CS245791B2

CS245791B2 - Production method of askochlorine derivatives

Info

Publication number: CS245791B2
Application number: CS843644A
Authority: CS
Inventors: Tomoyoshi Hosokawa; Ikutoshi Matsuura; Hidenori Takahashi; Kunio Ando; Gakuzo Tamura
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-09-10
Filing date: 1982-09-09
Publication date: 1986-10-16
Also published as: CS364484A2

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů askochlorinu.The present invention relates to a process for the preparation of novel acochlorine derivatives.

Askochlorin je antibiotikem, které bylo nalezeno v kultivačním prostředí plísně Ascochyta viciae autory předloženého vynálezu (srov. japonský patentní spis číslo 585 252). Toto antibiotikum je vysoce účinné proti virům a nádorům, avšak protože je také vysoce toxické vůči oběhovému systému savců, byly prováděny pokusy s farmaceutickým použitím sloučeniny připravené methylaci hydroxylové skupiny v poloze 4 orcylaldehydu (Agr. Biol. Chem. 45, 531). Avšak tato sloučenina je ve vodě málo rozpustná a. její hladinu v krvi není snadné hladce zvýšit i když se aplikuje systemicky nebo perorálně.Ascochlorine is an antibiotic found in the culture medium of Ascochyta viciae by the authors of the present invention (cf. Japanese Patent Specification No. 585,252). This antibiotic is highly effective against viruses and tumors, but since it is also highly toxic to the mammalian circulatory system, attempts have been made to pharmaceutical use a compound prepared by methylation of the hydroxyl group at the 4-position of orcylaldehyde (Agr. Biol. Chem. 45, 531). However, this compound is poorly soluble in water and its blood level is not easy to smoothly increase even when applied systemically or orally.

Autoři tohoto vynálezu provedli četné pokusy za účelem přípravy derivátů askochlorinu, které by byly prosty nedostatků běžné sloučeniny, které by si ale zachovaly dobré farmakologické účinky askochlorinu, a neočekávaně zjistili, že deriváty připravené reakcí askochlorinu s nižšími alifatickými kyselinami s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícími atom halogenu, nebo s jejich estery zlepšují periferní citlivost na insulin, zlepšují metabolismus tukovitých látek a glycidů a brání růstu pokusných nádorů.The present inventors have carried out numerous attempts to prepare ascochlorin derivatives free from the deficiencies of a common compound but retain the good pharmacological effects of ascochlorin and have unexpectedly found that derivatives prepared by the reaction of ascochlorin with lower straight or branched chain aliphatic acids containing a halogen atom, or esters thereof, improve peripheral insulin sensitivity, improve the metabolism of fatty substances and carbohydrates, and prevent the growth of experimental tumors.

Předložený vynález se týká způsobu výroby těchto derivátů askochlorinu obecného vzorce IThe present invention relates to a process for the preparation of these acochlorine derivatives of the formula I

v němžin which

R znamená pyridylovou skupinu, diethylaminoskupinu, chlorfenoxymethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována methoxyskupinou nebo methoxykarbonylovou skupinou, jakož i jejich solí.R represents a pyridyl group, a diethylamino group, a chlorophenoxymethyl group or a phenyl group which is optionally substituted by a methoxy group or a methoxycarbonyl group, and salts thereof.

Podle tohoto vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli připravují tím, že se askochlorin nechá reagovat s reaktivním derivátem kyseliny obecného vzorceAccording to the invention, the compounds of the formula I and their salts are prepared by reacting an acochlorine with a reactive acid derivative of the formula

R COOH, přičemž se jedná o reaktivní derivát na karboxylové skupině, v němžR COOH, being a reactive derivative at the carboxyl group in which

R má shora uvedený význam, a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své soli.R is as defined above, and the compounds obtained are optionally converted into their salts.

