C2H5	H
terc.butyl	H	I1-C3H7	H
terc.butyl	H	2-C₃H₇	H
terc.butyl	H	n-C₄Hg	H
2-C₃H₇	H	ch₃	H
terc.butyl	H	benzyl	H
terc.butyl	c₂h₅	c₂h₅	Cl
terc.butyl	n-C₃H₇	n-C₃H₇	Cl
terc.butyl	n-C₄H₉	n-C₄H₉	Cl

Příklad 19

3-chlor- 5- [ 2- (terc.butylamino) -1-hydroxyethyl ] ar thr anilonitril

Ve 100 ml toluenu se 5 g 4-amino-3-kyanoacetoienonu zahřívá při teplotě zpětného toku 20 minut se 4,2 g N-chlorsukcinimi du. Pak se směs ochladí a zfiltruje, a filtrát se dále zahřívá při teplotě zpětného toku po 2 hodiny. Vyloučená sraženina se izoluje £ promyje vodou. Na zbývající tuhou látku se působí 0,75 ml bromu ve 14 mililitrech chloroformu, přidaných k 75 ml chloroformu a 4,9 ml ethylalkoholu. Směs se odpaří do sucha a zbytek se suspenduje v methylenchloridu, zfiltruje a promyje methylenchloridem, čímž se získá 2,84 g fenacylbromidu. Tato látka se nechá reagovat s terc.butylaminem a redukuje natrlumborhydrldem NaBH₄ postupem podle příkladu 18, čímž se získá v záhlaví uvedená sloučenina o teplotě tání v rozmezí 128 až 138 °C.

Obdobným postupem se připraví sloučeniny obecného vzorce

Ci

kde R₃, R₈ a R₉ znamenají r₃ r₈ r₉

2-propyl H terc.butyl H terc.butyl CH₃ terc.butyl H terc.butyl H terc.butyl H terc.butyl H

H

CH₃ ch₃ c₂h₅

2-propyl n-butyl benzyl

Příklad 20

Hydrochlorid niethylesíeru kyseliny 5-(2- (terc.bu tylamino) -1 -hydroxyethyl ] -3-chlorantbranilové

Směs, obsahující 1,36 g 5-(2-(terc.butylamino Ί -1-hydroxyethyl ] -3-chlorau thranilonltrilu ve 21 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a 21 ml ethylalkoholu, se míchá v atmosféře dusíku po 0,5 hodiny. Pak se směs odpaří k odstranění ethylalkoholu, okyselí na pH 3 a dále odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se promyje několikrát methylalkoholem a odpaří do sucha. K tuhému zbytku se pak přidá roztok, připravený ze 40 ml methylalkoholu a 2 ml acetylchloridu. Směs se ponechá stát přes noc, načež se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Filtrační koláč se rovněž promyje methylalkoholem, který se pak přidá k předchozímu filtrátu.

Zbytek se rozpustí v acetonu, zfiltruje a odpaří do sucha. Tuhý zbytek se vykryje ethyloxidem a zfitruje, čímž se získá 1,49 g v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 95 až 115 °C.

Obdobným postupem se připraví estery obecného vzorce

\ - —J i “ j i /Λ P 3

j UH

ř i o

R_g a R₉ znamenají

Ra	r₈
2-propyl	H
terc.butyl	H
terc.butyl	CHc
terc.butyl	H
terc.butyl	H
terc.butyl	H
terc.butyl	H
terc.butyl	H
terc.butyl	C₂H
terc.butyl	n-Č₄I
terc.butyl	n-C₃I

Rg

H

CH₃ ch₃ c₂h₅ n-propyl n-butyl benzyl allyl c₂h₅ n-C₄H₉ n-C₃H₇

Příklad 21

2-amino-3-brom-5- [ 2- (terc.butylamino )-l-hydroxyethyl ] benzamid

Směs, obsahující 1,02 g 3-brom-5-[2-(terc.butylamino ) -1-hydroxyethyl ] anthranilonitrilu ve 25 ml vody, 5 ml 50% roztoku hydroxidu sodného a 30 ml ethanolu, se míchá a zahřívá při teplotě v rozmezí 55 až 65 °C po 1,25 hodiny v atmosféře dusíku.

COř/r/_oI í⁵'s t—Pak se směs odpaří k odstranění ethylalkoholu a extrahuje chloroformem. Chloroformový extrakt se promyje 25 ml 2% roztoku hydroxidu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha, čímž se získá 0,74 gramů produktu. Tento produkt se rozmíchá v pentanu a zfiltruje, čímž se získá 0,6 gramů v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 135 až 145 °C.

Obdobným postupem se připraví sloučeniny obecného vzorce kde R₈, R₉ a X znamenají:

CH~CHérNH

X	r₈	r₉
Cl	H	CH_a
Cl	H	H
Cl	H	c₂h₅
Cl	ch₃	ch₃
Cl	H	2-C₃H₇
Cl	H	n-C₄H_g
Br	H	ch₃
Cl	H	benzyl
Cl	c₂h₅	c₂h₅
Cl	n-C₃H₇	n-C^Hy
Cl	n-C₄H₉	n-C₄Hg

Příklad 22

Kyselina 3-brom-5- [ 2- (terc.butylaminoj -1-bydroxyethyl ] anthranilová

Směs, obsahující 2 g 3-brom-5-[2-(terc.butylamino ) -1-hydroxyethyl ] anthranilonltrilu v 10 ml 50,% roztoku hydroxidu sodného, 50 ml vody a 60 ml ethanolu, se hodinu míchá a zahřívá při teplotě zpětného toku v atmosféře dusíku. Pak se ethanol odpaří a k vodné směsi se přidá 50 ml vody a 50 ml chloroformu. Chloroformová vrstva se odstraní a mezilehlá hnědé olejovitá kapalina se izoluje, přidá se k ní 10 mililitrů, methylalkoholu a 5 ml vody, načež se tato směs okyselí na pH' 5. Po okyselení se reakční směs míchá 1 hodinu, vyloučená tuhá bílá látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší, čímž se získá 0,8 g v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 221,5 °C (za rozkladu).

Obdobně se připraví sloučeniny obecného vzorce

CO OH ^rs^r9ⁿ OH kde Rg, Rg a X znamenají: X

R₈

Rg

Cl	H	H
Cl	H	ch₃
Cl	ch₃	ch₃
Br	H	ch₃
Cl	H	2-C₃H₇
Cl	H	n-C₄H₉
Cl	H	benzyl
Cl	c₂h₅	c₂h₅
Cl	11-C3H7	n-C₃H₇
Cl	n-C₄H₉	n-C₄H₉

Příklad 23

5- (3-hydroxyfenyl j -3-terc.butyl-2-oxazolidinon

Postupem, popsaným v příkladu 8, se m-benzyloxy-α·- [ (terc.butylamino)methyl ] -benzylalkohol přemění působením fosgenu na příslušnou oxazolidinonovou sloučeninu. Následnou debenzylací se získá v záhlaví uvedená sloučenina.

Příklad 24

5- (3-hydroxyfenyl) -3-terc.butyloxazolidin

Postupem, popsaným v příkladu 12, se m- (benzyloxy)-a- [ (terc.butylamino j methyl ]benzylalkohol přemění reakcí s formaldehydem v derivát oxazolidinu, který se debenzyluje postupem, popsaným v příkladu 10, čímž se získá v záhlaví uvedená sloučenina.

Příklad 25

Hydrochlorid 4-amino-N-terc.butyl-3,5-dichlor-j3- (methylthio) fenethy laminu

Postupem, popsaným v příkladu 3, se připraví hydrochlorid N-terc.butyl-3,5-dichlor2 4 7 0 8 1’

-$-chloro-4-aminofenetliylaminu. 11 g této sloučeniny se po částech přidá k 5 ml methylmerkaptanu ve 100 ml bezvodého ethylendichloridu při teplotě v rozmezí —10 ⁰až 0 °C. Vzniklá směs se míchá a její teplota se během čtyř dnů nechá postupně dosáhnout teploty místnosti. Pak se směs zfiltruje, filtrační koláč se dvakrát promyje vždy 500 ml ethylendichloridu. Tuhá látka se disperguje ve 200 ml vody, vzniklá disperze se ochladí na teplotu 5 ^CC a zalkalizuje přidáním 6 N roztoku hydroxidu sodného, čímž se získá bílá olejoviiá kapalina, která se třikrát extrahuje vždy 100 ml metliylenchloridu. Methylenchloridový extrakt se vysuší síranem horečnatým a odpaří do sucha, čímž se získá 6,41 g tmavě zelené olejovité kapaliny. Tato kapalina se míchá v isopropanolu nasyceném chlorovodíkem, načež se směs odpaří do sucha. Zbytek se míchá 16 hodin ve 35 ml eíhyletheru a pak se zfiltruje, čímž se získá 3,63 g tuhého produktu o teplotě tání v rozmezí 178 až 181 ^CC (za rozkladu). Tato tuhá látka se zahřívá, v ethylacetátu při teplotě zpětného toku, načež se zfiltruje, čímž se získá 2,07 g produktu o teplotě tání v rozmezí 188 až 193 °C. Překrystalováním tohoto produktu ze 75 ml ethylendichloridu se získá 1,45 g v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 191 až 196 °C.

V záhlaví uvedená sloučenina se rovněž získá přidáním pěti- až desetinásobného nadbytku merkaptidu sodíku v tetrahydrofuranu při teplotě v rozmezí 0 až 10 °C s následným zpracováním, jak výše popsáno.

Příklad 26

Postupem, popsaným v příkladu 25, se použitím příslušných merkaptanů místo methylmerkaptanu připraví níže uvedené thioethery obecného vzorce ct

HCt kde R a R3 znamenají:

R	R3
methyl	2-propyl
ethyl	terc.butyl
2-propyl	tercbutyl
n-butyl	terc.butyl
terc.butyl	terc.butyl
n-hexyl	terc.butyl
fenyl	terc.butyl
benzyl	2-propyl
Příklad 27

Postupem, popsaným v příkladu 25 se poAr

4-amino-3-kyanofenyl

4-methylamlno-3,5-dichlorfenyl

4-amino-3-chloř-5-trifluormethyl

4-amino-3-chlor-5-kyanofenyl

4-acetamido-3,5-dichlorfenyl

4-amino-3-chlor-5-karbamoylfeny]

4-amino-3-chlor-5-hydroxykarbonylfenyl

4-amino-3-chlor-5-methylíenyl

4-amino-3-chlor-5-methoxyfenyl

4-amino-3-chlor-5-nitrofenyl

4-amino-3-chlor-5-methoxykarbonylfenyl užitím příslušné chlorované sloučeniny místo hydrochloridu N-terc.butyl-3,5-dichlor-|3-chlor-4-aminofenethylaminu a přidáním příslušného merkaptanů připraví níže uvedené thioethery podle reakčního schématu: Ar—CH—CH2—NH—R₃ + RSH - Ar—CH—

I I

Cl SR —CH2—NHR3 kde Ar, R a R3 znamenají:

R R3

methyl	2-propyl
methyl	terc.butyl
methyl	terc.butyl
methyl	terc.butyl
ethyl	terc.butyl
methyl	terc.butyl
methyl	terc.butyl
methyl	terc.butyl
ethyl	terc.butyl
n-butyl	terc.butyl
methyl	terc.butyl
methyl	terc.butyl

Příklad 28

3,5-dichlor-4- (Ν,Ν-diethylarnino) acetofenon

Směs 2,5 g 4-amino-3,5-dichloracetofenonu, 10 ml anhydridu kyseliny octové a 25 ml pyridinu se míchá a zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 20 hodin. Pak se směs odpaří do sucha, ke zbytku se přidá led a 10% roztok hydroxidu sodného a směs se třikrát extrahuje vždy 50 ml methylenchloridu. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se do sucha, čímž se získá 2,42 g polotuhé látky, která se chromatograficky přečistí na kysličníku křemičitém za použití methylenchloridu jako elučního činidla, čímž se získá 1,06 g 4-(N,N-diacetylaminoj-3,5-dichloracetofenonu v podobě olejovité kapaliny. Tato kapalina se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu v atmosféře dusíku a k roztoku se přikape 18 ml 1 M roztoku borhydridu BH3 v tetrahydrofuranu. Směs se míchá, dokud reakce neskončí, načež se opatrně přidá voda. Směs se odpaří k odstranění tetrahydrofuranu a pak se přidá 20 ml vody a 10 ml 10% hydroxidu sodného. Tato vodná směs se třikrát extrahuje vždy 25 ml methylenchloridu a spojené extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se do sucha, čímž se získá 0,68 g požadovaného alkoholu. 0,3 g tohoto produktu ve 2 ml methylenchloridu se přidá k 0,32 g pyridiniumchlorchromanu ve 2 ml methylenchloridu. Po 1,25 hodiny se přidá dalších 0,3 g pyridiniumchlorchromanu a po další půl hodině se roztok dekantuje a zbytek se promyje 10 ml methylenchloridu. Spojené methylenchloridové roztoky se zředí 50 ml methylenchloridu a promyjí 10 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného a 10 ml vody, načež se vysuší síranem sodným. Roztok se odpaří do sucha, čímž se získá zbytek, který se chromatografuje na kysličníku křemičitém za použití methylenchloridu jakožto elučního činidla, čímž se získá 0,04 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě olejovité kapaliny (nukleární magnetické resonanční spektrum v deuterochloroformu CDCI3: δ 1,0 (6H, triplet), 2,5 (3H, singletj, 3,25 (4H, kvartet), 7,83 (2H, singletj. Monoethylaminoacetofenon se rovněž získá v množství 0,12 g tuhé sloučeniny jakožto druhá složka.

