CS246205B1

CS246205B1 - Method of aryloxypropanolamines' n-hydroxyderivatives preparation

Info

Publication number: CS246205B1
Application number: CS352984A
Authority: CS
Inventors: Ludvik Blaha; Miroslav Rajsner; Vaclav Trcka; Milan Smid
Original assignee: Ludvik Blaha; Miroslav Rajsner; Vaclav Trcka; Milan Smid
Priority date: 1984-05-12
Filing date: 1984-05-12
Publication date: 1986-10-16

Abstract

Způsob přípravy beta-adrenolyticky účinných N-hydroxyderivátů aryloxypropanolaminů obecného vzorce I CH0 I 3 Ar-0-CH~-CH-CHo-N—C—R (1) 2 I * I 2 1 I OH OH CH3 ve kterém Ar značí 1-naftyl-, 4-acetoxy-2,3,5- -trimetylfenyl- nebo 4-acetamidofenylskupinu a R značí H nebo metyl, reakcí epoxidů obecného vzorce II Ar-O-CH2-CH-----CH2 (II) O ve kterém Ar má tentýž význam jako ve vzorci I, s N-isopropylhydroxylaminem nebo N-terc.- butylhydroxylaminem v polárním organickém rozpouštědle, s výhodou v etanolu.Process for the preparation of beta-adrenolytically active compounds N-hydroxy derivatives of aryloxypropanolamines of Formula I CH0 I 3 Ar-O-CH-CH-CHo-N-C-R (1) 2 I * I 2 1 I OH OH CH3 wherein Ar is 1-naphthyl-, 4-acetoxy-2,3,5- -trimethylphenyl- or 4-acetamidophenyl and R is H or methyl by reaction of the general epoxides of formula II Ar-O-CH 2 -CH 2 - CH 2 (II) O in which Ar has the same meaning as in the formula With N-isopropylhydroxylamine or N-tert- butylhydroxylamine in polar organic solvent, preferably ethanol.

Description

Způsob přípravy beta-adrenolyticky účinných N-hydroxyderivátů aryloxypropanolaminů obecného vzorce IProcess for the preparation of the beta-adrenolytically active N-hydroxy derivatives of aryloxypropanolamines of the general formula I

CH₀ CH ₀

I ³ I ³

Ar-0-CH~-CH-CH_o-N—C—R (1) ² I ^{* I 2} 1 IAr-O-CH-CH-CH _o -N — C — R (1) ² I ^{* I 2} 1 I

OH OH CH₃ ve kterém Ar značí 1-naftyl-, 4-acetoxy-2,3,5-trimetylfenyl- nebo 4-acetamidofenylskupinu a R značí H nebo metyl, reakcí epoxidů obecného vzorce IIOH OH CH ₃ in which Ar represents 1-naphthyl-, 4-acetoxy-2,3,5-trimethylphenyl or 4-acetamidophenyl and R represents H or methyl, by reaction of epoxides of the formula II

Ar-O-CH₂-CH-CH₂ (II) ve kterém Ar má tentýž význam jako ve vzorci I, s N-isopropylhydroxylaminem nebo N-terc.butylhydroxylaminem v polárním organickém rozpouštědle, s výhodou v etanolu.Ar-O-CH ₂ -CH-CH ₂ (II) wherein Ar is as defined in formula I, with N-isopropylhydroxylamine or N-tert-butylhydroxylamine in a polar organic solvent, preferably ethanol.

Vynález se týká způsobu přípravy N-hydroxyderivátů aryloxypropanolaminů obecného vzorce IThe present invention relates to a process for preparing the N-hydroxy derivatives of aryloxypropanolamines of formula (I)

(I)(AND)

OH OH CHve kterém Ar značí Ι-naftyI-, 4-acetoxy-2,3,5-trimetylfenyl- nebo 4-acetamidofenylskupinu a R značí H nebo metyl.OH OH CH in which Ar represents Ι-naphthyl-, 4-acetoxy-2,3,5-trimethylphenyl or 4-acetamidophenyl and R represents H or methyl.