Tak se může sloučenina vzorce I vyrobit například reakcí askochlorinu s reaktivním derivátem kyseliny, jako halogenidem kyseliny, anhydridem kyseliny nebo někdy s kyanátem nebo isokyanátem, popřípadě v přítomnosti kondenzačního činidla (například terciárních aminů, jako pyridinů, triethylaminu a dimethylanilinu, a bazických sloučenin alkalických kovů). Tato reakce se může provádět bez rozpouštědel, ale obvykle je účelné pracovat v rozpouštědlech k dosažení vyššího výtěžku a k zajištění snadnější manipulace s reakční směsí. Používá se rozpouštědel, která nereagují s reaktivním derivátem kyseliny. Vhodnými rozpouštědly jsou: benzen, dimethylformamid, ethery, chloroform a aceton. Kondenzační činidlo se může používat také jako rozpouštědlo. Reakční teplota se může volit v širokém rozmezí od teploty místnosti až do teploty varu rozpouštědla.Thus, for example, a compound of formula I can be prepared by reacting an acochlorine with a reactive acid derivative such as an acid halide, acid anhydride or sometimes cyanate or isocyanate, optionally in the presence of a condensing agent (e.g. tertiary amines such as pyridines, triethylamine and dimethylaniline) and basic alkali compounds. ). This reaction can be carried out without solvents, but it is usually expedient to work in solvents to achieve a higher yield and to facilitate handling of the reaction mixture. Solvents are used which do not react with the reactive acid derivative. Suitable solvents are: benzene, dimethylformamide, ethers, chloroform and acetone. The condensing agent can also be used as a solvent. The reaction temperature can be selected within a wide range from room temperature to the boiling point of the solvent.

Při přípravě sloučenin podle vynálezu je třeba se vyhnout použití příliš reaktivních derivátů kyseliny, vzhledem k možnému vzniku 2,4-bis-O-acylderivátů askochlorinu. Za reakčních podmínek dochází ke vzniku pouze malého množství této bis-formy askochlorinu jak je uvedeno v příkladech. Konečný produkt lze čistit libovolnými běžnými metodami, jako překrystalováním, sloupcovou chromatografii a extrakcí z rozpouštědel.In the preparation of the compounds according to the invention, the use of excessively reactive acid derivatives should be avoided due to the possible formation of 2,4-bis-O-acyl derivatives of acochlorine. Under the reaction conditions, only a small amount of this bis-form of askochlorine is formed as exemplified. The final product can be purified by any conventional methods, such as recrystallization, column chromatography, and solvent extraction.

Sloučeniny podlé tohoto vynálezu mají následující žádoucí farmakologické vlastnosti a z tohoto důvodu jsou použitelné v lékařství.The compounds of the invention have the following desirable pharmacological properties and are therefore useful in medicine.

1. Přidávají se do inkubačního prostředí tukové tkáně a v tomto případě statisticky významě podporují příjem glukózy v závislosti na insulinu až do koncentrace 10~⁵ M, což je fyziologicky dosažitelná hranice. Tato účinnost je specifická pro tkáně, v nichž je příjem glukózy závislý na insulinu a není možno tuto závislost pozorovat u tkání jako jsou játra a ledviny, kde příjem glukózy je nezávislý na Insulinu, avšak závisí na koncentraci glukózy. Tyto látky však také podporují metabolismus glukózy, jako přeměnu glukózy na kysličník uhličitý v játrech a v řezech ledvinou. Tyto skutečnosti podporují názor, že sloučeniny podle vynálezu podporují citlivost na insulin u periferních tkání závislých na insulinu.They are added to the incubation environment of adipose tissue and in this case have a statistically significant support for glucose uptake up to a concentration of 10 ^-5 M, which is a physiologically achievable limit. This activity is specific to tissues in which glucose uptake is insulin-dependent and cannot be seen in tissues such as liver and kidneys, where glucose uptake is insulin-independent but depends on glucose concentration. However, these substances also promote glucose metabolism, such as the conversion of glucose to carbon dioxide in the liver and kidney sections. These facts support the view that the compounds of the invention promote insulin sensitivity in insulin-dependent peripheral tissues.