Tento 3,5-dichlorethylaminoacetofenon se dále nechá reagovat s anhydridem kyseliny propionové, načež se redukuje a znovu oxiduje výše popsaným postupem, čímž se získá 3,5-dichlor-N-ethyl-N-propylaminoacetofenon·

Obdobným způsobem se připraví následující 4-N,N-dialkylaminoacetofenony, kterých je třeba pro přípravu 4-(N,N-disubstituovaných amino)-sloučenin obecného vzorce

kde

X, Y, Re, R9 znamenají:

Re R9

X Y

Cl	Cl
Cl	Cl
Cl	Cl
Cl	CH3
Cl	cf₃
Cl	NO2
Cl	Br
Cl	OCH3

U-C3H7	n-C3H7
n-CáHg	n-CíHg
C2H5	n-C3H7
C2H5	C2H5
C2H5	C2H5
C2H5	C2H5
C2H5	C2H5
C2H5	C2H5

Příklad 29 a-[ (terc.butylamino jmethyl] -3,5-dichlor-4-diethylaminobenzylalkohol

Postupem, popsaným v příkladu 13 se 3,5-dichlor-4-diethylaminoacetofenon oxiduje kysličníkem seleničitým a reduktivně alkyluje směsí natriumborhydridu NaBHh s terc.butylaminem, čímž se získá v záhlaví uvedená sloučenina o teplotě tání v rozmezí 93 až 96 °C.

Obdobně se získají a- [ terc.butylamino )methyl ] -3,5-dichlor-4- (n-dipropyl j aminobenzylalkohol a «-[ (terc.butylamino)methyl]-3,5-dichlor-4- (n-dibutyl j aminobenzylalkohol.

Příklad 30

2-t>rom-3‘,5‘-dichlor-4^!-diallylaminoacetofenon a 4‘-(allylamino j-2-brom-3‘,5‘-dichloracetofenon 'X

Cl

7·<ΐ

Ρ„ α

\\ _r ί-⁵ ;.γ !χ,- μ Λ/ Η —C 'V-CO-CH-i Sr • · ” Á» · ¹ ' * ^f $ \ / r-'¹

Γ~' a

V atmosféře dusíku se 17,0 g (0,163 molu) triethylaminu přidá v jediné dávce ke

105,9 g (0,875 molu) allylbramidu. Výsledná bílá emulze reaguje exothermně při teplotě do 70 °C a během 5 minut se změní v bílou tuhou hmotu. Přidáním 100 ml dimethylformamidu se tato hmota změní v roztok, který se míchá 1 hodinu při teplotě 70 až 95 °C. K tomuto roztoku se v jediné dávce přidá roztok 25 g (0,088 molu) 4‘-amino-2-brom-3‘,5‘-dichloracetofenonu v 50 ml dimethylformamidu a vzniklá hnědá reakční směs se udržuje 2 hodiny při teplotě v rozmezí 80 až 90 °C. Postup reakce se v častých intervalech kontroluje chrometograficky na tenké vrstvě [SiCte/CHzCk/hexany (1/1)], poněvadž déletrvající zahřívání má za následek rozklad jak výchozích látek, tak produktů. Pak se reakční směs vlije do 1,5 litru vody a míchá 0,5 hodiny. Po druhém vykrytí vodou se hnědá polotuhá látka míchá se 150 ml chloridu uhličitého po dobu 0,5 hodiny za vzniku suspenze. Zlutohěndá tuhá látka se odfiltruje a suší na vzduchu, čímž se získá 14,9 g (59,6 %) regenerovaného výchozího fenacylbromidu. Filtrát obsahující chlorid uhličitý se míchá se síranem horečnatým, zfiltruje a zahustí, čímž ss získá 9,42 g hnědé sirupovité kapaliny. Postupnou eluci [hexany/CHžCk (10/0 -> 8/2)] po mžikové chromatografií na sloupci silikagelu o rozměrech 22,5 cmX5 cm se získají dvě hlavní frakce:

(A) 1,82 g (5,7 %) rychleji postupujícího jantarově zbarveného sirupu, identifikovaného jako 2-brom-3‘,5‘-dichlor-4‘-diallylaminoacetofenon podle IR spektra 1 680 cnr¹; nukleárního magnetického resonančního spektra (CDCb) δ 7,93 (s, 2, Ar—H), 6,25 až 5,55 (komplex m, 2, CH=), 5,40—4,95 (komplex m, 4, CH2—), 4,40 (s, 2, CH2B1’) a 3,87 (m podobné d, 4, J = 6 Hz, CH2N), a chemického ionizačního hmotového spektra (M + H)+ = 3,62, a (B) 3,49 g (12,2 %) pomaleji postupujícího hnědého sirupu, identifikovaného jako 4‘- (allylamino ] -2-brom-3‘,5‘-dichloracetofenon podle IR spektra 3 330, 1 670 cm'¹; nukleárního magnetického resonančního spektra (CDCb) <S 7,83 (s, 2, AR—H), 6,35 až 5,65 (komplex m, 1, CH=), 5,50—5,00 (komplex m, 2, CH2—), 4,84 (br, t, 1, NH), 4,37 (s, 2, CH2Br) a 4,20 (br, m, 2, CH2N), a chemického ionizačního hmotového spektra (M + H)⁺ = 322·

Příklad 31

4- (allylamino)-«-[(terč.buty lamino) methyl ] -3,5-dichlorbenzylalkohol

Roztok 2,88 g (8,92 mmolu) 4‘-( allylamino )-2-brom-3‘,5‘-dichloracetofenonu v 10 ml tetrahydrofuranu se během 1 hodiny přikape k míchanému roztoku 1,34 g (13,3 mmolu) terc.butylaminu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se udržuje v rozmezí —24 °C až —13 °C chlazením v lázni, tvořené směsí suchého ledu a chloridu uhličitého. Výsledná jantarově zbarvená suspenze se během 30 minut zahřeje na teplotu místnosti, načež se míchá 1,5 hodiny při teplotě 21 až 22 °C. K supenzi se pak během 5 minut přidá ve dvou částech 2,80 g (44,6 mmolu) natriumkyanoborhydridu, čímž se získá hustá žlutohnědá suspenze, v níž probíhá exothermní reakce při teplotě 22 až 25 °C. Přikapáním přibližně 10 ml ledové kyseliny octové postupně vznikne žlutý roztok, který se míchá tři dny při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do roztoku 100 ml vody a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, výsledná směs se pak upraví na pH 7 přidáním 10% roztoku uhličitanu sodného a třikrát extrahuje ethyloxidem. Spojené extrakty se protřepou se 2 díly zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové, které se pak spojí, zneutralizují 10% roztokem uhličitanu sodného na pH 8 a třikrát se extrahují ethyloxidem. Poté se spojené extrakty míchají s bezvodým uhličitanem draselným, vzniklý bleděžlutozelený roztok se zfiltruje a zahustí, čímž se získá 2,04 g (72,1 % j bleděžlutého sirupu, identifikovaného jako 4-(allylamino j-a-[ (terc.butylammo]methyl]-3,5-dichlorbenzylalkohol podle IR spektra 3 400 cm^-1, nukleárního magnetického resonančního spektra (CDCI3) δ 7,32 (s, 2, Ar—H), 6,35—5,60 (komplex m, 1, CH=), 5,45—4,95 (komplex m, 2, CHz=), 4,52 (d, 1, Ar—CH), 3,97 (překrývajícím m, 3, Ar—NHCHž), 3,03 (br, s, 2, NH a OH), 2,68 (m, 2, CH2N) a 1,13 (s, 9,

C(CH3)3) a chemického ionizačního hmotového spektra (M + Hj⁺ = 317. Při chromatograf ii na tenké vrstvě [CH2Cl2(CH3OH j kons. NH4OH (80/19/1)] vzniká jedna velká skvrna (R_f = 0,6) s devíti stopovými nečistotami. Získaný sirup stáním postupně vykrystaluje za vzniku žlutohnědě zbarvené tuhé látky.

Příklad 32

Hydrochlorid N-terc.butyl-m-hydroxy-jS-methylthiofenethylaminu

Postupem, popsaným v příkladu 3 se použitím methylmerkaptanu místo methanolu jako v příkladu 25 získá v záhlaví uvedená sloučenina.

Příklad 33

Postupem podle příkladu 13 se připraví sloučeniny obecného vzorce

kde

Re a R9 znamenají:

Re R9 Teplota tání °C

H	I-C4H9	olejovitá kapalina
H	I-C6H13	62 až 64
H	C2H5	209 (hydrochlorid)
H	benzyl	85 až 89
H	cyklopentyl	olejovitá kapalina
H	cyklohexyl	194 až 198 (hydrochlorid)

—CH2—CHz—CH2—CH2—

Příklad 34 a- [ (terč.bufy lamino j -methyl ] -3,5-dichlor -4-diallylaminobenzylalkohol

íc/-/₃)_a

V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem, popsaným pro přípravu 4-(allylamino)-a-[ (terc.butylamino)methyl ] -3,5-dichlorbenzylalkoholu (příklad 31 j· Bleděžlutý sirup, který stáním postupně krystaluje, se identifikuje podle IR spektra 3 300 a 1 630 cm^-1, nukleárního magnetického resonančního spektra (CDCI3) δ 7,26 (s, 2, Ar— —H), 6,23—5,54 (komplex m, 2, CH=j, 5,32 až 4,87 (komplex m, 4, CH2—j, 4,48 (m, 1, Ar—CH), 3,78 (m podobající se d, 4, J-6 Hz, Ar—NCH2), 3,4-2,0 (br s, 2, NH a OH), 2,62 (m, 2, CH2N) a 1,13 [s, 9 C(CH3)3] a chemického ionizačního hmotového spektra (M + H)⁺ = 357, kteréžto údaje odpovídají těm, jež lze očekávat u v záhlaví uvedené sloučeniny.

247861

Příklad 35

Příprava 5-[2-(terc.butylamino )-l-methoxyethyl ] anthranilonitr ilu

Postupuje se jako v příkladu 3, avšak místo a-[ (terc.butylamino )methyl-3,5-dichlor-4-methylaminobenzylalkoholu] se použije

5-(2-( terc.butylamino ] -1-hydr oxyethyl ] -anthranilonitrilu, který se nechá reagovat s thionyichlorldem v atmosféře inertního plynu při teplotě 0 až 10 °C, načež se na reakcní směs působí methanolem v atmosféře inertního plynu při teplotě v rozmezí 0 až 50 ^C'C; tím se získá v záhlaví uvedená sloučenina o teplotě tání v rozmezí 155 až 159 stupňů C.