Látky obecného vzorce I lze podle vynálezu připravit reakcí epoxidu obecného vzorce IIThe compounds of formula (I) according to the invention can be prepared by reacting an epoxide of formula (II)

Ar-O-CH_o-CH--CH~ _χ/ 2 (II) ve kterém Ar značí totéž jako ve vzorci I, s N-alkylhydroxylaminem obecného vzorce IIIAr-O-CH _o -CH-CH- _{χ /} 2 (II) in which Ar denotes the same as in formula I, with the N-alkylhydroxylamine of formula III

R-C-NHOH (III) ve kterém R značí H nebo metyl. Tato reakce se provádí tak, že se epoxid obecného vzorce II rozpustí v přebytečném množství N-alkylhydroxylaminu obecného vzorce III a roztok se udržuje při teplotě 20 až 60 °C několik hodin až několik dnů nebo výhodněji smícháním epoxidu obecného vzorce II s 10 až 30% přebytkem N-alkylhydroxylaminu obecného vzorce III a provedením reakce v polárním organickém rozpouštědle, s výhodou v etanolu při 20 °C až teplotě varu reakční směsi.R-C-NHOH (III) wherein R is H or methyl. This reaction is carried out by dissolving the epoxide of formula II in an excess amount of N-alkylhydroxylamine of formula III and maintaining the solution at a temperature of 20 to 60 ° C for several hours to several days or more preferably by mixing the epoxide of formula II with 10-30% excess N-alkylhydroxylamine (III) and carrying out the reaction in a polar organic solvent, preferably ethanol at 20 ° C to the boiling point of the reaction mixture.

Báze obecného vzorce I se izolují bud oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku, roztřepáním odparku mezi vodu a organické rozpouštědlo nemísitelné s vodou, například éter a odpařením organického rozpouštědla nebo zředěním reakční směsi přebytkem vody, vytřepáním produktu do organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, například do éteru a odpařením rozpouštědla. Získané báze obecného vzorce I se mohou neutralizací farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami převést na adiční soli.The bases of formula (I) are isolated either by distilling off the solvent under reduced pressure, shaking the residue between water and a water-immiscible organic solvent such as ether and evaporating the organic solvent or diluting the reaction mixture with excess water, shaking the product into a water-immiscible organic solvent such as ether and evaporation of the solvent. The bases of the formula I obtained can be converted into addition salts by neutralization with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids.

Výchozí epoxidy obecného vzorce II a N-alkylhydroxylaminy obecného vzorce III jsou vesměs známé, v odborné literatuře popsané látky.The starting epoxides of the formula II and the N-alkylhydroxylamines of the general formula III are all known in the art.

N-hydroxyderiváty aryloxypropanolaminů obecného vzorce I jsou převážně nové látky. Známý je jen oxalát a hydrobromid (látky vzorce I, v němž Ar značí 1-naftylskupinu a R značí H (N-hydroxypropranolol). Byly připraveny reakcí l-naftyloxy-3-brom-2-propanolu s N-isopropylhydroxylaminem ve vroucím metanolu po dobu 10 h, chromatografií izolovaného produktu na silikagelu a neutralizací získané báze kyselinou štavelovou nebo bromovodíkovou (S. Zhang se spol., J. Med. Chem. 26, 457 /1983/). Oxalát byl získán ve výtěžku 36 %. Tyto soli N-hydroxypropranololu, který je předpokládaným metabolitem známého, klinicky používaného beta-blůkátoru propranololu, byly připraveny pro vyzkoušení jejich případné mutagenní aktivity Amesovým testem na mikroorganismu Salmonella typhimurinum.The N-hydroxy derivatives of the aryloxypropanolamines of the formula I are predominantly novel. Only oxalate and hydrobromide are known (compounds of formula I in which Ar is 1-naphthyl and R is H (N-hydroxypropranolol). They have been prepared by reacting 1-naphthyloxy-3-bromo-2-propanol with N-isopropylhydroxylamine in boiling methanol. for 10 h, chromatography of the isolated product on silica gel and neutralization of the base obtained with oxalic or hydrobromic acid (S. Zhang et al., J. Med. Chem. 26, 457 (1983)), the oxalate was obtained in 36% yield. -hydroxypropranolol, which is a predicted metabolite of the known, clinically used propranolol beta-blender, were prepared to test for their possible mutagenic activity by the Ames test on Salmonella typhimurinum.

