CS246394B1 - 1-/11H-Dibenz(b,f)-1,4-oxathiepin-ll-yl/methylpiperidin-4-oly a jejich hydrochloridy - Google Patents
1-/11H-Dibenz(b,f)-1,4-oxathiepin-ll-yl/methylpiperidin-4-oly a jejich hydrochloridy Download PDFInfo
- Publication number
- CS246394B1 CS246394B1 CS408285A CS408285A CS246394B1 CS 246394 B1 CS246394 B1 CS 246394B1 CS 408285 A CS408285 A CS 408285A CS 408285 A CS408285 A CS 408285A CS 246394 B1 CS246394 B1 CS 246394B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dibenz
- oxathiepin
- mixture
- formula
- hydrochlorides
- Prior art date
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Řešení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem jsou l-/llH-dibenz (b ,f)-1,4-oxathiepin-ll-yl/methylpiperidin-4-oly obecného vzorce I, (I) ve kterém R značí isobutýl nebo atom vodíku, a jejich hydrochloridy. Tyto létky jsou neuroleptiky, která význačným způsobem zvyšují metabolismus dopaminu v krysím mozku, což ee projevuje zvýšením hladiny kyseliny homovanilové ve striatu krysího mozku. Jako antidopaminergní neafoleptika mají látky vzorce I předpoklady pro praktické použití v therapii schizofrenie. Látky vzorce I se připraví ze známé kyseliny HH-dibenz(b,f)-l,4-oxathiepin11-karboxylové pětistupňovou synthesou, přičemž poslední stupen je reakce 1-/11Hdibenz-(b,f)-1,4- oxathiepin-ll-yl/methyl4-piperidonu s isobutylmagnesiumbromidem ve směsi etheru, benzenu a tetrahydrofuranu. Resu3>tující obě žádané látky podle vynálezu a to látka I, R » isobutyl, normální Grignardovou reakcí, a látka I, R = H, redukci výchozího ketonu Grignardovým činidlem. Směs obou produktů se rozdělí chromatografií a obě base se převedou neurtalizj^cí chlorovodíkem na hydrochloridy.
Description
Vynález se týká 1-/11H-dibenz(b,f)-1,4-oxathiepin-11yl/methylpiperidin-4-olů obecného vzorce I, (I) ve kterém· R značí isobutyl nebo atom vodíku, a jejich hydrochloridů.
Látky podle vynálezu vzorce I a jejich hydrochloridy j^ou neuroleptiky, které význačným způsobem zvyšují obrat a metabolismus dopaminu v některých mozkových strukturách. Působí tedy antidopaminergně in vivo, což je typické pro antipsychotická neuroleptika. Jejich účinek lze sledovat nejlépe v homogenátu corpus striatum krysího mozku, ve kterém se stanovuje hladina kyseliny homovanilové jako hlavního mozkového metabolitu dopaminu. Zvýšení metabolismu dopaminu má za následek zvýšení hladiny kyseliny homovanilové, kterou lze stanovovat např. spektrofluorimetricky. Zkoušená látka se aplikuje krysám orálně, po 3 h se krysy utratí dekapitací, z mozku se isoluje corpus striatum a v homogenátu se provede stanovení kyseliny homovanilové. V kontrolní skupině, která nedostala neuroleptikum, označujeme tuto hladinu jako 100%. Látky podle vynálezu vzorce I, tj. terciární alkohol Ia (R = isobutyl) a sekundární alkohol Ib (R - H) byly aplikovány v orální dávce 5 mg/kg. Látka Ia zvýšila hladinu kyseliny homovanilové ve striatu krysího mozku po 3 h na 228 %> podobně látka Ib zvýšila tuto hladinu na 207 %. Jsou to poměrně význačné' aktivity hlavně z hlediska pohledu na látky vžorce I jako na jednoduché modely bu249 394 taklamolu (Bruderlein F.T. et al·, J.Med.Chem· 18. 1θ5, 1975¾ Voith.K., Herr P., Psychopharmacologia 42, 11. 1222). Butaklamol je přitom složitou pentacykličkou sloučeninou se třemi centry asymetrie a vysokým stupněm stereoselektivity účinku· Sloučeniny vzorce I jsou strukturně poměrně jednoduché a jejich molekuly obsahují jedine centrum asymetriej synthesou získané látky jsou tedy homogenními racemáty. Jako antidopaminergní neuroleptika mají látky vzorce I předpoklad pro použití v therapii schizofrenních psychos.