Podle níže uvedeného reakčního schématu je možno připravit dále uvedené alkoxylové sloučeniny:

i) zoa₂

Cli-CHj, NR^3 *(HCí) 1,2

X	Y	z	R2	R3	Re	teplota tání (°C)	doložení
H	NH2	CF3	H	C(CH₃)3	CH(CH3)2	87— 90	tabulka II, sloučenina 24
Cl	NHz	Cl	H	C(CH₃)3	benzyl	190—193	tabulka I, sloučenina 43
Cl	CH3NH	Cl	H	C(CH3)3	CH3	220—221	tabulka II, sloučenina 7
Cl	NH2	Cl	H	C(CH3)3	CH2CH=:CH2	57— 59	tabulka II, sloučenina 11
Cl	NH2	cf₃	H	C(CH3)3	CH(CH₃)2	84— 86	tabulka II, sloučenina 28
H	NH2	CN	H	C(CH₃]3	CH3	130—136	tabulka II, sloučenina 22

Příklad 36

Příprava 5-[ terc.butylamino j-l-hydroxyethyl ] anthranolonitrílu

Ke směsi obsahující 48,86 g p-aminoacetofenonu se při teplotě pod 40 °C za míchání přidá po částech během půl hodiny 64,5 g N-bromsukcinimidu. Po 15 minutách se směs čtyřikrát promyje vždy 100 ml vody. Roztok se pak vysuší síranem horečnatým a odpaří do sucha, čímž se získá 70,53 g 4-amino-3-bromacetofenonu o teplotě tání 59 až 62 °C. 35 g této sloučeniny ve 180 ml bezvodého dimethylformamidu se za míchání zahřívá 6 hodin pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku se 17,57 g kyanidu měďného Cu2(CN)2. Pak se přidá 180 ml vodného roztoku chloridu železitého a chlorovodíku (40 g FeCb. 6 H2O/IO ml koncentrované HC1/60 ml H2O a směs se zahřívá dvě minuty při teplotě 60 až 70 °C, načež se vlije do 350 ml vody. Vodná směs se extrahuje methylenchloridem CH2CI2 a extrakty se promyjí postupně vodou, nasyceným roztokem hydrogénuhličitanu sodného a opět vodou. Methylenchloridový roztok se odpaří do sucha za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z 95% ethanolu, čímž se získá 14,25 g

4-amino-3-kyanoacetofenonu o teplotě tání 155 až 159 °C. 4,8 g tohoto produktu ve 100 ml ethylacetátu a 100 ml chloroformu obsahujícího 13,32 g bromidu měďnatého CuBrž se zahřívá pod zpětným chladičem 20 minut. Po přídavku dalších 20 ml ethanolu se v míchání směsi pokračuje. Pak se směs za horka zfiltruje, filtrační koláč se promyje 50 ml horké směsi methylenchloridu s methanolem (80 : 20] a spojené organické roztoky se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se rozmíchá ve 25 ml methylenchloridu a tuhé podíly se odfiltrují a promyjí methylenchloridem, čímž se získá 8,08 g fenacylbromidu. Tato sloučenina se přidá k 50 ml terc.butylaminu ve 100 ml ethanolu při teplotě 50 °C v atmosféře dusíku. Po 10 minutách míchání se teplota směsi nechá vystoupit na 30 °C, čímž vznikne roztok. Ten se ochladí na teplotu 10 °C a po částech se přidají 4 g naíriumborhydridu NaBH4. Po 45 minutách se teplota směsi nechá vystoupit na 42 °C a pak se udržuje na 20 °C, až exothermní reakce ustane. Po odpaření směsi do sucha se zbytek promyje vodou, vysuší se a přidá se k němu 200 ml vroucího methanolu; vzniklý methanolický roztok se za horka zfiltruje. Filtrační koláč se promyje horkým methano247061 lem a spojené filtráty se odpaří za vzniku krystalů. Po překrystalování ze směsi methanolu s 2-propanolem se získá 2,08 g v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 184 až 186 °C.

Obdobným postupem se připraví dále uve58 dené sloučeniny za použití příslušných acetofenonů, z nichž některé se připraví posaupem podle příkladu 13, a změnou aminu R2R3NH při reakci s příslušnými fenacylbromidy.

Λ ⁿ ___ | ' ^κ8^;'·3 V·/ I ^{2 J} / OH

CH

247081 o

β φ

>N

O

O co CO CM CS cú Cl C • rH ·Ι“Η c c

CD CD >3 >3 3 3 O O <Z> CO ⁰¹

SP •sg >«3 O ° sS ^ω i> Oj C CO CO 3 3 3 3 3 3

3 3 3 CD CD >3 >CJ >3 3 3 3

O o o

3 3 ι-l OJ CD ijl TF lil 3 3 3 3 3 3 >3 >3 >3 3 3 3 O O O rH ι^-H r™ I www rd Xh to β CO β β •r—I »rH β β Φ Φ >Φ >ο β β ο ο (Λ W 'οι W WW C/ί C/3 'w W w ώ ’W co co tr> to co co .5 .£ 3 3 Φ CD >Φ >φ O O

CDOCĎLO(OOH2N^03,~_(D

LOCOsJlLOCNCOeoCOCOSs^rd^S'’'^1,1

CQ t—I C\j Oj

3 3 3 • pH β

LO β β β β •ρ—I ·γ“1 β β co CO a s a

'ca d-» ca d—> O pH ft

CD (2 (M

Pí

CO β a c ’Ξ β

β •I—Η β

β β

‘ι—I β

φφφφφφφφφ«φ£κ«φ >φ >φ >φ >φ >φ >φ >φ >φ >φ >φ ω α >ο β β β ο ο ο www

ΧΡ rd β

β β

Φ >Φ β

Ο cS CS Pí Pí ι—1 1—1

3 PP Λ 3 3

β

3

β

3

£!

£5

£ί

4*1

£5

£1

4*1

£1

£3

4*3

£3

Ρί

β

3

β

9

β

3

β

3

β

3

β

3

β

'β

β

3

42

Λ

42

33

β

3

β

3

4-» -Μ* 4—· -Μ 4-J

Μ Η -Μ Η d-J +J β

O

ÍO

O

o

CO

XP

in

rd

CO

bn

5rH cQ

O

β

o

O

to

LO

CO

tí

03

ví

LO

O

03

LO

to

co

xtl

co

CO

O

Ό co

rd

β rj

CM

β

CM

xíl

03

rd

o

CO

β

CO

Ib.

CM

rd

rH

rd

j3 co

rd

N .43

rd

4h

rd

1

rd

CO

4h

rd

1 to

1 |>s

1 XF

1 CD

CM

b>

1 <M

S | Nin

IO

Ό g, w S*

1 co

'β β3

bx

1 o

1 co

1 KĎ

1 LO^

1 CM

rd 1

'β 4-»

1 b>

Ϊ bx

1 CM

1 CO

1 00

1 Xfl

1 o

to

co

CO

CM

03

2 <»

rd

’β £>

rd

>

rd

CM

co

CM

Od

O

CO

>

Xft

CM

CO

co

rd

CM

rd

7“j

rd

C—H

rd

> 4*3

rd

o

rd

03 UJ rd

rd

CO rd

O r-H

rd

4*5 co

4*1 co

Ο (Μ £ cs

Ε^ΚΚΚΚ' ο Κ ο

CM

Κ (Μ

Ο οι

Κ

CS £ ^£ ι—1 υ

£ £

β ΙΟ β 03 •r4 ι ι—Ι β Λ η, ΙΟ β C\f 4*3 03 ο ο

CM .07 £ ο £ £ΝΚ£££££^Ν££££_Κ££££ rd μ. Ή £

£ £

Κ -¹ ►¥?

η '' 4J η —.

G |ΐ £ ω II £ οοοΚ&ϊθ ' Ο ΗρΙ

CS Γ Λ Γ 1 *-' Pí CM Ρη ^UU3ο to

ΜΗ ίΧ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ηΗ ΗΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ

ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ μη μ*η μη μη μη μη μη «Ί <Μ

Π ^Μ £ £ κ ο ο £ £ £ ° Ο Ο řO tO .b to ι£ ^£££££^£££« 3θθ30ΰ£~£

Φ »Μ—ζ , , ΜΗ ρη £ £ 3 Ο Ο ω

£ ω

ί>> tO ΙΟ ÍŤ* ΙΟ

-ο 3 S ¢3 Ο £ £ ω Í£U - Ο Ν Pí £ -3 rj £ ΜΗ tO

Λ Ο tO ΜΗ

W Ή £ β

ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ hUMhmhmhmhmhmh μη μη μη £

ΙΛ

Ο

I

ΙΟ

ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ Μ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ

ΜΗ |_Ιη ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ η>η ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ Μη ΜΗ ΜΗ ΜΗ ?4 ΜΗ

Ο

Γ^ί

ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ tO ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ M1

4η β ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ 1—1 CM fZ^ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ Μ^ i_L( μη ΜΗ ΜΗ t±l φ Φ 7 φ β 42

Φ

Μ“1 ΜΗ ΜΗ ΜΗ **Μ *”Γ”* *1* ^Γ* ^Ο ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ ΜΗ Μ^ Μ* tnH Μη ΜΗ μΙημΙημμμΙημημημΙημμ^μΙηΜημημΙημμμμμμμημΙημΙη

I β

to to to to >Έ< íZC Líd mC ££U££££££££££££oOO£ £

Příklad 37

Příprava hydrochloridů 4-amino-N-terc.butyl-3,5-dichlor-j3-(methylthio)-fenethylaminu

Postupem popsaným v příkladu 3 se připraví hydrochlorid N-terc.butyl-3,5-dichlor-/3-chlor-4-aminofenethylaminu. 11 g této sloučeniny se při teplotě —10 až 0 °C přidá po částech k 5 ml methylmerkaptanu ve 100 ml bezvodého ethylenchloridu. Za míchání se teplota směsi ponechá během čtyř dnů vystoupit postupně na teplotu místnosti. Pak se směs zfiltruje a filtrační koláč se dvakrát promyje vždy 500 ml ethylenchloridu. Tuhá látka se disperguje ve 200 ml vody, ochladí na teplotu 5 °C a zalkalizuje 6 N roztokem hydroxidu sodného, čímž se získá bílý olej, který se třikrát extrahuje methylenchloridem, vždy 100 ml tohoto činidla. Methylenchloridový extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha, čímž se získá 6,41 g tmavozeleného oleje. Tento olej se míchá ve směsi chlorovodíkové kyseliny s isopropanolem, načež se směs odpaří do sucha· Zbytek se míchá 16 hodin ve 35 ml ethyletheru. Po zfiltrování se získá 3,63 g tuhé látky o teplotě tání 178 až 181 °C (za rozkladu). Tato tuhá látka se zahřívá v ethylacetátu pod zpětným chladičem. Po zfiltrování činí její množství 2,07 g a teplota tání 188—193 °C. Překrystalováním ze 75 ml ethylendichloridu se získá 1,45 g v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 191 až 196 °C.

Tato sloučenina se rovněž získá přidáním pětinásobného až desetinásobného nadbytku naíriummerkaptidu v tetrahydrofuranu při teplotě 0 až 10 °C a zpracováním směsi výše popsaným postupem.

Výše popsaným postupem, avšak za použití příslušného fenylethanolaminu a příslušného merkaptanu se připraví níže uvedené sloučeniny:

-CM v

QfQi

Cí, a:

.1

-V

X

J,; q: L.i — t/» i .Á o tí cd >N O »”i O Ί3 tí 'CO

M ců

4-»

O ft ω

CO

Pí

ÍSI

CO i—i cfl ,s cd

Jí ΰ ž S ca >o aa ai ca o

CM LO .CO -CM s aa o ca

CM

CM ca '-i ca ca ň - c ca ΰ •r-Η J·* -rH 2ť3 ^,fH c5 c aa τβ cd aa cu >ω £ >u aa >o as a) ca 3

ΓΊ m 4-*

	CO	CD
CO	cn	1 Ϊ
CO	rH	O	O
1 rH	1 τ-H	TO >QJ	co	Cx O tH
00	O) rH	C3 f-!

u * co o

CM

2	— 2'	co 2 u
o	o B
o	o	u

Cl Cl

2

Cl o

Cl

O t|

Q

Příklad 38

Příprava α-( (terc.butylaminoj-methyl]-3,5-dichlor-4-dimethylaminobenzylalkoholu

Směs zahrnující 50 g p-fluoracetofenonu a 150 ml 40% vodného dimethylaminu se zahřívá při teplotě 90 až 100 °C v tlakové baňce. Po dvou hodinách vznikne bleděžlutá olejovitá kapalina; po ochlazení směsi olejovitá kapalina ztuhne. Tuhá látka se odfiltruje a důkladně promyje vodou, čímž se získá 54,93 g p-dimethylaminoacetofenonu o teplotě tání 101 až 103 °C po překrystalování z heptanu. 72 g tohoto acetofenonů se zahřívá 35 minut se 129 g N-chlorsukcinimidu v 700 ml toluenu při teplotě zpětného toku. Pak se směs ochladí a zfiltruje.