N-hydroxyderiváty aryloxypropanolaminů obecného vzorce I jsou předpokládanými metabolity aryloxypropanolaminů propr,anololu, metipranololu a practololu, které jsou pro své inhibiční účinky na beta-adrenergní receptory klinicky využívány při léčení ischemické srdeční choroby, hypertenze a některých srdečních arytmií.The N-hydroxy derivatives of aryloxypropanolamines of formula I are the predicted metabolites of aryloxypropanolamines propr, anolol, metipranolol and practolol, which are clinically used for the treatment of ischemic heart disease, hypertension and some cardiac arrhythmias because of their beta-adrenergic receptor inhibitory effects.

Je obecně známo, že zavedení dalšího substituentu, například metylskupiny na dusík molekul známých beta-adrenolyticky účinných aryloxypropanolaminů vede ke ztrátě beta-adrenolytické aktivity. Nyní bylo s překvapením zjištěno, že N-hydroxyderiváty aryloxypropanolaminů obecného vzorce I, jejichž příprava je předmětem tohoto vynálezu, vykazují v pokusech na zvířatech značnou beta-adrenolytickou aktivitu, přičemž jejich akutní toxicita je ve srovnáni s příslušnými N-nehydroxylovanými aryloxypropanolaminy výrazně nižší. Mají tedy předpoklady pro využití při léčení ischemické srdeční choroby, hypertenze a některých druhů arytmií u lidí.It is generally known that the introduction of an additional substituent, for example a methyl group, on the nitrogen of known beta-adrenolytically active aryloxypropanolamines molecules results in a loss of beta-adrenolytic activity. Surprisingly, it has now been found that the N-hydroxy derivatives of the aryloxypropanolamines of formula (I), the preparation of which is the subject of the invention, show considerable beta-adrenolytic activity in animal experiments, their acute toxicity being significantly lower compared to the corresponding N-nonhydroxylated aryloxypropanolamines. Thus, they have potential for use in the treatment of ischemic heart disease, hypertension and certain types of arrhythmias in humans.

Z hlediska výše beta-adrénolytické aktivity je výhodná látka vzorce I, v němž A je 4-acetoxy-2,3,5-trimetylfenylskupina a R je H (N-hydroxymetipranolol), která blokuje odpověd tepové frekvence na podání isoprenalinu na králících, krysách, opicích i na izolovaných spontánně tepajících pravých srdečních předsíních králíků, i když v dávkách vyšších než jsou účinné dávky metipranololu. Výrazný je však rozdíl v akutní toxicitě N-hydroxymetipranololu a metipranololu. Při i. v. podání u myší je stanovená LD 50 pro N-hydroxymetipranolol 180 mg/ /kg, zatímco LD 50 metipranololu je 35 mg/kg a při perorálním podání je LD 50 metipranololu 350 mg/kg, kdežto dávka 700 mg/kg N-hydroxymetipranololu nevyvolala žádné toxické příznaky.In view of the above beta-adrenolytic activity, a compound of formula I is preferred wherein A is 4-acetoxy-2,3,5-trimethylphenyl and R is H (N-hydroxymetipranolol) that blocks the heart rate response to isoprenaline administration in rabbits, rats , monkeys also on isolated spontaneously pulsating right atrial rabbits, although at doses higher than the effective doses of metipranolol. However, there is a significant difference in the acute toxicity of N-hydroxymetipranolol and metipranolol. For iv administration in mice, the LD 50 for N-hydroxymetipranolol is 180 mg / kg, while the LD 50 for metipranolol is 35 mg / kg and for oral administration the LD 50 for metipranolol is 350 mg / kg, while the 700 mg / kg dose for N-hydroxymetipranolol did not cause any toxic symptoms.