Výhodou látek vzorce I proti uváděnému butaklamolu (literatura citována) jě relativně jednoduchá synthetická přístupnost. Látky vzorce I lze .připravit ze známé kyseliny 11H-dibenz(b,f)-1,4-oxathiepin-11-karboxylové (II)(Šindelář K. et al., Collect.Czech.Chem.Commun. 47, 967, 1982) přes meziprodukty vzorců III až VI tak, jak je to popsáno v příkladu. Posledním stupněm synthesy je reakce 1-/llH-dibenz(b,f)-1,4-oxathiepin11-yl/methyl-4-piperidonu (VI) s isobutylmagnesiumbromidem ve směsi etheru, benzenu a tetrahydrofuranu. Touto reakcí vzniká směs látek Ia (I, R = isobutyl) a Ib (I, R = H), která se rozdělí chromátografií na sloupci silikagelu. Jako méně polární se získá ve výtěžku 26 % látka Ib (I, R = isobutyl), která je normálním produktem Grignardovy reakce. Jako polárnější produkt se získá ve výtěžku 53 % látka Ib (I, R = H),která je produktem redukčního působení Grignardova činidla na keton VI, tj. produktem do jisté míry anomálním. Obě base poskytují neutralisací chlorovodíkem krystalické hydrochloridy, které jsou vhodnější než volné base k provedení biologických testů a k přípravě lékových forem.
246 394
Jednu z variant postupu přípravy látek vzorce I uvádí příklad, jehož účelem je pouze ilustrovat možnosti vynálezu a ne tyto možnosti vyčerpávajícím způsobem popisovat. Konečné produkty vzorce I i meziprodukty vzorců III až VI jsou látky nové, jejichž identita byla zajištěna analysami a všemi běžnými spektrálními metodami.
K míchanému roztoku 38,1 g kyseliny llH-dibenz(b,f)-1,4oxathiepin-11-karboxylové (II)(literatura citována) ve 180 ml tetrahydrofuranu se v dusíkové atmosféře přidá 7,7 g hydridu sodnoboritého a potom se během 20 min při 15 až 25 °C přikape 25 ml bortrifluoridetherátu. Směs se. ponechá v klidu přes noc při teplotě místnosti, potom se za míchání rozloží pomalým přidáním 100 ml 5% kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje 5% roztokem uhličitanu sodného, vysuší se a odpaří. Zbytek se předestiluje. Získá se 32,5 g (90 %) 11H-dibenz(b,f)-1,4-oxathiepin-11-methanolu (III) vroucího, při 195 °C/ 80 Pa.
Směs 32,4 g látky III, 2,0 g pyridinu a 10 ml benzenu se přikape během 1 h k míchané směsi 12,9 g bromidu fosforitého, ml benzenu a 1,0 g pyridinu při -5 °C. Směs se míchá ještě 5 h při uvedené teplotě a potom se ponechá stát týden při teplotě místnosti, při čemž se chrání před přístupem vzdušné vlhkosti. Potom se zředí benzenem, rozloží a promyje se vodou, benzenový roztok se vysuší síraaem hořečnatým a odpaří. Získá se 35,0 g (86 %) surového 11-(brommethyl)-11H-dibenz(b,f)1,4-oxathiepinu (IV), který taje při 94 až 104 °C. Rekrystalisací ze směsi cyklohexanu a hexanu se získá čistý produkt tající při 106 až 109 °C.
Směs 19,0 g látky IV, 21 g 1,4-dioxa-8-azaspiro(4,5)děkanu (Šindelář K. et al., Collect.Czech.Chem.Commun. 38, 3 879, 1973) a 20 ml chloroformu se zahřeje tak, aby vznikl homogenní roztok. Tento roztok se potom ponechá stát 1 týden při teplotě místnosti, potom se vaří 8 h pod zpětným chladičem, po ochlazení se zředí benzenem a roztok se promyje vodou. Třepáním benzenového roztoku se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou se vyloučí krystalický hydrochlorid 8-/11H-dibenz(b,f)-1,4-oxathiepin-11-yl/methyl-1,4-ůioxa-8-azaspiro(4,5)dekanu (V), který se odsaje a jehož vzorek po krystalisaci ze směsi ethanolu
24β 384 a etheru taje při 210 až 227 °C za rozkladu. Tento hydrochlorid se rozloží vodným amoniakem a extrakcí chloroformem se získá base V ve výtěžku 9,25 g (40 %), která krystaluje z cyklohexanu a taje při 160,5 až 162 °C.
Směs 10,5 g base V, 180 ml dioxanu a 80 ml 1:1 zředěné kyseliny chlorovodíkové se vaří 25 h pod zpětným chladičem, Dioxan se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se zalkalisuje vodným amoniakem a extrahuje se benzenem. Extrakt se odpaří a zbytek se chromatografuje na koloně 200 g silikagelu. Elucí benzenem a prvními frakcemi chloroformu se odstraní znečištěniny a chloroformem se potom eluuje 5,37 g (58 %) homogenní base 1-/11Hdibenz(b,f)-1,4-oxathiepin-11-yl/methyl-4-piperidonu (VI), která krystaluje ze směsi benzenu a petroletheru, t.t. 185 až 189 °G.