Fitrační koláč se promyje 200 ml toluenu r spojené filtráty se odpaří do' sucha za sníženého tlaku, čímž se získá 66 g oleje. Chromatografováním tohoto oleje na oxidu křemičitém za použití směsi (40 : 60) hexanu s methylenchloridem CH₂C1₃ se získá

38,9 g 3,5-dichlor-4-dimethylaminoacetofenonu v podobě žlutého oleje. 5,22 g tohoto oleje se po částech přidá při teplotě 55 až 60 °C ke 2,75 g oxidu seleničitého SeO₃ ve 20 ml dioxanu a 0,7 ml vody. Tato směs se zahřívá 4,5 hodiny při teplotě zpětného toku, načež se ochladí a přefiltruje přes křemičitou zeminu. Filtrační koláč se promyje 20 ml dioxanu. Dioxanové roztoky se ochladí na teplotu 15 °C, načež se k nim přikape 2,77 g terc.butylaminu, čímž se vyloučí hnědá sraženina. Po míchání 15 minut při teplotě místnosti se směs zředí 200 ml ethanolu, ochladí na teplotu 5 °C a po částech se přidá 7 g natriumborhydridu NaBH₄. Po 15 hodinách se ke směsi přidá 300 až 400 g ledu a 200 ml vody o teplotě pod 10 °C. Směs se míchá, až se rozpustí všechny tuhé podíly, načež se extrahuje 300 ml methylenchloridu. Methylenchloridová vrstva se promyje 100 ml vody, vysuší síranem horečnatým a odpaří do sucha za sníženého tlaku, čímž se získá 5,6 g oranžového oleje. Tento olej se rozpustí v ethyletheru, odbarví aktivním uhlím a zahustí na objem 15 ml. Ochlazením se vyloučí krystaly, bíle zbarvené, v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 96 až 99 °C. Tato sloučenina je doložena v tabulce I jako sloučenina 6.

Použitím vhodného acetofenonů a vhodného aminu je možno připravit popsaným postupem další sloučeniny, jak jsou dále uvedeny:

-CHCH^NH-C (CH^ ” 1/2 HgQ,

CHqQ teplota tání 133 až 134 °C;

sloučenina doložena v tabulce II pod č. 45

Příklad 39

Postupem podle příkladu 38 se p-fluoracetofenon nechá reagovat při teplotě 90 až 100 °C s vodným isopropylaminem, čímž se získá 4-isopropylaminoacetofenon. Obdobně se může použitím vodného terc.butylaminu místo isopropylaminu připravit 4-terc.butylaminoacetofenon. Touto reakcí se rovněž získá 4-dipropylaminoacetofenon za použití vodného dipropylaminu. Jinými acetofenony, které je možno připravit touto reakcí za použití příslušného aminu, jsou: 4-benzylaminoacetofenon, 4-cyklopentylaminoacetofenon, 4-n-butylaminoacetofenon, N-hexylaminoacetofenon, a 4-diethylaminoacetofenon. Tyto sloučeniny jsou meziprodukty, použitými při přípravě sloučenin uvedených v příkladu 36.

Příklad 40

Příprava octanu 4-amino-a-[ [terc.butylamino) methyl ] -3,5-dichlorbenzylalkoholu

Ke směsi, zahrnující 1 g 4-amino-a-[ (terc.butylamino) methyl j -3,5-dichlorbenzylalkoholu ve 35 ml methylenchloridu CH2CI2, se za míchání při teplotě 10 až 15 °C přikape 0,37 g acetanhydridu Ac₂O a 0,5 ml triethylaminu (C₂HrJ_;1N. Teplota reakční směsi se pak ponechá vystoupit na teplotu místnosti a reakce se sleduje chromatograficky na tenké vrstvě. Po skončení reakce se směs odpaří do sucha za sníženého- tlaku. Vzniklých 1,5 g žluté viskózní kapaliny se míchá s 50 ml ethyletheru, čímž se získá žlutá tuhá látka a teplotě tání 128 až 131 °C v množství 0,84 g. Z jejího NMR spektra a z okolnosti, že se zneutralizuje alkálií, vyplývá, že jde o sůl kyseliny octové. Reakcí 100 miligramů této soli ve 30 ml methylenchloridu se 30 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného se tato sůl zneutralizuje. Methylenchloridový, roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha za sníženého tlaku, čímž se získá v záhlaví uvedená viskózní sloučenina.

247

Analýza pro C₁₄H₂₀O₂N₂Cl₂:

vypočteno:

52,67 % C, 6,32 % H, 8,78 % N, nalezeno:

52,38 °/o C, 6,51 % H, 8,88 % N.

Stejným postupem se nechají reagovat anhydrid kyseliny propionové, anhydrid kyseliny máselné a anhydrid kyseliny pivalové se 4-amino-a-[ (terc.butylamino J methyl]-3,5-

1

-dichlorbenzylalkoholem (AJ, resp. «- [ (terc.butylamino) methyl ] -3,5-dichlor-4-methylaminobenzylalkoholem (B) za vzniku propionátu, butyrátu resp. pivalátu sloučeniny A a B.

Nahrazením acetanhydridu při výše popsaném postupu anhydridexn kyseliny benzoové, p-nitrobenzoylchloridem, p-chlorbenzoylchloridem, p-toluoylchloridem (1 nebo 2 ekvivalenty], anhydridem kyseliny máselné, p-anisoylchloridem apod. je možno připravit níže uvedené sloučeniny:

béžová tuhá látka, doložená v tabulce II pod č. 3 viskózní kapalina, doložená v tabulce II pod č. 6 teplota tání 103 až 107 °C; doložená v tabulce I pod č. 32 teplota tání 172 až 175 °C; doložená v tabulce I pod č. 35 teplota tání °C 185 až 187; doložená v tabulce I pod č. 31

Ci i

O-CQ-CH, o

teplota tání °C 128 až 132; doložená v tabulce I pod č. 17

a.

teplota tání °C 175 až 180; doložená v tabulce I pod č. 42

olejovitá kapalina; doložená v tabulce I pod č. 19 ^c\ í

fCH,)

Ci

O~CO

teplota tání °C 129 až 131; doložená v tabulce I pod č. 39

CÍ teplota tání °C 90 až 92; doložená v tabulce I pod č. 40

C iteplota tání °C 102 až 106; doložená v tabulce I pod č. 41

Sloučeniny popsané v jihoafrické patentové přihlášce 73/9517

VZOREC teplota tání doloženo

Nc NH-C (CH /7’ OH

142 až 145 tabulka II, sloučenina 16

NÍ c/7

184 až 186

Z“ OH C~N

111 až 114 tabulka II, sloučenina 34

OCH_S

Cí

OH .1/2 H,0 tabulka II, sloučenina 52

128 až 138

N H,~/~ S-CHCHšNH-C (CH₃)₃ ^{(za rozkladu)} tabulka I, sloučenina 24

C~N

OH

NH_O~< 7-CHCH9-WH-CH (¾¾ ' OH OCH^ až 100 tabulka II, sloučenina 44

F

-CHCHg-NH-CH (CH3) /7 OH

117 až 119 tabulka II, sloučenina 56

C=N a

164 až 169

1,25 HC1 . HC1 tabulka II, sloučenina 14

184 až 187 tabulka II, sloučenina 21

4 7 0 6 1'

Příklad 41

Příprava hydrochloridu methylesteru kyseliny 5- [ 2- (terc.butylamino j -1-hydroxyethyl ] -3-chloranthranilové

Směs, zahrnující 1,36 g 5-[2-(terc.butylamino j -1-hydroxyethyl ] -3-chloranthranilonitrilu ve 21 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a 21 ml ethylalkoholu, se míchá v atmosféře dusíku půl hodiny. Pak se směs odpaří k odstranění ethylalkoholu, okyselí na pH 3 a znovu odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se několikrát vyjme methanolem a odpaří do sucha. Pak se na zbytek působí roztokem, připraveným ze 40 ml methanolu a 2 ml acetylchloridu. Směs se ponechá stát přes noc, načež se zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Filtrační koláč se promyje methanolem, který se přidá k přechozímu filtrátu. Zbytek se rozpustí v acetonu, zfiltruje a odpaří do sucha. Zbytek se rozetře s diethyletherem a zfiltruje, čímž se získá 1,49 g v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 95 až 115 °C.

Antilipogenní účinnost této sloučeniny je doložena v tabulce I, sloučenina 52.

Příklad 42

Příprava 2-amino-3-brom-5- [ 2- (terc.butylamino ) -1-hydroxyethyl ] benzamidu

Směs, zahrnující 1,02 g 3-brom-5-[2-(terc.butylamino ) -1-hydroxyethyl ] anthranilonitrilu ve 25 ml vody, 5 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a 30 ml ethanolu, se za míchání zahřívá při teplotě 55 až 65 stupňů Celsia v atmosféře dusíku 1,25 hodiny. Pak se směs odpaří k odstranění ethanolu a extrahuje chloroformem. Chloroformový extrakt se promyje 25 ml 2% roztoku hydroxidu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří do sucha, čímž se získá 0,74 g tuhé látky, která se rozmíchá s pentanem a zfiltruje, čímž se získá 0,6 g tuhé látky o teplotě tání 135 až 145 °C, jež je v záhlaví uvedenou sloučeninou. Popsaného postupu je rovněž možno použít k přípravě 2-amino-5- [ l-hydroxy-2- (isopropylamino) ethyl]benzamidu o teplotě tání 180 až 183 stupňů Celsia.

Antilipogenní účinnost této sloučeniny je doložena v tabulce I, sloučenina 5.

Výše popsaným postupem, avšak za použití 5-(2-( isopropylamino) -1-hydroxyethyl ] anthranilonitrilu místo 3-brom-5-[2-(terc.butylamino) -1-hydroxyethyl ] anthranilonitrilu se získá sloučenina níže uvedeného vzorce a teploty tání:

teplota tání 180 až 183 ^CC i

y CíJ—(V

Příklad 43

Příprava kyseliny 3-brom-5-[2-(terc.butylamino j -1-hydroxyethyl ] anthranilové

Směs, zahrnující 2 g 3-brom-5-[2-(terc.butylamino ) -1-hydroxyethyl ] anthranilonitrilu v 10 ml 50% roztoku hydroxidu sodného, 50 ml vody a 60 ml ethanolu, se zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku. Pak se ethanol odpaří a k vodné směsi se přidá 50 ml vody a 50 ml chloroformu. Chloroformová vrstva se odstraní a hnědá olejovitá vrstva na rozhraní fází se izoluje a přidá k 10 ml methanolu a 5 ml vody. Pak se směs okyselí na pH 5, míchá 1 hodinu a vyloučená špinavě bílá tuhá látka se izoluje, promyje vodou a vysuší, čímž se získá 0,8 g v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 221,5 °C (za rozkladu). Použitím tohoto postupu lze rovněž připravit kyselinu 5- [ l-hydroxy-2- (isopropylamino) ethyl janthranilovou o teplotě tání 228 až 230 °C (za rozkladu).

Antilipogenní účinnost těchto sloučenin je doložena v tabulce I, sloučenina 3 a 4.

Příklad 44

Pro další doložení účinnosti sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu, je níže uvedena řada těchto sloučenin již popsaných v jihoafrickém patentovém spisu č. (jihoafrická patentová přihláška č. 73/9519] a v japonském patentovém spisu č. (japonská patentová přihláška 77/ /83 619).