Účinek sloučenin podle vynálezu na metabolismus glycidů a tukových látek byl rovněž pozorován in vivo v případě, že tyto látky byly perorálně podávány laboratorním zvířatům. V případě podání normálním krysám a myším perorálně po určitou dobu došlo ke statisticky významnému poklesu hladiny glukózy a tukovitých látek v krvi. Tato skutečnost ukazuje na účinnost těchto látek při snížení hyperkalomerie, která doprovází cukrovku a atherosklerózu. Ve skutečnosti jsou tyto sloučeniny velice účinné na živočišných modelech cukrovky. Například v případě myší hereditárně obézních a diabetických kmene C 57BL/KsJ (db⁺/db⁺), se vyskytují podobné příznaky jako u dospělých lidí s cukrovkou typu II, tzn. hyperglykemie, tloušťka, periferní odolnost proti insulinu, žízeň spojená se zvýšeným příjmem tekutin a polyurea, se současným vylučováním glukózy v moči. Běžné antidiabetické prostředky, jako jsou sulfonylové deriváty močoviny a biguanidy, jsou zcela neúčinné na těchto zvířecích modelech. Sloučeniny podle tohoto vynálezu byly schopny potlačit zvýšený příjem a výdej tekutin a významně snížily hladinu glukózy v krvi stejně jako hladinu tukovitých látek bez změny v přijímaném krmivu. Je zvláště významné, že sloučeniny snížily denní vylučování glukózy v moči o 90 %. Podobné účinky bylo možno pozorovat u zvířat s cukrovkou, která byla vyvolána injekcí alloxanu a streptozotocinu. Je proto jasné, že sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou účinné při cukrovce a mohou zlepšit metabolismus glycidů a tukovitých látek.The effect of the compounds of the invention on carbohydrate and fat metabolism was also observed in vivo when administered orally to laboratory animals. When administered to normal rats and mice orally for some time, there was a statistically significant decrease in blood glucose and fat levels. This demonstrates the efficacy of these agents in reducing the hypercalomeria that accompanies diabetes and atherosclerosis. In fact, these compounds are very effective in animal models of diabetes. For example, in mice of the hereditary obese and diabetic strain C 57BL / KsJ (db ⁺ / db ⁺ ), symptoms similar to those seen in adults with type II diabetes, e.g. hyperglycemia, thickness, peripheral insulin resistance, thirst associated with increased fluid intake and polyurea, with concomitant excretion of glucose in urine. Conventional antidiabetic agents, such as sulfonyl derivatives of urea and biguanides, are completely ineffective in these animal models. The compounds of the present invention were able to suppress increased fluid intake and dispensing and significantly reduced blood glucose as well as fat levels without altering the intake of feed. It is particularly significant that the compounds reduced the daily urinary glucose excretion by 90%. Similar effects were seen in animals with diabetes induced by injection of alloxan and streptozotocin. It is therefore clear that the compounds of this invention are effective in diabetes and can improve carbohydrate and fat metabolism.

Mechanismus účinku sloučenin podle vynálezu byl vyhodnocován při použití tukových buněk odebraných od diabetických zvířat, kterým byla některá z těchto látek perorálně podávána po· určitou dobu. V případě, že byla perorálně podávána jednou denně dva týdny sloučenina podle vynálezu krysám s cukrovkou vyvolanou streptozotocinem zvýšila se vazba jodem (¹²⁵J) značeného insulinu na tukové buňky i u normálních diabetických buněk. Mimoto 2-desoxyglukózy a přeměna glukózy na kysličník uhličitý a přeměna lipidů v těchto tukových buňkách byla tímto způsobem podstatně zvýšena.The mechanism of action of the compounds of the invention was evaluated using adipose cells taken from diabetic animals to which some of these substances were administered orally for some time. When the compound of the invention was administered orally once daily for two weeks to rats with streptozotocin-induced diabetes, iodine ( ¹²⁵ J) -labeled insulin binding to fat cells also increased in normal diabetic cells. Furthermore, 2-desoxyglucose and the conversion of glucose to carbon dioxide and the conversion of lipids in these fat cells were substantially increased in this way.

U myší s hereditární cukrovkou, které byly současně obézní, kmene C 57BL/KsJ (db⁺/db⁺), které jsou výborným modelem typu lidské cukrovky, bylo podáváním sloučeniny podle vynálezu perorálně po dobu jednoho týdne dosaženo 1,5 až 3,0 násobku přírůstku insulinu značeného jodem (¹²⁵J) při vazbě na tukové buňky ve srovnání s diabetickými kontrolami, které nebyly ošetřeny a byly přibližně stejného stáří. Tímto způsobem bylo róvněž možné zvýšit příjem 2-desoxyglukóžy a přeměnu glukózy na oxid uhličitý a lipidy.In concomitantly obese mice with hereditary diabetes, strain C 57BL / KsJ (db ⁺ / db ⁺ ), which are an excellent model of human diabetes, 1.5 to 3.0 oral doses were achieved by oral administration of a compound of the invention for one week. times the iodine labeled insulin increment ( ¹²⁵ J) when bound to fat cells compared to untreated diabetic controls of approximately the same age. In this way, it was also possible to increase the intake of 2-desoxyglucose and to convert glucose to carbon dioxide and lipids.