Podrobnosti způsobu přípravy podle vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech provedení, které však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuji.The details of the preparation process according to the invention are given in the following non-limiting examples.

PřikladlHe did

1-(N-hydroxyisopropylamino)-3-(4-acetoxy-2,3,5-trimetylfenyl)-2-propanol (N-hydroxymetipranolol)1- (N-hydroxyisopropylamino) -3- (4-acetoxy-2,3,5-trimethylphenyl) -2-propanol (N-hydroxymetipranolol)

K roztoku 57,5 g 1-(4-acetoxy-2,3,5-trimetylfenyl)-2,3-epoxypropanu v 600 ml etanolu se přidá 21,6 g N-isopropylhydroxylaminu a vzniklý roztok se ponechá 16 h při teplotě asi 22 °C v klidu. Pak se zahřívá na teplotu 70 °C 7 h. Etanol se oddestiluje za sníženého tlaku na rotační vakuové odparce a odpadek se rozpustí v 600 ml éteru. Éterový roztok se protřepe 4x 150 ml vody a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a éter se oddestiluje na rotační vakuové odparce z lázně 40 °C teplé. Olejovitý odparek (71,9 g), představující surovou bázi N-hydroxymetipranololu se rozpustí v 70 ml etanolu, k roztoku se přidá 12,8 g kyseliny fumarové a směs se míchá a zahřívá na asi 60 °C. Ze vzniklého roztoku se oddestiluje etanol za sníženého tlaku, odparek se rozpustí ve 340 ml éteru a roztok se nechá v klidu několik hodin při teplotě 0 °C. Vykrystalovaný fumarát se odsaje a promyje éterem. Získá se 61,7 g (70 % teorie) produktu s t.t. 95 až 96 °C. Analyticky čistá látka má po překrystalování z éteru tutéž teplotu tání. Identita byla potvrzena elementární analýzou ^(C19^H29^NO7^{) a NMR} ^pektrem.To a solution of 57.5 g of 1- (4-acetoxy-2,3,5-trimethylphenyl) -2,3-epoxypropane in 600 ml of ethanol is added 21.6 g of N-isopropylhydroxylamine and the resulting solution is left at a temperature of about 16 h. 22 ° C. It is then heated to 70 ° C for 7 h. Ethanol is distilled off under reduced pressure on a rotary evaporator and the residue is dissolved in 600 ml of ether. The ether solution is shaken with 4x 150 ml of water and saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the ether is distilled off on a rotary evaporator from a 40 ° C warm bath. The oily residue (71.9 g), representing the crude N-hydroxymetipranolol base, was dissolved in 70 ml of ethanol, 12.8 g of fumaric acid was added thereto, and the mixture was stirred and heated to about 60 ° C. Ethanol was distilled off from the solution under reduced pressure, the residue was dissolved in ether (340 ml) and the solution was allowed to stand at 0 ° C for several hours. The crystallized fumarate is filtered off with suction and washed with ether. 61.7 g (70% of theory) of the product with m.p. 95 DEG-96 DEG C. are obtained. The analytically pure material had the same melting point after recrystallization from ether. Identity was confirmed by elemental analysis ^(C 19 ^H 29 ^NO 7 ^{) and NMR} spectrum.