Nyní byly tyto sloučeniny syntetizovány a vyhodnoceny jako antilipogenní sloučeniny. Jejich strukturní vzorce a teploty tání jsou uvedeny níže a jejich antilipogenní účinnost je doložena v odstavcích Zkouška I a II.

VZOREC teplota tání doloženo

^CÍ\.

Ν Η^·< (CH₃ )₃ až 91 tabulka II, sloučenina 38 ^CF$

C~N

H Hr,

V~\~ CHCHž NH—C ( CH₃ )₃ ♦ H_ZO \=/ f......2

OH

CžN />

^NHt

QCH,

145 až 148 až 98

C=W

CHCH^NH-C (0Η₃)_άOH tabulka II, sloučenina 47 tabulka II, sloučenina 50

177,5 až 181 ^-CHCH^NH~CG (CH₃\ tabulka II, sloučenina 48

C=N

OH

155 až 159

145 až 147

Cl ^Nη^^/-^'^ι<:η2^νη~^€ (^CH3h> ‘^HCt

OH ^u3 184 až 187 (za rozkladu)

N H~C (cH₃)₃ · 1/2 HgQ ' OH

OCH',

111 až 114 tabulka II, sloučenina 16 tabulka II, sloučenina 35 tabulka II, sloučenina 21 tabulka II, sloučenina 54

VZOREC teplota tání doloženo

130 až 134

Nit tabulka II, sloučenina 8

CH*

OH

NH^/j^-CHCH^NH-C (CH₃\ \ . | ^z OH

N0_o

139 až 141 tabulka II, sloučenina 9

NH_n~C ^y-CHCH^NH-CH (CH₉)₉1 7. 3 τ/ OH

OCH* až 100 ř?ř*

NH^y-CHCH^NH-C CCH₃)₃

OH

0ΞΝ

125 až 135 tabulka II, sloučenina 44 tabulka II, sloučenina 4

Sloučeniny popsané v japonské patentové přihlášce 77/83 619 vzorec teplota tání °C doloženo

Cl ch₃o~co-° -<

y^CH-CH$-NH-C (CH$h

Cl

OH

159 až 160 tabulka I sloučenina 27

Cl ch^nh~^3H CH-CH_žNH-c(ch₃) '3

Ci

OH až 101 tabulka I sloučenina 23

Příklad 45

Postupem popsaným v příkladu 35 se nahrazením methanolu příslušnými alkoholy připraví níže uvedené ethery:

doloženo sloučenina charakteristika sklovitá látka

Ct tabulka I sloučenina 18

Cí

CHCH^NH-C (CH^)^

O

teplota tání °C 57 až 59

-CHCH^-N H~C O-C H^CH-C tabulka I sloučenina 20

Příklad 46

Postupem podle příkladu 39 pro přípravu příslušného acetofenonu a postupem podle sloučenina příkladu 36 pro jeho přeměnu v derivát di chlorfenylethanu se připraví tyto sloučeni ny:

teplota tání °C doloženo

Cí chch^nh~c (ch₃)₃ tabulka I sloučenina 10

bezbarvý olej tabulka II sloučenina 2 tabulka II sloučenina 5 sloučenina teplota tání °C doloženo

Cí

-f\-CHCHzNH-C (CH,

Z OH

C'í až 64 tabulka II sloučenina 8

Cl· cí °^H ^C(^Cty až 89 tabulka II sloučenina 10 (C₂ %^N -O--CHCH_Ž-NH-c(CHýiCH.COOH ^z on Cl

263 až 264 tabulka II sloučenina 17

Cl

C 3 W_?)^ ~^^~CHCH?~NH~C f CH₃)₃ . HCl C l

232 až 240 (za rozkladu) tabulka II sloučenina 18

Příklad 47

Příprava benzylesteru kyseliny 4-(2-(terc.butylamino)-1-hydroxyethyl]-2,6-dichlorkarbanilové

Ke 180 ml ethylacetátu o teplotě 50 °C se přidá 15 g 4-amino-3,5-dichloracetofenonu a tato směs se přidá ke 200 ml 12,5% roztoku fosgenu v toluenu o teplotě 60 °C. Směs přejde během čtyř hodin při teplotě 65 °C d'o roztoku a vzniklý roztok se ponechá stát 36 hodin při teplotě místnosti. Pak se odpaří téměř do sucha a ochladí, čímž vykrystaluje tuhá žlutá látka. Ke 12 g tohoto tuhého isokyanátu ve 100 ml toluenu se přidá 6,55 g benzylalkoholu. Směs se pak zahřívá čtyři hodiny pod zpětným chladičem, načež se odpaří do sucha, čímž se získá olejovitá kapalina, k níž se přidá ether. Tím vznikne tuhá látka o teplotě tání 98 až 100 °C. K 8 gramům této látky v 800 ml chloroformu se při teplotě 40 °C prikape 40 ml 47% kyseliny bromovodíkové a 3,7 g bromu. Směs se zahřívá při teplotě 50 až 55 °C a po 45 minutách se odpaří do sucha, čímž se získá žlutá tuhá látka, která se překrystaluje ze směsi 50 ml acetonu se 25 ml pentanu. Tím se získá 9 g substituovaného fenacylbromidu. 5 g této tuhé sloučeniny a 12,6 ml terc.butylaminu ve 100 ml ethanolu se míchá tři hodiny při teplotě místnosti a přidá se 1,8 gramu natriumborhydridu NaBH₄. Po 19 hodinách se přidá 100 ml acetonu a směs se při teplotě 30 °C odpaří do sucha. Zbytek se rozmíchá se 40 ml 2 N roztoku kyseliny chlOr rovodíkové a 120 ml vody a směs se zfiltruje. Filtrát se zalkalizuje na pH 9 uhličitanem sodným, nasytí chloridem sodným a extrahuje třikrát vždy 120 ml ethylacetátu. Extrakty se třikrát promyjí vždy 300 ml solanky, vysuší síranem horečnatým a odpaří do sucha, čímž se získá čirá vrstva. Po rozpuštění této vrstvy ve 20 ml ethyletheru se vzniklý etherický roztok ponechá pozvolna odpařit, čímž se získají bílé krystaly, které se odfiltrují a promyjí pentanem. Tím vznikne v záhlaví uvedená sloučenina o teplotě tání 79 až 120 °C, jejíž analýza odpovídá teoretickým hodnotám.

Antilipogenní účinnost této sloučeniny je popsána v tabulce I, sloučenina 13.

Stejným postupem se připraví butylester kyseliny 4-(2-( terc.butylamino) -1-hydroxyethyl j-2,6-dichlorkarbanilové o teplotě tání 100 až 108 °C.

Antilipogenní účinnost této sloučeniny je popsána v tabulce II, sloučenina 19.

Příklad 48

Příprava 4-(allylamino)-a-[terc.butylaminojmethyl]-3,S-dlohlorbenzylalkoholu a

C/^CH-C^N H

OH

Roztok 2,88 g (8,92 mmolů) 4‘-(allylamino )-2-brom-3‘,5‘-dichloracetofenonu v 10 ml se za míchání přikape během 1 hodiny k roztoku 1,34 g (18,3 mmolu) terc.butylaminu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční teplota se udržuje v rozmezí —24 až —13 °C lázní suchého ledu v chloridu uhličitém. Vzniklá jantarově zbarvená suspenze se během 30 minut zahřeje na teplotu místnosti a míchá při teplotě 21 až 22 °C po 1,5 hodiny. Během pěti minut se ve dvou podílech přidá 2,80 g (44,6 mmolu) natríumkyanoborhydridu, čímž vznikne hustá hnědě zbarvená suspenze exotermní reakcí při teplotě 22 až 25 °C. Přikapáním asi 10 ml ledové kyseliny octové postupně vzniká žlutý roztok, který se míchá při teplotě místnosti tři dny. Pak se reakční směs vlije do směsi 100 ml vody se 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. pH směsi se pak upraví na 7 přídavkem 10% roztoku uhličitanu sodného. Po trojnásobné extrakci ethyletherem se spojené extrakty protřepou se dvěma podíly zředěného vodného roztoku chlorovodíku; oba podíly se spojí, zneutralizují 10% roztokem uhličitanu sodného na pH 8 a extrahují třikrát ethyletherem. Po míchání spojených extraktů s bezvodým uhličitanem draselným se bledě žlutozelený roztok zfiltruje a zahustí, čímž se získá 2,04 g (výtěžek 72,1 %) bledě žlutého sirupu, identifikovaného IR spektrem při 3 400 cm^-1 jako 4-(allylamino)-«-[ (terc.butylamino) methyl j -3,5-dichlorbenzylalkohol.

NMR spektrum (CDC1₃) ó:

7,32 (s, 2, Ar—H),

6,35—5,60 (komplexní m, 1, CH = ),

5,45—4,95 (komplexní m, 2, CU>—),

4,52 (d, 1, Ar—CH),

3,97 (překrývající se m, 3, Ar—NHCH₂),

3,03 (široký s, 2, NH a OH},

2,68 (m, 2, CH₂,N) a

1,13 [s, 9, C(CHdj;

chemické ionizační hmotové spektrum (M + M)+ = 317.

Chromatogram za použití CH2CI2/CH3OH/ /konc. NH₄0H (80/19/1) vykazuje jednu větší skvrnu (R_f = 0,6) s devíti stopovými nečistotami.

Ze získaného sirupu stáním postupně vykrystaluje hnědě zbarvená tuhá látka.

Antilipogenní účinnost této sloučeniny je popsána v tabulce II, sloučenina 12.

Příklad 49

Příprava hydrochloridů acetátu 4‘-[2-(terc.butylamino ) -1-hydroxyethyl ] -2‘,6‘-dichloracetanilidu

V 15 ml methylenchloridu se suspenduje 1,57 g 4-acetamido-p'-[(terc.butylamino)methyl]-3,5-dichlorbenzylalkoholu. Za míchání se přidá nejprve 1,2 g triethylaminu ve 30 mililitrech methylenchloridu, pak 0,7 g acetanhydridu v 15 ml methylenchloridu. Směs se míchá 20 hodin, načež se promyje 100 mililitry 10% roztoku hydroxidu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší síranem sodným a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 30 ml ethanolu a přidá se nepatrné množství vody. Pak se reakční směs okyselí 10% roztokem chlorovodíku. Směs se odpaří do sucha za sníženého tlaku a zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi acetonu s hexanem (30 ml/5 mililitry). Tím se získá 1,35 g v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 254 až 257 stupňů Celsia (za rozkladu).

Obdobně se nahrazením acetanhydridu anhydridem kyseliny propionové, anhydridem kyseliny máselné, anhydridem kyseliny pivalové a anhydridem kyseliny benzoové připraví příslušný propionát, butyrát, pivalát a benzoát.

Antilipogenní účinnost této sloučeniny je popsána v tabulce II, sloučenina 13.

Příklad 50

Příprava «-[(terc.butylamino)methyl]-3,5-dichlor-4-diallylaminobenzylalkoholu

Cí (C ~ť-/

Cl

CUCHÁNH~C (CH₃)₃

OH

V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem popsaným pro přípravu 4-(allylamino j-a- [ (terc.butylamino j methyl ] -3,5-dichlorbenzylalkoholu (příklad 47], Bledě žlutý sirup, který stáním postupně vykrystaluje, se identifikuje IR spektrem při 3 300 a 1 630 cm^-1.

NMR spektrum (CDCb) á:

7,26 (s, 2, Ar—H),

6,23—5,54 (komplexní m, 2, CH=),

5,32—4,87 (komplexní m, 4, CH₂!=],

4,48 (m, 1, Ar—CH},

3,78 (ni podobající se d, 4, J = 6 Hz, Ar—NCH₂),

3,4-2,0 (široký s, 2, NH a OH),

2,62 (m, 2, CHžN) a 1,13 [s, 9, C(CH₃)₃], chemické ionizační hmotové spektrum (M + H)⁺ = 357 odpovídá spektru očekávanému pro v záhlaví uvedenou sloučeninu,

Antilipogenní účinnost této sloučeniny je popsána v tabulce II, sloučenina 15.