Je tedy zřejmé, že při použití sloučenin podle vynálezu k léčení cukrovky se zvýší vazba insulinu na receptor a zlepší se poškozený metabolismus glukózy jak u živočišných modelů (typu I), kterým chybí insulin, tak i u modelů typu II, které jsou na insulin resistentní.Thus, it is clear that when the compounds of the invention are used to treat diabetes, insulin binding to the receptor is increased and impaired glucose metabolism is improved in both insulin-free (Type I) and insulin-resistant (Type II) models.

Potenciace účinku insulinu sloučeninami podle předloženého vynálezu je podporována návratem hepatické lípo genese na původní úroveň u myší s cukrovkou vyvolanou streptozotocinem. Myši se streptozotocino vou cukrovkou mají zhoršenou lipogenosu v játrech, vzhledem k tomu, že jim chybí insulin. V případě, že se 4-O-nikotinoylaskochlorin podává perorálně jeden týden diabetickým myším, dochází ke zvýšení včleňování acetátu do alifatických kyselin a triglyceridů v játrech na normální úroveň in vivo, kdežto včlenění těchto látek u diabetických kontrol, které nebyly ošetřeny poklesne na polovinu normální hodnoty.Potentiating the effect of insulin by the compounds of the present invention is promoted by restoring hepatic lipase genesis to the original level in mice with streptozotocin-induced diabetes. Streptozotocin diabetes mellitus has impaired hepatic lipogenosis due to lack of insulin. When 4-O-nicotinoyl chlorine is administered orally for one week to diabetic mice, the incorporation of acetate into aliphatic acids and triglycerides in the liver increases to normal levels in vivo, while the inclusion of these compounds in untreated diabetic controls decreases to half normal values.

Je tedy zřejmé, že mechanismus působení sloučenin podle vynálezu spočívá v potenciaci účinku insulinu v periferních tkáních, které jsou závislé na insulinu na jedné straně, na druhé straně jde částečně také o částečnou náhradu účinku insulinu.Thus, it is clear that the mechanism of action of the compounds of the invention is to potentiate the effect of insulin in peripheral tissues that are insulin dependent on the one hand, but partly also to partially replace the effect of insulin.

2. Dalším pozoruhodným účinkem sloučenin podle vynálezu je jejich účinnost proti zhoubným nádorům. Transplantovatelná leukémie L-1,210 odvozená od spontánní leukémie u myší DBA/2 je zhoubný nádor, kterého se často užívá při zkouškách na látky potlačující nádory. Tento nádor je tak zhoubný, že všechny myši, kterým se intraperitoneálně transplantuje 100 buněk tohoto nádoru, uhynou na tento nádor v průběhu dvou týdnů. V případě, že se jednorázově podá některá sloučenina podle vynálezu před transplantací nádoru, je zcela účinná u myší proti nádoru L-1210. Tento účinek není možno pozorovat u běžných protinádorových látek, které upravují a stimulují imunologickou odpověď. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také schopné statisticky významně prodloužit přežití u myší, které již onemocněly pokusným nádorem, například Ehrlichovým nádorem, nádorem S-180, MethA, L-121 a P-388 za podmínek, které se běžně používají při vyhodnocování účinku protinádorových látek.2. Another remarkable effect of the compounds of the invention is their activity against cancer. Transplantable leukemia L-1,210 derived from spontaneous leukemia in DBA / 2 mice is a cancer that is often used in tests for tumor suppressants. The tumor is so malignant that all mice transplanting 100 cells of the tumor intraperitoneally die within two weeks. When a single compound of the invention is administered in a single dose prior to tumor transplantation, it is completely effective in L-1210 tumor mice. This effect is not seen with conventional antitumor agents that modulate and stimulate the immunological response. The compounds of the present invention are also capable of statistically significantly prolonging survival in mice that have already been diagnosed with experimental tumor, such as Ehrlich's tumor, S-180, MethA, L-121, and P-388 tumors under conditions commonly used in evaluating the effect of anti-cancer agents. .