Reakcí 13,7 g isobutylbromidu s 2,4 g hořčíku v 90 ml etheru se připraví obvyklým způsobem Grignardovo činidlo. Za míchání se k němu během 10 min přikape roztok 5,0 g látky VI ve směsi 50 ml benzenu a 30 ml tetrahydrofuranu. Směs se vaří 4 h-pod zpětným chladičem, ochladí se, rozloží 20% roztokem chloridu amonného, organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se rozpustí v chloroformu a chromatografuje se na sloupci .200 g silikagelu. Chloroform eluuje v prvních frakcích ve výtěžku 1,55 g (26 %) žádaný 1-/11H-dibenz(b,f)1,4-oxathiepin-11-yl/methyl-4-isobutylpiperidin-4-ol li,
R = isobutyl), který je olejovitý. Působením chlorovodíku v etheru se převede na hydrochloriď, který krystaluje ze směsi acetonu, ethanolu a etheru a taje při 219 až 223 °C.
V chromatografii se pokračuje a elucí ethanolem se získá 2,65 g (53 %) homogenního olejovitého 1-/11H-dibenz(b,f)-1,4oxathiepin-11-yl/methylpiperidin-4-olu (I, R = H). Podobně jako předešlá base poskytuje hydrochlorid, který krystaluje z acetonu a taje při 254 °C.
Claims (1)
1-/11H-Dibenz(b,f)-1,4-oxathiepin-11-yl/methylpiperidin4-oly obecného vzorce I, (I) ve kterém R značí isobntyl nebo atom vodíku, a jejich hydrochloridy·
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS408285A CS246394B1 (cs) | 1985-06-07 | 1985-06-07 | 1-/11H-Dibenz(b,f)-1,4-oxathiepin-ll-yl/methylpiperidin-4-oly a jejich hydrochloridy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS408285A CS246394B1 (cs) | 1985-06-07 | 1985-06-07 | 1-/11H-Dibenz(b,f)-1,4-oxathiepin-ll-yl/methylpiperidin-4-oly a jejich hydrochloridy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS246394B1 true CS246394B1 (cs) | 1986-10-16 |
Family
ID=5382787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS408285A CS246394B1 (cs) | 1985-06-07 | 1985-06-07 | 1-/11H-Dibenz(b,f)-1,4-oxathiepin-ll-yl/methylpiperidin-4-oly a jejich hydrochloridy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS246394B1 (cs) |
-
1985
- 1985-06-07 CS CS408285A patent/CS246394B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3853758T2 (de) | Heterozyklische Spiroverbindungen und ihre Herstellung. | |
| CA1307788C (en) | 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-3a,8(and 1,3a,8)-di(and tri)methylpyrrolo¬2,3-b|indoles, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| RU2065859C1 (ru) | Производные 2-(4-гидроксипиперидино)-1-алканола и производные 2-(4-гидроксипиперидино)-1-алканона | |
| IL98056A (en) | Neuroprotective indolones related derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0306871B1 (de) | 3,7-Diazabicyclo [3,3,1] nonan-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP1026157B1 (en) | Method for the synthesis of huperzine A and analogs thereof and compounds useful therein | |
| EP1068202B1 (de) | 1-(3 -heteroarylpropyl- oder -prop -2-enyl) -4-benzylpiperidine als nmda-rezeptor-antagonisten | |
| HU222726B1 (hu) | Piperidinszármazékok, eljárás elżállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| AU665639B2 (en) | Dihydro - and tetrahydro-isoquinolines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| US4735944A (en) | Spiro-dioxolanes, -dithiolanes and -oxothiolanes, and their use in mental therapy | |
| DE2305496A1 (de) | Neue dibenzocyclohepten-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| HU202853B (en) | Process for producing 3-aminodihydrobenzo(b)pyran and benzothiopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| HU204813B (en) | Process for producing quinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such derivatives as active ingredient | |
| Gall et al. | Pharmacology of some metabolites of triazolam, alprazolam, and diazepam prepared by a simple, one-step oxidation of benzodiazepines | |
| EP1667770B1 (de) | Verfahren zur herstellung von derivaten des 4a,5,9,10,11,12-hexahydrobenzofuro [3a,3,2][ 2 ]- benzazepins | |
| HU178886B (en) | Process for preparing pyrazol-indazol derivatives | |
| CS246394B1 (cs) | 1-/11H-Dibenz(b,f)-1,4-oxathiepin-ll-yl/methylpiperidin-4-oly a jejich hydrochloridy | |
| EP0064685A1 (de) | Dibenzo(de,g)chinolin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| EP0024843A1 (en) | 3,4,5,6-Tetrahydro-2,6-methano-4 beta-amino-1-benzoxocin derivatives, process for their preparation and compositions containing them | |
| Cava et al. | The stereochemistry of limaspermine, haplocine and haplocidine | |
| DE3520104A1 (de) | Naphthoxazine, ihre herstellung und verwendung | |
| DE60212153T2 (de) | Tetrahydropyranderivate und ihre verwendung als therapeutika | |
| Kodato et al. | Synthesis of rac-(1 R, 4a R, 9a R)-2-methyl-1, 3, 4, 9a-tetrahydro-2 H-1, 4a-propanobenzofuro [2, 3-c] pyridin-6-ol. An unusual double rearrangement leading to the ortho-and para–f oxide-bridged phenylmorphan isomers | |
| AU607966B2 (en) | Pilocarpine derivatives | |
| KR830001667B1 (ko) | 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법 |