Příklad 51

Příprava l-terc.butyl-3-{4- [ 2- (terc.butylamino ) -1-hydroxyethy 1 j -2,6-dichlorf enyljmočoviny

ct

8,35 g methylesteru kyseliny 4-[2-(terc.butylamino ) -1-hydroxy ethyl ] -2,6-dichlorkarbanilové a 125 ml terc.butylaminu se zahřívá 40 hodin v uzavřené nádobě při teplotě 145 až 150 °C. Pak se směs ochladí a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá zbytek, který se rozetře s etherem. Tím se získá 2,1 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bílé tuhé látky o teplotě tání 175 až 180 °C.

Příklad 52

Příprava acetátu N-(4-amino-3,5-dichlor-$-hydroxyfenethyl)-N-terc.butylacetamidu

Směs, zahrnující 2,5 g 4-amino-«-[ (terc.butylamino ) methyl ] -3,5-dichlorbenzy lalkoholu, 25 ml pyridinu a 10 ml acetanhydridu, se míchá tři hodiny, načež se za zahřívání na teplotu 70 °C odpaří do sucha za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá led, 100 mililitrů methylenchloridu a 50 m.1 10% roztoku hydroxidu sodného. Methylenchloridová fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 50 ml methylenchloridu.

Spojené methylenchloridové roztoky se vysuší síranem sodným a odpaří do sucha, čímž se po škrábání získá tuhá látka. Tato tuhá látka se promyje hexanem. Tím se získá 2,61 g v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 126 až 136 °C.

Údaje, týkající se této sloučeniny, jsou uvedeny v tabulce I, sloučenina 33.

Toxicita

1. akutní

Při zkouškách akutní toxicity sloučeniny CL 263,780 na myši byla při orální aplikaci zjištěna průměrná dávka LD50 456 mg. kg^-1(393—613), u krysy 578 mg. kg^-1 (546— —621) a při dermální aplikaci na králíku méně než 200 mg .kg^-1. U testované sloučeniny byl zjištěn mírný drážlvý účinek na pokožku králíka a dráždlvý účinek na oko králíka.

2. klinická

Sloučenina CL 263,780 byla podávána v potravě krysám v množství 0, 125, 250, 500, 1 000 a 2 000 ppm po dobu 28 dnů. Při žádné z těchto koncentrací nebyl pozorován žádný nepříznivý vliv ani na hmotnostní přírůstek, ani na množství spotřebované potravy. Testovaná sloučenina měla mírný dráždivý účinek na oči a sliznice ve všech testovaných koncentracích. Žádné jiné toxikologicky významné pathologické stavy, které by bylo možno připsat na vrub testované sloučenině, nebyly pozorovány, a to ani při histologických zkouškách. Při žádné z testovaných koncentrací nebyly pozorovány nijaké změny hematologických ukazatelů.

Při dalším pokusu byla sloučenina CL 263,780 podávána krysám v potravě po dobu 7 dnů v koncentracích 0, 1, 2, 4, 8, 16, 32, 64 a 128 ppm. U koncentrací 64 a 128 ppm bylo jen v malém počtu případů (u 1/10 počtu krys) pozorováno mírné dráždění očí. Hodnoty BUN byly statisticky významně (P 0,05) zvýšené při koncentracích 4 až 128 ppm u samečků a 8 až 128 ppm u samiček. Jinak nebyly pozorovány žádné patrné účinky následkem podávání testované sloučeniny s výjimkou očekávaného přírůstku na hmotnosti a zvýšené konzumace potravy.

3. Mutagenicita

Sloučenina CL 263,780 není mutagenní, jak bylo prokázáno Amesovým testem, jemuž byla podrobena ve Výzkumném zeměděl ském středisku.

Sloučenina CL 263,780 má strukturní vzo· rec

CN

CH

Oti

Pokusy 1

Vyhodnocení účinku testovaných sloučenin na podporu růstu, zlepšení využití krmivá, zvětšení tvorby svalové tkáně (bílkovin) a úbytek tělesného tuku u ovcí

Pro zjištění účinku, dosaženého podáváním testovaných sloučenin v potravě přežvýkavcům, se berani, libovolně zařazení do skupin po pěti, vpustí do ohrad. Každý test se pětkrát opakuje. Berani se zváží a nejsou omezování v příjmu potravy ani v pití vody. Přísun krmivá se denně váží, právě tak jako nespotřebované krmivo z předchozího dne. Pokusní berani dostávají stejnou potravu jako kontrolní zvířata, avšak s přídavkem testované sloučeniny v koncentraci 0,5 až 10,0 ppm. Testy se provádějí po dobu 56 dnů, načež se berani znovu zváží a vypočte se množství spotřebovaného krmivá. Pak se berani porazí. Těla 10 zvířat z každého testu se rozčtvrtí a maso se rozporcuje. Určí se průměrná průřezová plocha žebrového svalu a výška tukové vrstvy u 12. žebra.* Získané výsledky jsou shrnuty v níže uvedené tabulce I. Rovněž je přiložena fotografie průměrného 12. žebra kontrolních zvířat a zvířat z každé testované skupiny. Podávanou sloučeninou je 5-[ 1-hydroxy-2- (isopropylamino) ethyl] anthranilonitríl (CL 263,780).

Složení krmivá použitého při těchto testech

složka	%	% stravitelné bílkoviny	mCal Μ. E.
sójová moučka	10	4,38	0,30
kukuřičný šrot	48	4,13	1,59
drcené kukuřičné palice	15	0,11	0,27
sešrotovaná sušená vojtěška	15	2,08	0,3
melasa	10	—	0,26
jódovaná sůl kuchyňská	0,5	—	—
dikalciumfosfát	1,0	—	—
předsměs vitaminů	0,5	—	—
s minerálními látkami
	100,0	10,3	2,72

Předsměs pro 1 tunu krmivá

tramín č. 3	454 g
vitamin A (30 000 m . j. g~')	133 g
vitamin D_:i (200 000 m . j. g^_1)	5 g
vitamin E (125 000 m . j. g¹)	49,5 g

kukuřičný olej 100 g kukuřičný šrot 3 798,5 g

Tabulka I

Vyhodnocení účinku testované sloučeniny na podporu růstu, zlepšení využití krmivá, vyšší tvorbu svalové tkáně (bílkovin) a snížení množství tuku v těle ovce sledovaný parametr neošetřená použité množství 5-[l-hydroxy-2-(isokontrolní propylamino) -ethyl ] antranilonitrilu

	zvířata	0,5 ppm	(CL 263,780) 2,0 ppm	10,0 ppm
průměrný denní hmotnostní	0,212	0,261	0,265	0,263
přírůstek (kg)		(+23,1 %)*	(+25,0%)*	(+24,0%)*
průměrné hmotnostní množství	1,76	1,97	1,91	1,85
denně zkonzumovaného
krmivá (kg)
využití krmivá	8,31	7,54	7,21	7,04
		(+9,3 %)*	(+13,2 %)*	(+15,3 %}*
výška vrstvy tuku	5,95	6,0	4,5	4,7
u dvanáctého žebra (mm)
plocha svaloviny	16,85	17,5	19,45	21,10

u dvanáctého žebra (cm²) * Čísla v závorkách představují procentové zlepšení oproti kontrolním zvířatům

Z výše uvedených údajů jasně vyplývá, že u ovcí, jimž byla podávána sloučenina vyrobená způsobem podle vynálezu, došlo k průměrnému zvýšení množství zkonzumovaného krmivá pouze o 0,01 až 0,21 kg u jednoho zvířete denně, zatímco jejich průměrný denní hmotnostní přírůstek oproti kontrolním zvířatům, kterým tato sloučenina nebyla podávána, činil 23 až 25 % a využití krmivá se zvýšilo o 9,3 až 15,3 % v porovnání s kontrolními zvířaty. Kromě toho zvířata, kterým byla podávánu sloučenina podle vynálezu, zpravidla vykazovala výrazné zvýšení množství svalové tkáně či bílkovin. U ovcí, jimž byla podávána standardní denní dávka v rozmezí 0,5 až 10 ppm sloučeniny podle vynálezu, bylo dosaženo jedinečných a překvapujících výsledků, spočívajících ve výrazném zvýšení množství li-, bového masa a ve snížení množství tučného masa oproti kontrolním zvířatům. Pokusy 2

Antilipogenní účinek testovaných sloučenin — pokusy na myších

Samičky myší CFI ve stáří 55 dnů se ve skupinách po 10 zváží a umístí do klecí tak, aby mezi jednotlivými klecemi byl co nejmenší rozdíl hmotnosti. Pro· jednotlivé testy jsou klece vybírány libovolně.

Každý z těchto testů se provádí třikrát, tj. se třemi klecemi po 10 myších. Kontrolní zvířata jsou umístěna v deseti klecích po 10 myších. Testované sloučeniny se promísí s potravou v uvedených dávkách. Po dvanáctidenní testovací období mají zvířata k dispozici libovolné množství potravy a vody k pití. Po skončení testovacího období se zjistí hmotnostní množství nespotřebované potravy a pro každou dávku testované sloučeniny se stanoví průměrná spotřeba potravy na každou klec o 10 myších. Myši se váží ve skupinách po 10 a zjistí se hmotnostní přírůstek. Pak se myši usmrtí řezem do týla. U každé myši se odstraní pravý tukový polštář nacházející se u dělohy a tyto tukové. polštáře vždy 10 myší z každé klece se společně zváží. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce II.

Základní potravou používanou při těchto testech je laboratorní strava Purina (její složení viz níže), kterou zvířata dostávají v neomezeném množství.

Strava

Zaručené složení procenta

Surové bílkoviny, alespoň 23,0 surový tuk, alespoň 4,5 surová vlákna, nanejvýš 6,0 popeloviny, nanejvýš 9,0

Složky

Masná a kostní moučka, sušené sbírané mléko, moučka z pšeničných klíčků, rybí moučka, moučka ze zvířecích jater, sušené řepné řízky, kukuřičný šrot, ovesná krupice, sójová moučka, moučka ze sušené vojtěšky, třtinová melasa, živočišný tuk konzervovaný přídavkem BHA, přídavek vitaminu B₁₂, kalciupantothenát, cholinchlorid, kyselina listová, přídavek riboflavinu, sušené pivovarské kvasnice, thiamin, niacin, přídavek vitaminu A, D-aktivovaný rostlinný sterol, přídavek vitaminu E, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát, jodizovaná sůl, citran železitoamonný, oxid železitý, oxid manganatý, uhličitan kobaltu, oxid mědi, oxid zinečnatý. Též vody mohou mít pokusná zvířata podle libosti.

Třináctý den po příchodu se myši zváží ve skupinách po deseti a libovolně určí pro jednotlivé testy. Koncentrace jednotlivých sloučenin v potravě podávané zkušebním zvířatům jsou uvedeny v níže uvedené ta247081 bulce II. Po dvanácti dnech se myši opět zváží a tím je test ukončen. Při každém testu se použije alespoň tří klecí (30 myší] neošetřených kontrolních myší. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce II, a to pro80 centové množství tělesného tuku, změna množství tělesného tuku (v procentech) oproti kontrolním zvířatům a hmotnostní přírůstek u jednotlivých myší (v gramech].

Tabulka II

Vyhodnocení sloučenin podle vynálezu čís. sloučenina jako antilipogenních činidel — testy na myši dávka (ppm) % přírůstek + oproti kontrole °/o snížení hmotnosti tukového polštáře + oproti kontrole

200 +113,2 +18,0

Cl

-CHCHgNH-C (ch₃)₃

I OH Ci

Cl

200 + 71,0 + 29,9 + 8,9 + 2,1 / y_CO-NH-^ (0/3)3

OH

Cí

Br

200 + 70,1 + 27,1 + 6,4 +20,8

N Kj- - CHCH^NH-C

OH

COOH nh_f

COOH

-CHCH^NH-CH (ch₃)^ OH

Br

25	+ 22,54	—13,84
12	+ 16,90	— 2,65
3	+ 49,30	—12,14
1/2 H₃O
200	+ 62,6	+ 0,9
50	+ 85,0	+15,1

NH, ^-ΟΗΟΗ^ΝΗ-Ο (CH^)^ OH

C0~NH^

Tabulka II — pokračování

sloučenina

dávka (ppm)

% přírůstek + oproti kontrole

% snížení hmotnosti tukového polštáře + oproti kontrole

Cí

200 —46,1 —14,8

Cl

CHCHpNH

200 —28,9 —16,2

CHCHtNH-C

I

SCH,

_v

100

3'3 + 94,5 + 2,5

NO?