Sloučeniny podle předloženého vynálezu je možno užít jako takové avšak s výhodou se ve farmaceutických přípravcích pro parenterální nebo perorální použití rozpouští ve vodě po neutralizaci zásadou nebo se mísí s látkami napomáhajícími vzniku suspenze, nosiči a dalšími pomocnými látkami. Výhodnými formami těchto přípravků jsou injekce, prášky, granule, tablety, tablety opatřené vrstvou cukru, pilulky, kapsle a čípky. Tyto přípravky je možno připravovat běžným způsobem, jako za použití nosných látek nebo pomocných látek zvolených ze skupiny tvořené laktózou, sacharózou, škroby, glukózou, celulózou, methylcelulózou, karboxymethylcelulózou, hořečnatou solí stearové kyseliny, laurylsulfátem, mastkem, rostlinnými oleji, oktyldecyltriglyceridy, hydrogenuhličitanem sodným, polysolváty, polyethylenglykolem, lecitinem a jejich směsmi.The compounds of the present invention may be used as such, but are preferably dissolved in water after neutralization with a base in pharmaceutical preparations for parenteral or oral use, or mixed with suspending aids, carriers and other excipients. Preferred forms of such formulations are injections, powders, granules, tablets, sugar coated tablets, pills, capsules, and suppositories. These preparations may be prepared in a conventional manner, such as carriers or excipients selected from the group consisting of lactose, sucrose, starches, glucose, cellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, magnesium stearate, lauryl sulfate, talc, vegetable oils, octyldecyltriglycerides, , polysolvates, polyethylene glycol, lecithin and mixtures thereof.

Přípravky pro perorální aplikaci obsahují výhodně 10 až 55 % hmotnostních účinné látky, a injekce obsahují výhodně 1 až 20 % hmotnostních účinné látky. Toxicita sloučenin podle předloženého vynálezu je velmi nízká, a jejich akutní toxicita (LDsoj na krysách a myši není menší než 0,5 až 10 g/kg při perorální podání a není menší než 150 až 500 mg/kg při parenterélním podání. Dávka sloučenin podle předloženého vynálezu jakožto farmaceutického prostředku se pohybuje podle druhu nemoci a podle její závažnosti, a může činit u dospělého pacienta 5 až 1 000 mg při injekčním podání za jeden den, 30 až 3 000 mg při perorálním podání medikamentu a 5 až 1000 mg při aplikaci rektální.Formulations for oral administration preferably contain from 10 to 55% by weight of the active ingredient, and injections preferably contain from 1 to 20% by weight of the active ingredient. The toxicity of the compounds of the present invention is very low, and their acute toxicity (LD50s in rats and mice is not less than 0.5 to 10 g / kg by oral administration and not less than 150 to 500 mg / kg by parenteral administration. of the present invention as a pharmaceutical composition varies according to the type of disease and its severity, and may range from 5 to 1000 mg per day for an adult patient, 30 to 3000 mg per day for oral medication, and 5 to 1000 mg for rectal administration .

Dále jsou uvedeny dva příklady ilustrující způsob přípravy farmaceutického přípravku za použití sloučeniny podle předloženého vynálezu jako účinné látky:The following are two examples illustrating the preparation of a pharmaceutical composition using the compound of the present invention as an active ingredient:

1. Sterilizovaný prášek (92,5 mg) sloučeniny podle předloženého vynálezu se přidá k 10 ml sterilní destilované vody obsahující 158 mg diethylaminoethanolu v rozpuštěném stavu, a směs se zahřívá při 80 ^CC po dobu 5 minut za účelem rozpuštění. Tento roztok je použitelný buď přímo pro nitrožilní injekci, nebo jako směs s infúzním roztokem glukózy pro intravenózní kapání.1. Sterilized powder (92.5 mg) of the compound of the present invention is added to 10 ml of sterile distilled water containing 158 mg of diethylaminoethanol in the dissolved state, and the mixture is heated at 80 ^° C for 5 minutes to dissolve. This solution can be used either directly for intravenous injection or as a mixture with glucose infusion solution for intravenous drip.