Příklad 2Example 2

1-(N-hydroxy-terč.butylamino)-3-(4-acetoxy-2,3,5-trimetylfenyl)-2-propanol1- (N-hydroxy-tert-butylamino) -3- (4-acetoxy-2,3,5-trimethylphenyl) -2-propanol

K roztoku 10 g 1-(4-acetoxy-2,3,5-trimetylfenyl)-2,3-epoxypropanu ve 3.5 ml etanolu se přidá 4,3 g N-terc.butylhydroxylaminu a vzniklý roztok se ponechá 16 h při teplotě asi 22 °C v klidu. Pak se zahřívá na 70 °C 8 h. Po ochlazení se reakční směs zředí 150 ml vody a vyloučený olejovitý produkt se vytřepe do éteru (lx 100 ml a 2x 50 ml). Spojené éterové roztoky se promyjí 2x 50 ml vody, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem sodným. Oddestilováním éteru na rotační vakuové odparce se získá surová báze produktu (12,7 g), která se převede na krystalický fumarát. Rozpustí se v 50 ml éteru, k roztoku se přidá 2,15 g kyseliny fumarové a směs se zahřívá k varu až vznikne čirý roztok. Po několika hodinách při 5 °C vykrystaluje fumarát, který se odsaje a promyje éterem, 7,0 g (44 % teorie), t.t. 99 až 103 °C. Analyticky čistý fumarát má po překrystalování z éteru t.t. 103 až 105 °C. Identita byla ověřena elementární analýzou (C₂₀H₃₁NO₇).To a solution of 10 g of 1- (4-acetoxy-2,3,5-trimethylphenyl) -2,3-epoxypropane in 3.5 ml of ethanol is added 4.3 g of N-tert-butylhydroxylamine and the resulting solution is left at a temperature of about 16 h. 22 ° C. It is then heated at 70 ° C for 8 h. After cooling, the reaction mixture is diluted with 150 ml of water and the oily product formed is shaken into ether (1 x 100 ml and 2 x 50 ml). The combined ethereal solutions were washed with water (2 x 50 mL), brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Distilling off the ether on a rotary evaporator gave the crude product base (12.7 g) which was converted to the crystalline fumarate. Dissolve in 50 ml of ether, add 2.15 g of fumaric acid to the solution and heat to boiling until a clear solution is obtained. After a few hours at 5 ° C, the fumarate crystallized, which was filtered off with suction and washed with ether, 7.0 g (44% of theory), mp 99-103 ° C. Analytically pure fumarate has a melting point of 103-105 ° C after recrystallization from ether. Identity was verified by elemental analysis (C ₂₀ H ₃₁ NO ₇ ).

Příklad 3Example 3

1-(N-hydroxyisopropylamino)-3-(1-naftyloxy)-2-propanol(N-hydroxypropranolol)1- (N-hydroxyisopropylamino) -3- (1-naphthyloxy) -2-propanol (N-hydroxypropranolol)