CH CH^-N N-C (CH_Á ) α ²θθ s &<. 5 0

OH + 85,8 + 51,9

- 2,5

- 4,2 cl

200 200 —52,5

100 50 —22,6 (chJ₂ch-n h~^^-chch₂nh-c (CH₃)₃OH

Cl w

C^N

OH

-CHCH-NH-C (CH₂)₃

200	+ 98,4	—15,1
100	+ 91,3	—17,0
50	+ 69,1	—16,3

Tabulka II — pokračování čís. sloučenina dávka (PPm) % přírůstek + oproti kontrole % snížení hmotnosti tukového polštáře + oproti kontrole

100 200 50 — 5,9 — 5,8

.CHC^NH-CfCH^

OH —19,6

14	A-		200 100	+ 23,88 + 85,07	- 0,7 —12,0
		ί ^z OH	50 25	+ 35,8 + 62,69	—23,7 —11,96

15	n	-CHCH₂NH-CH^^	200 100	+ 31,2 + 13,6	— 7,08 - 4,8
	%	OH

i

200 + 50,3 + 80,4 —41,5 —10,3

Cí

200 + 34,6 + 74,8 —30,2 — 3,0

V

Cí ^c

O-CQ-CH.

„Ji- -CHCH₂~NH-C (CH₃)₃ kCH^COOH

ře + oproti kontrole

NH,

CHCHrNN-C (CH?)

100 + 46,6 + 50,9

- 6,9 -16,6 ^(>-\J

Cl

CHCH^NH-C (CHj

200 + 75,5 + 74,5

-40,2

-11,3

I

Cl

O--CO 'ya

200 +100,9 + 83,2

-14,3

-17,7 > \-CHCtH-NH-C (Ch₃}₃' <*««

Q~ChH CH-O-L Cl * +

N HrT-* f •2 vízv' / CHCHí-M!~-C (CMCsN

SCjHs· ~/~^CHCHjWW-C(CH₃)3 · 2 HCl ² W .

I SC«Hk· ^C% ._zn_b

Cl

CHfNH -/~S~

CHCH2NH-C(CH₃)₃

Cl

OH

200

200 + 45,7 + 61,2 + 32,4 +100,0 +105,1 +122,2

-37,6

-10,0

1,3

-23,5

Tabulka II — pokračování

sloučenina

dávka (ppm)

% přírůstek + oproti kontrole

°/o snížení hmotnosti tukového polštáře + oproti kontrole

200 + 42,6 —45,9 + 86,1 —10,4 + 95,4 ^w2

200 +; 35,2 — 6,1

100 + 32,1 — 6,3

200	+ 73,2	—66,2
100	+ 58,3	-52,5
50	+ 66,7	—40,7

+ 55,6 + 66,7 + 88,0 —51,0 —41,9

200	+ 58,3	—45,7
100	+ 59,3	—25,2
50	+102,8	—40,6

// v

-CH CH^N H-CH (CH₃ )₂Í)H c=n ,zv<

CH-,

N ^^HCH NH-C₂H₅

OH

200	+132,2	—48,0
100	+203,5	—43,7
50	+175,0	—25,8

C~N

4 7 0 61'

Tabulka 11 — pokračování

čís.	sloučenina	dávka (ppm)	% přírůstek + oproti kontrole	% sniž hmotnost kového p:t ře + opi kontrol
30		200	+112,5	—34,4
	^3	100	+108,9	—20,0
	Η CHCH-NH-C^ Η₉-_λ	50	- 7,1	—20,4

I OH C~N

200	+ 14,8	+' 6,8
100	+ 27,4	- 2,1
50	+’ 15,6	+: 4,o

a

N CH- CHgNUC (CH₃)₃

L 0~C0~^~ %—OCH-

200	+ 46,7	—25,8
100	+ 69,1	— 3,3
50	+ 83,6	— 3,6

+ 74,8 + 40,2 + 1,3 + 3,2

200 + 75,0 + 68,7 —31,6 —10,7

35	Cl	200 50	+ 78,8 + 70,4	—16,6 — 0,3
		25	+ 49,6	- 7,8

CHCHzH

a

- I ’^C°'^O^^CW‘ c(ch₃)₃

Tabulka II — pokračování

sloučenina

dávka (ppm)

% přírůstek + oproti kontrole

θ/o snížení hmotnosti tukového polštá ře + oproti kontrole

36	200	+ 52,1	—50,9
	50	+ 50,9	-27,4
	25	+ 55,6	—22,0

C₂H₅NB (CH₃)₂

Γ OH

CsN

37	200	+ 53,45	—39,47
	50	+' 66,1	—23,3
	25	+ 65,5	—22,1

o₂h_s n h -^^—chch^-nh-c (ch₃)₃ | OH C=N

200	— 23,3	—31,9
50	+i 46,7	—23,6
25	+ 63,3	—17,7

's • CH^CQÓH '2 CH^COOH^

200	+ 82,9	—26,1 + 8,0
50	+ 84,3
25	+115,8	— 5,5

'-co+Qto

Cl

200	+ 54,5	—22,8
50	+ 63,4	— 6,8
25	+ 43,9	—13,4

Cl

chch^-nh-c (ch₃)₃ _o-_co

200	+ 94,8	—39,7
50	+117,0	—11,9
25	+120,7	—19,8

247081

Tabulka čís.	11 — pokračování
sloučenina	dávka (PPm)	% přírůstek + oproti kontrole	% snížení hmotnosti tukového polštáře + oproti kontrole
42		200	+ 77,8	+10,5
		50	+ 27,4	+ 4,1
		25	+ 43,7	— 5,5

200 —24,2 —18,4

Ci

N h^^-CHCH^NH-C (CH₃)₂ * HCl

Γ

Pokusy 3

Antilipogenní účinek testovaných sloučenin zjištěný na myši

Samičky myši CFI ve stáří 55 dnů se ve skupinách po 10 zvířatech zváží a umístí do klecí tak, aby mezi jednotlivými klecemi byl co nejmenší rozdíl hmotnosti. Pro jednotlivé testy jsou klece vybírány libovolně.

Každý z těchto testů se provádí třikrát, tj. se třemi klecemi po 10 myších. Kontrolní zvířata jsou umístěna v deseti klecích po 10 myších. Testované sloučeniny se pronáší s potravou v uvedených dávkách. Po dvanáctidenní testovací období mají zvířata k dispozici libovolné množství potravy a vody k pití.

Po skončení testovacího období se zjistí hmotnostní množství nespotřebované potravy a pro jednotlivé dávky podávané sloučeniny se stanoví průměrná spotřeba potravy na každou klec o 10 myších. Myši se zváží ve skupinách po 10 zvířatech a zjistí se hmotnostní přírůstek. Pak se myši usmrtí řezem do týla. U každé myši se odstraní pravý tukový polštář u dělohy. Tyto tukové polštáře vždy 10 myší z každé klece se společně zváží. Výsledky jsou uvedeny v tabulce III.

Myši, jimž byla podávána sloučenina podle vynálezu, vykazují zvýšený přírůstek hmotnosti oproti neošetřeným kontrolním zvířatům a snížení hmotnosti tukového polštáře při všech aplikovaných dávkách. Snížení hmotnostního množství tukového polštáře obecně naznačuje snížení celkového množství tuku u ošetřených zvířat.

Tabulka III

Vyhodnocení sloučenin podle vynálezu jakožto antilipogenních činidel — testy na myších

čís.	sloučenina	dávka (ppm)	% přírůstek + oproti kontrole	% snížení hmotnosti tukového polštáře + oproti kontrole
1	Hydrochlorid a-[ (terc.butylaminojmethyl ] -3,5~dichlor-4- (ethylamino) benzylalkoholu	100	+ 95,3	—13,5
2	a-[ (terc.butylamino jmethyl ]-3,5-dichlor-4- (cyklopentylamino) benzylalkohol	200	+125,5	—12,8
3	pivalát 4-amino-a-[ (terc.butylamino)methyl ] -3,5-dichlorbenzylalkoholu	200 50	+ 73,6 + 67,0	—26,0 —10,4
4	3-brom-5- [ 2- (terc.butylamino) -1-hydroxyethyl ] anthranilonitril	200 50	+ 50,5 +126,2	—25,5 —14,3
5	4-(butylamino)-a-[ (terc.butylamino j ]	200 50	+ 80,4 + 81,3	—26,6 — 3,5
6	acetát 4-amino-a-[ (terc.butylamino jmethyl ] -3,5-dichlorbenzylalkoholu	200 50	+ 36,4 + 78,5	—27,1 —12,2
7	hydrochlorid N-terc.butyl-3,5-dichlor- -/2-methoxy-4-methylaminofenethyl- aminu	200 50	+ 68,2 +115,9	—13,9 — 8,0
8	a- [ (terc.butylamino jmethyl ] -3,5-dichlor-4- (hexylamíno ] benzylalkohol	200 50	+ 83,2 + 93,5	—40,3 + 6,6
9	acetát esteru kyseliny octové s 4-amino-a- [ (terc.butylaminio j methyl ] -3,5-dichlorbenzylalkoholem	200 50	+ 34,6 + 74,8	—30,2 — 3,0
10	4-benzylamino-a- [ {terc.butylamino)methyl ] -3,5-dichlorbenzylalkohol	200 50	+ 46,7 + 53,3	—19,5 - 7,2
11	β,- (allyloxy j -4-amino-N-terc.butyl-3,5-dichlorfenethylamin	200 50	+100,9 + 83,2	—14,3 —17,7
12	4- (allylamino- ]-«-[(ter c .butylamino ] methyl]-3,5-dichlorbenzylalkohol	200 50	+ 88,8 +104,7	—37,1 — 6,0
13	hydrochlorid '4‘- [ 2- (terc.buty lamino] -1-hydnoxyethyl ] -2‘,6‘-dichloracetanilidu	200 50	+141,1 + 51,4	+ 1,1 —17,4
14	hydrochlorid 4-amino-a-[ (terc.butylamino ) methyl j -3-chlor-5-methylbenzylalkoholu	200 50	+ 54,2 + 84,1	—14,5 — 5,8
15	a- [ (terc.butylamino j methyl J -3,5-dichlor-4- (diallylamino) benzylalkohol	50	+ 46,0	- 5,4
16	4-amino-a- [ (terc.butylamino jmethyl ] -3- (trif luormethyl j benzylalkohol	200 100 50	+ 39,0 + 85,0 + 52,8	— 8,9 — 8,5 — 9,6
17	acetát a-[ (terc.butylaminojmethylj-3,5-dichlor-4- (diethylamino jbenzylalkoholu	200 50	+ 92,5 + 77,4	—38,4 —18,9
18	hydrochlorid a-[ (terc.butylaminojmethyl j-3,5-dichlor-4- (dipropylaminoj benzylalkoholu ·	200 50	+ 71,1 +104,7	—31,9 —21,8
19	butyl-4- [ 2- (terc.butylamino) -1-hydroxyethyl ] -2,6-dichlorkarbanilát	200 50	+167,9 +148,2	—19,3 —10,7
20	3-f luor-5- [ 1-hydr oxy-2-isopropylamino) ethyl J anthranilonitril	200 50 12	+ 38,2 + 59,4 + 66,7	—72,6 —47,3 - 8,1
21	hydrochlorid 4-amino-a-[(terc.butylamino ) methyl ] -3-chlor-5- (trif luormethyl) benzylalkoholu	200 50 12 3	+ 59,1 + 70,1 + 63,4 + 62,8	—24,4 —14,3 —13,9 —26,7
22	5- [ 2- (ter c .butylamino) -1-methoxyethy 1 ] anthranilonitril	200 50	+ 13,8 + 37,2	—26,3 — 9,3