2. 100 dílů jemných částic (s rozměrem asi 2 um) sloučeniny podle tohoto vynálezu se důkladně smísí s 88 díly laktózy, 100 díly kukuřičného škrobu, 2 díly HPC-SL, 50 díly L-HPC (PO-30), 33 díly krystalické celulózy, 5 díly vápenaté soli stearové kyseliny a 10 díly mastku, a směs se na tabletovacím stroji slisuje do tablet (průměr tablety 8 mm a hmotnost 250 mg).2. 100 parts fine particles (about 2 µm in size) of the compound of the invention are intimately mixed with 88 parts lactose, 100 parts corn starch, 2 parts HPC-SL, 50 parts L-HPC (PO-30), 33 parts crystalline cellulose, 5 parts calcium stearic acid and 10 parts talc, and the mixture is compressed into tablets (tablet diameter 8 mm and weight 250 mg) on a tabletting machine.

Příklad 1 g (24,1 mmol) askochlorinu se rozpustí v 50 ml absolutního pyridinu. Za chlazení ledovou vodou se po malých částech za míchání přidá 6,6 g (37,07 mmol] hydrochloridu nikotinové kyseliny. Potom se teplota reakční směsi za stálého míchání v reakční nádobě nechá postupně klesnout na teplotu místnosti. Reakční směs se potom dále míchá 1 den a poté se reakční roztok zahustí ve vakuu k suchu. Zbytek se důkladně promísí se směsí chloroformu a vody a směs se přenese do dělicí nálevky, důkladně se protřepe a ponechá se v klidu. Chloroformová vrstva se oddělí, důkladně promyje vodou a vysuší se bezvodým síranem sodným. Vysušený produkt se odfiltruje a filtrát se opět zahustí ve vakuu.Example 1 g (24.1 mmol) of askochlorine are dissolved in 50 ml of absolute pyridine. While cooling with ice water, 6.6 g (37.07 mmol) of nicotinic acid hydrochloride are added in small portions with stirring, then the temperature of the reaction mixture is allowed to gradually drop to room temperature while stirring in the reaction vessel. The residue was thoroughly mixed with a mixture of chloroform and water and transferred to a separatory funnel, shaken vigorously and left to stand. The chloroform layer was separated, washed thoroughly with water and dried over anhydrous. The dried product was filtered off and the filtrate again concentrated in vacuo.

Olejovitý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na. sillkagelu. Sloupec se vymývá chloroformem obsahujícím 1 až 2 % měthanolu nebo benzenem obsahujícím 5 % ethylacetátu, a frakce obsahující konečný produkt se spojí a zahustí se ve vakuu přičemž se získá viskózní olejovitý produkt. Tento produkt se rozpustí v ethanolu a získaný roztok se ponechá v klidu. Získá se 9,6 g (76,3 %) krystalického reakčního produktu. Vzorek této sloučeniny překrystalovaný z ethanolu má teplotu tání 159 až 160 °C a obsahující analýzu pro C29H32O5CIN:The oily residue was purified by column chromatography on silica gel. sillkagelu. The column was eluted with chloroform containing 1-2% methanol or benzene containing 5% ethyl acetate, and the fractions containing the final product were combined and concentrated in vacuo to give a viscous oily product. This product was dissolved in ethanol and the resulting solution was allowed to stand. 9.6 g (76.3%) of the crystalline reaction product are obtained. A sample of this compound recrystallized from ethanol has a melting point of 159-160 ° C and contains an analysis for C29H32O5CIN:

vypočteno:calculated:

68,29 % C, 6,32 % H, 2,75 % N; nalezeno:% C, 68.29;% H, 6.32;% N, 2.75; found:

68,23 % C, 6,36 % H, 2,80 % N.H, 6.36; N, 2.80.

Reakční produkt má následující vzorec:The reaction product has the following formula:

<5: 0,69, (3H, s), 0,80 (3H, d),0,82 (9H, d), 1,70 (3H, s), 3,55 (2H, d), 5,37 (1H, d),<5: 0.69, (3H, s), 0.80 (3H, d), 0.82 (9H, d), 1.70 (3H, s), 3.55 (2H, d), 5 37 (1H, d);

5.54 (1H, t), 5,84 (lH,d), 7,49 (1H, m),5.54 (1H, t), 5.84 (1H, d), 7.49 (1H, m),

8.55 (1H, d), 8,96 (1H, d), 9,42 (1H, s), 10,34 (1H, s), 12,60 (1H, s).8.55 (1H, d), 8.96 (1H, d), 9.42 (1H, s), 10.34 (1H, s), 12.60 (1H, s).