K roztoku 1-(1-naftyloxy)-2,3-epoxypropanu (6,0 g) v 90 ml ethanolu se přidá 3,4 g N-isopropylhydroxylaminu a získaný roztok se ponechá při teplotě asi 22 °C 16 h v klidu. Pak se zahřívá 8 h na teplotu 80 °C. Etanol se oddestiluje na rotační vakuové odparce a odparek se rozpustí ve 150 ml éteru. Éterový roztok se vytřepe 4x 50 ml vody, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuSí bezvodým síranem sodným. Éter se oddestiluje na rotační vakuové odparce. Olejovitý odparek (8,4 g) představující surovou bázi N-hydroxypropranololu se rozpustí ve 12,5 ml isopropanolu, roztok se okyselí přidáním roztoku chlorovodíku v éteru a zředí 50 ml éteru. Vykrystalovaný produkt se odsaje a promyje éterem. Získá se 4,4 g (47 % teorie) hydrochloridu N-hydroxypropranololu, t.t. 128 až 131 °C, Analyticky čistá látka překrystalovaná ze směsi isopropanolu a éteru má t.t. 130 až 133 °C. Identita byla potvrzena elementární analýzou (C^l^ClNO^) a NMR spektrem.To a solution of 1- (1-naphthyloxy) -2,3-epoxypropane (6.0 g) in 90 mL of ethanol was added 3.4 g of N-isopropylhydroxylamine and the resulting solution was allowed to stand at about 22 ° C for 16 hours. The mixture was heated at 80 ° C for 8 h. The ethanol is distilled off on a rotary evaporator and the residue is dissolved in 150 ml of ether. The ether solution is shaken with 4x 50 ml of water, saturated sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate. The ether was distilled off on a rotary evaporator. The oily residue (8.4 g), representing the crude N-hydroxypropranolol base, was dissolved in 12.5 ml of isopropanol, acidified by adding a solution of hydrogen chloride in ether and diluted with 50 ml of ether. The crystallized product is filtered off with suction and washed with ether. 4.4 g (47% of theory) of N-hydroxypropranolol hydrochloride are obtained, m.p. 128 DEG-131 DEG C. An analytically pure material recrystallized from a mixture of isopropanol and ether had m.p. Mp 130-133 ° C. Identity was confirmed by elemental analysis (C 1 H 4 ClNO 4) and NMR spectrum.

Příklad 4Example 4

1- (N-hydroxyisopropylamino) -3·- (4-acetamidofenyl) -2-propanol (N-hydroxypractolol)1- (N-hydroxyisopropylamino) -3- (4-acetamidophenyl) -2-propanol (N-hydroxypractolol)

K roztoku 22,0 g 1-(4-acetamidofenoxy)-2,3-epoxypropanu ve 235 ml etanolu se přidá 12,0 g N-isopropylhydroxylaminu a směs se zahřívá 3 h na 75 °C. Po stání přes noc při teplotě asi 22 °C se etanol oddestiluje na rotační vakuové odparce. Odparek se zahřeje s 200 ml éteru k varu, přičemž zkrystaluje. Po ochlazení se vykrystalovaná látka odsaje a promyje éterem. Získá se 18 g (60 % teorie) báze N-hydroxypractololu, t.t. 116 až 117 °C. Struktura byla potvrzena NMR spektrem a elementární analýzou ^14^22^2^4’To a solution of 22.0 g of 1- (4-acetamidophenoxy) -2,3-epoxypropane in 235 ml of ethanol was added 12.0 g of N-isopropylhydroxylamine and the mixture was heated at 75 ° C for 3 h. After standing overnight at about 22 ° C, ethanol is distilled off on a rotary evaporator. The residue is heated to boiling with 200 ml of ether and crystallized. After cooling, the crystallized substance is filtered off with suction and washed with ether. 18 g (60% of theory) of N-hydroxypractolol base are obtained, m.p. Mp 116-117 ° C. The structure was confirmed by NMR spectrum and elemental analysis ^ 14 ^ 22 ^ 2 ^ 4 ’

Claims

A process for the preparation of N-hydroxy derivatives of aryloxypropanolamines of the general formula I • CH

Ar-O-CH-CH-CH-N — C — R ² I ² II

OH OH CH ₃ (I) wherein Ar represents 1-naphthyl-, 4-acetoxy-2,3,5-trimethylphenyl or 4-acetamidophenyl and R represents H or methyl and their acid addition salts, characterized in that: The epoxide of formula (II) is reacted

Ar-0-CH-CH _of CH ² _N ² (II) in which Ar has the same meaning as in formula I, with an N-alkylhydroxylamine of the formula III

R-C-NHOH (III) wherein R is the same as in Formula I, in a polar organic solvent, whereupon the resulting base of Formula I is isolated or converted into addition salts by neutralization with inorganic or organic acids.

2. A process according to claim 1, wherein the reaction is carried out in ethanol at temperatures from 20 DEG C. to the boiling point of the reaction mixture.