Tabulka 111 — pokračování

čís.	sloučenina	dávka (PPm)	% přírůstek + oproti kontrole	% snížertí hmotnosti tukového polštáře + oproti kontrole
23	hydrochlorid N-terc.butyl-5- [ 2- (terc.bu-	200	+ 82,3	—18,4
	tylamino ) -1-hydroxyethyl ] anthranilonitrilu	50	+ 48,4	— 5,3
24	4-amino-N-terc.butyl-_l3-isopropoxy-3-.	200	+ 56,5	- 1,0
	- (trifluormethyl )f enethylamin	50	+ 3,2	- 6,0
25	hydrochlorid 5-(2-(terc.butylamino) -1-	200	+ 51,6	—13,4
	- (ethylthio) ethyl ] -3-chloranthranilonitrilu	50	+ 53,2	+ 3,2
26	hydrochlorid 5-(2-(terc.butylamino)-1-	200	+ 61,8	—25,1
	-hydroxyethylJ-N,N-dipropylanthranilo-	50	+ 94,3	-14,1
	nitrilu	12	+ 86,9	—19,1
27	5-(2-( terc.butylamino )-1-( ethylthio) -	200	+ 45,7	—37,6
	ethyl ] anthranilonitril	50	+ 61,2	—10,0
28	4-amino-N-terc.butyl-3-chlor-/3-isopro-	200	+ 4,7	—19,9
	poxy-5- (trifluormethyl) f enethylamin	50	+ 48,6	+15,1
29	benzoát 4-amino-a-[(terc.butylamino)-	200	+ 75,5	—40,2
	methyl ] -3,5-dichlorbenzylalkoholu	50	+ 74,5	—11,3
30	N-benzyl-5- [ 2- (terc.butylamino) -1-hyd-	200	+ 50,4	—13,7
	r oxyethyl ] anthranilonitril	50	+ 71,5	—13,1
31	5- [ l-hydroxy-2- (methylamino) ethyl ] -	200	+ 35,2	- 6,1
	anthranilonitril	50	- 7,4	+ 8,-3
		12	_ 12,5	— 9,9
32	4-amino-N-terc.butyl-3-chlor-/3- (ethyl-	200	+ 22,9	—22,6
	thio )-5-( trifluormethyl) f enethylamin	50	+ 35,7	—12,6
33	hydrochlorid N-terc.butyl-5- [ 2-(terč.-	200	-1- 43,9	—19,4
	butylamino) -1-hydroxyethyl ] anthra-	50	+ 71,5	— 6,9
	nilonitrilu	12	+ 35,3	—20,4
		3	+ 42,2	—35,0
34	5- [ l-hydroxy-2- (isopropylamino) -	200	+105,0	—61,7
	-ethyl ] anthranilonitril	50	+117,3	-33,4
		12	+ 98,1	-11,7
		6	+111,5	- 0,5
35	5-(2-( terc.butylamino) -1-hydroxyethyl J-	200	+ 73,2	—66,2
	-3-fluoranthranilonitril	50	+ 66,7	—40,7
		12	+ 59,3	—12,9
36	5-(2-( sek.butylamino) -1-hydroxyethyl ] -	200	+123,6	—38,7
	anthranilonitril	50.	+100,0	—15,4
		12	+ 46,2	-11,2
		6	+ 57,5	— 9,3
37	5-(2-( cyklopentylamiino)-l-hydroxy-	200	+ 6,0	—32,0
	ethyl ] anthranilonitril	50	+ 18,6	—21,8
38	4-amino-a'-[ (terc.butylamino)methyl]-	200	+ 30,9	—16,8
	-3-chlor-5- (trifluormethyl) benzylalkohol	50	+ 34,7	—26,7
39	5-(2-( allylamino )-l-hydroxyethyl ] -	200	+100,0	-21,9
	anthranilonitril	50	+ 64,0	- 2,2
40	hydrochlorid 5-(2-( dlisopropylamino) -	200	+185,5	—36,7
	-1-hydroxyethyl ] anthranilonitrilu	50	+132,5	- 2,0
41	5- [ l-hydroxy-2- (isopropylamino) ethyl ] -	200	+128,9	—51,8
	-N-isopropylanthranilonitril	50	+156.6	—33,5
42	hydrochlorid 5- [ l-hydroxy-2- (isopro-	200	+211,3	- 0,4
	pylpropylamino) ethyl ]-N,N-dipropylanthranilonitrilu	50	+162,3	—15,6
43	5- [ l-hydroxy-2- (isobutylamino) ethyl ] -	200	+140,3	—24,7
	anthranilonitril	100	+100,0	— 9,9
		12	+ 23,9	- 7,8
44	4-amino-a- [ (isopropylamino) methyl ] -3-	200	+112,7	—12,0
	-methoxybenzylalkohol	50	+ 66,2	—19,0
		12	+ 73,4	- 3,7
45	4‘- [ 2- (terc.butylamino) -1-hydroxyethyl ] -	200	+104,4	—21,7
	-o-acetanisidid	50	+100,0	—12,8

Tabulka III — pokračování

sloučenina	dávka	% přírůstek	% snížení
	(ppm)	+ oproti	hmotnosti tu-
		kontrole	kového polštá
			re + oproti
			kontrole

46	5- [ 2- (diethylamino} -1-hydroxyethyl ] -	200	+ 78,34	—33,5
	anthranilonitril	50	+ 81,1	- 1,9
47	2-amino-5- [ 2- (terc.butylamino) -1-hydro-	100	+ 76,52	— 6,22
	xyethyl ] isof talonitril	50	+ 95,6	— 3,76
48	2-amino-5-[ (l-hydroxy-2-isopropylami-	200	+ 86,5	— 5,9
	no} ethyl ] isof talonitril	50	+ 97,5	+ 2,0
49	5- [ 2- (benzylamino) -1-hydr oxyethyl ] -	200	+ 31,2	- 7,1
	anthranilonitril	50	+ 24,5	- 4,8
50	4-amino-3-brom-«-[ (terc.butylamino)-	200	+ 32,4	—24,5
	methyl ] -5-methoxybenzylalkohol	50	+ 71,8	—12,0
		12	+ 42,3	—10,1
51	N-benzyl-5- [ l-hydroxy-2- (isopropyl-	200	+100,7	—25,9
	amino) ethyl ] anthranilonitril	50	+ 65,9	—18,6
52	4-amino-a- [ (terc.butylamino) methyl ] -	200	+116,9	-14,1
	-3-methoxybenzylalkohol	50	+143,7	— 5,9
53	5- [ l-hydroxy-2- (isopropylamino ] pr o-	200	+ 50,8	—23,8
	pyl ] anthranilonitril	50	+ 89,7	— 9,0
		12	+ 84,9	—15,0
54	4-amino-a- [ (terc.butylamino)methyl ] -	200	+ 72,2	- 2,5
	-3-methoxybenzylalkohol	50	+ 88,1	— 8,6
55	N-benzyl-5- [ 2- (ethylamino) -1-hydroxyethyl ] anthranilonitril	200	+ 61,9	—41,0
56	3-f luor-5- [ l-hydroxy-2- (isopropyl-	200	+ 38,2	—72,6
	amino) ethyl ] anthranilonitril	50	+ 59,3	—47,3
		12	+ 66,7	- 8,1
57	hydrochlorid 4-aminio-a- [ 1- (terc.butyl-	200	+ 37,6	+ 1,3
	amino) ethyl ] -3,5-dichlorbenzylalkoholu	100	+ 44,5	—18,8
58	5- [ 2- (butylamino) -1-hydroxyethyl ] -	200	+ 61,2	—19,5
	anthranilonitril	50	+ 29,9	—24,4
		12	+ 32,8	—18,9
59	5- [ l-hydroxy-2- (propy lamino} ethyl ] -	200	+129,9	—17,6
	anthranilonitril	50	+ 94,0	- 4,4
		12	+ 37,3	—14,3
60	5- [ l-hydroxy-2- (penty lamino ] ethyl ] -	200	+ 32,8	— 5,2
	anthranilonitril	50	+ 25,4	—18,9
61	5- [ l-hydroxy-2- (isobutylamino) ethyl ] -	200	+140,3	—24,7
	anthranilonitril	100	+100,0	— 9,9
		.12	+ 23,9	- 7,8
62	4-amino-a- [ (isopropylamino ) methyl ] -	200	+112,7	—12,0
	-3-methoxybenzylalkohol	50	+ 66,2	—19,0
		12	+ 73,4	- 3,7
63	4-amino-3-brom-α- [ (terc.butylamino)-	200	+ 32,4	—24,5
	methyl ] -5-methoxy benzylalkohol	50	+ 71,8	—12,0
		12	+ 42,3	—10,1
64	4-amino-a- [ (terc.butylamino) methyl ] -	200	+116,9	—14,1
	-3-methoxybenzylalkohol	50	+143,7	— 5,9
65	N-benzyl-5-[ 2- (ethylamino) -1-hydroxy-	200	+ 61,9	—41,0

ethyl ] anthranilonitril

Claims

PREDMET

VYNÁLEZU

Doplněk ke krmivu pro zvířata, vhodný pro zvýšení rychlosti růstu teplokrevných zvířat a rychlosti nárůstu libového masa na těchto zvířatech, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu ze skupiny, sestávající ze sloučenin obecných vzorců I, la, lb (f) (lb) se 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce

Ó~^ro <

R₃ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, methoxypropylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, α,α-dimethylfenethylovou skupinu, benzylovou skupinu, 3-fenylpropylovou skupinu nebo 3-(4-methoxykarbonylfenyl Jpropylovou skupinu, nebo R₂ a Ř₃ znamenají společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, morfolinovou skupinu nebo N¹-alkylpiperazinovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,

R₄ znamená vodík, hydroxyskupinu, skupinu OR₆ nebo SR_lb

R₅ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jednu ze skupin vzorců ve kterých

X znamená vodík, halogen nebo kyanoskupinu,

Y znamená vodík nebo jednu ze skupin NRgRg a NHCORs,

Z znamená vodík, halogen, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, skupinu COOR₁₍ CONH₂, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

Rt znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R₂ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu

R₍ má výše uvedený význam,

Re znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo jednu ze skupin vzorců

R₇ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu*

R_g znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku,

Ro znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, nebo R₈ a R₉ znamenají společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, pyrrolidinovou skupinu,

R₁₀ znamená atom chloru, dva atomy chloru, methylovou skupinu, dvě methylové sku247061 piny, methoxyskupinu, dvě methoxyskupiny nebo nitroskupinu, a

R₍₁ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, přičemž když R₃ znamená fenylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, α,α-dimethylfenethylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, methoxypropylovou skupinu, 3-fenylpropylovou skupinu nebo 3-(4-methoxykarbonylfenyl)propylovou skupinu, znamená R₂ vodík, a když R₃ znamená hydroxyethylovou skupinu, znamená R₄ hydroxylovou skupinu a obsažená sloučenina má obecný vzorec I, a když R₆ znamená výše definovanou alkanoylovou skupinu nebo skupinu mají R₂ a R₃ jiný význam než vodík s výjimkou, když R₃ znamená výše definovanou alkylovou nebo substituovanou alkylovou skupinu, která obsahuje terciární atom uhlíku vázaný na dusík, a když Y znamená viodík, X a Z znamenají halogen a R₃ znamená vodík, alkanoylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo výše definovanou skupinu vzorce

R40 /V- co pak R₃ znamená isopropylovou skupinu, 2-butylovou skupinu nebo terc.butylovou skupinu, a když R₈ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomly uhlíku, R₉ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, a když Z znamená hydroxylovou skupinu, znamenají X a Y vodík, přičemž alespoň jeden ze symbolů X, Y a Z znamená jiný substituent než vodík, a když X znamená kyanoskupinu, Z znamená kyanoskupinu, a když Z znamená hydroxyethylovou skupinu, R₄ znamená hydroxyskupinu, a když Z má jiný význam než halogen, Y znamená skupinu NR₈R₉ nebo NHCOR_S, a když R₅ znamená skupinu R₄ znamená hydroxyskupinu, a přičemž když X znamená vodík nebo halogen a Y znamená vodík, aminoskupinu nebo skupinu NHCORg a Z znamená vodík, halogen nebo hydroxyskupinu, nemůže R₄znamenat vodík, hydroxyskupinu nebo skupinu OR₆, kde R₆ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo racemické směsi výše uvedených sloučenin a jejich opticky aktivní isomery a netoxické, farmakologicky vhodné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami, v hmotnostním množství 75 až 95 % a vhodný nosič nebo ředidlo v hmotnostním množství 5 až 25 %.