Příklad 2Example 2

Směs askochlorinu (40,5 g, 0,1 mol), absolutního benzenu (500 ml) a absolutního pyridinu (24 ml, 0,297 mol) se vnese do konické láhve o objemu 1 000 ml a protřepává se až do vzniku roztoku. K tomuto roztoku se při teplotě místnosti a za míchání pomocí magnetického míchadla přidá 25,22 g (0,142 mol) hydrochloridu chloridu nikotinové kyseliny. Reakční směs se míchá 3 hodiny a suspendované částice resultujícího hydrochloridu pyridinu se odfiltrují. K filtrátu se přidá 500 ml vody, směs se protřepe a vodná vrstva se oddělí. Tento postup se opakuje třikrát. Pokud se vodná vrstva odděluje po protřepání roztoku obtížně, vzhledem k tomu, že roztok je zakalen, provede se vysolení přidáním roztoku chloridu sodného. Benzenová vrstva se oddělí, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu, přičemž se získá viskozní olejovitý produkt. Tento olej se rozpusí v 800 ml ethanolu, roztok se nechá stát až ke krystalizaci reakčního produktu. Výtěžek 41,0 g, tj. 80,4 % teorie. Vzorek překrystalovaný z ethanolu má teplotu tání mezi 159 a 160 °C a má následující analýzu pro C29H32O5CIN:A mixture of askochlorine (40.5 g, 0.1 mol), absolute benzene (500 mL) and absolute pyridine (24 mL, 0.297 mol) was placed in a 1000 mL conical bottle and shaken until a solution formed. To this solution was added 25.22 g (0.142 mol) of nicotinic acid chloride hydrochloride at room temperature with magnetic stirring. The reaction mixture was stirred for 3 hours and the suspended particles of the resulting pyridine hydrochloride were filtered off. Water (500 ml) was added to the filtrate, the mixture was shaken and the aqueous layer was separated. This procedure is repeated three times. If the aqueous layer is difficult to separate after shaking the solution, since the solution is cloudy, salting is performed by adding sodium chloride solution. The benzene layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off in vacuo to give a viscous oil. This oil was dissolved in 800 ml of ethanol and the solution was allowed to stand until the reaction product crystallized. Yield: 41.0 g (80.4% of theory). A sample recrystallized from ethanol has a melting point between 159 and 160 ° C and has the following analysis for C29H32O5CIN:

vypočteno:calculated:

68,29 % C, 6,32 % H, 2,75 % N;% C, 68.29;% H, 6.32;% N, 2.75;

Ώί)1Ρ7ΡΠη*)Ί) 1Ρ7ΡΠη *

68,21 % C, 6,32 % H, 2,76 % N.H, 6.32; N, 2.76.

Protonové NMR spektrum (100 MHz, deuterovaný chloroform, tetramethylsilan jako vnitřní standard)Proton NMR spectrum (100 MHz, deuterated chloroform, tetramethylsilane as internal standard)

P ř í k 1 a d 3 g (49,4 mmol) askochloridu se rozpustí v 100 ml absolutního pyridinu. K tomuto roztoku se přidá 6,9 g (49,9 mmol) diethylkorbamoylchlorldu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Potom se přidá dalších 6,9 g diethylkarbamoylchloridu a směs se dále zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Když již v reakčním roztoku není přítomen výchozí askochlorin, zahustí se reakční roztok ve vakuu k suchu. Zbytek se důkladně promísí se směsí vody a benzenu a směs se přenese do dělicí nálevky, důkladně se protřepe a ponechá se v klidu. Benzenová vrstva se oddělí, promyje se důkladně vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Olejovitý zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu. Sloupec se vymývá benzenem, který obsahuje 5 % ethylacetátu, a frakce obsahující reakční produkt se spojí a zahustí se k suchu, přičemž se získá viskózní olejovitý produkt. Tento produkt se rozpustí v ethanolu a získaný roztok se ponechá v klidu za studená, přičemž se získá 16 g (64 % teorie) krystalického reakčního produktu. Surový krystalický produkt se překrystaluje z ethanolu, přičemž se získají čisté krystaly, tající mezi 125 a 127 °C s následnou analýzou pro C20H58O5CIN:EXAMPLE 3 3 g (49.4 mmol) of the ascochloride are dissolved in 100 ml of absolute pyridine. To this solution was added 6.9 g (49.9 mmol) of diethylkorbamoyl chloride and the mixture was heated under reflux for 5 hours. An additional 6.9 g of diethylcarbamoyl chloride was then added and the mixture was further heated to reflux. When the starting solution of acochlorine is no longer present in the reaction solution, the reaction solution is concentrated to dryness in vacuo. The residue was thoroughly mixed with a mixture of water and benzene and transferred to a separatory funnel, shaken vigorously and allowed to stand. The benzene layer was separated, washed well with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The oily residue is chromatographed on a silica gel column. The column is eluted with benzene containing 5% ethyl acetate and the fractions containing the reaction product are combined and concentrated to dryness to give a viscous oil. This product was dissolved in ethanol and the resulting solution was allowed to stand still cold, yielding 16 g (64%) of the crystalline reaction product. The crude crystalline product is recrystallized from ethanol to give pure crystals, melting between 125 and 127 ° C, followed by analysis for C 20 H 58 O 5 Cl:

vypočteno:calculated:

66,72 % C, 7,60 % H, 2,78 % N;% C, 66.72;% H, 7.60;% N, 2.78;

nalezeno:found:

66,85 θ/o C, 7,67 % H, 2,80 % N.% H, 7.67;% N, 2.80.

5:0,67 (3H, s), 0,79 (H, d), 0,82 (3H, d),Δ: 0.67 (3H, s), 0.79 (H, d), 0.82 (3H, d),

1,12--1,36 (ΘΗ, m), 1,86 (3H, s),1.12-1.36 (m, m), 1.86 (3H, s),

2,20-2,50 (3H, m), 2,63 (3H, s),2.20-2.50 (3H, m), 2.63 (3H, s),

3,30—3,60 (6H, m), 5,35 (lH,d),3.30-3.60 (6H, m), 5.35 (1H, d),

5,42 (1H, t), 5,89 (1H, d), 10,28 (1H, s), 12,53 (1H, s).5.42 (1H, t), 5.89 (1H, d), 10.28 (1H, s), 12.53 (1H, s).

OHOH

Příklad 4 g (24,7 mmol) askochlorinu se rozpustí ve 100 ml absolutního pyridinu. K tomuto roztoku se přidá 8.0 g (39,0 mmol) p-chlorfenoxyacetylchloridu a směs se zahřívá na teploty mezi 60 a 70 °C 5 holin za míchání. Potom se přidá 1,0 g (4,9 mmol) p-chlorfenoxyacetylchloridu a směs se zahřívá 5 hodin za míchání na teploty mezi 60 a 70 °C. Reakční roztok se zahustí ve vakuu k suchu. Zbytek se důkladně smísí s 50 ml 1% chlorovodíkové kyseliny a 50 ml chloroformu. Směs se přenese do dělicí nálevky, důkladně se protřepe a ponechá se v klidu. Chloroformová vrstva se oddělí, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu k suchu. Olejovitý zbytek obsahující reakční produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a takto vyčištěný produkt se rozpustí v ethanolu a roztok se ponechá krystalovat při teplotě místnosti, přičemž se získá 4,7 g (33,2 % teorie) reakčního produktu. Vzorek překrystalovaný z methanolu taje při 122 až 124 °C a má následující analýzu pro CjiH34O8 CI2:EXAMPLE 4 g (24.7 mmol) of askochlorine are dissolved in 100 ml of absolute pyridine. To this solution was added 8.0 g (39.0 mmol) of p-chlorophenoxyacetyl chloride and the mixture was heated to temperatures between 60 and 70 ° C for 5 minutes with stirring. 1.0 g (4.9 mmol) of p-chlorophenoxyacetyl chloride was then added and the mixture was heated to 60 to 70 ° C with stirring for 5 hours. The reaction solution is concentrated to dryness in vacuo. The residue was thoroughly mixed with 50 ml of 1% hydrochloric acid and 50 ml of chloroform. Transfer the mixture to a separatory funnel, shake vigorously and leave to rest. The chloroform layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness in vacuo. The oily residue containing the reaction product was purified by silica gel column chromatography, and the thus purified product was dissolved in ethanol and the solution was allowed to crystallize at room temperature, yielding 4.7 g (33.2% of theory) of the reaction product. A sample recrystallized from methanol melts at 122-124 ° C and has the following analysis for C 18 H 34 O 8 Cl 2:

vypočteno:calculated:

64,92 % C, 5,98 % H;% C, 64.92;% H, 5.98;

nalezeno:found:

64,86 % C, 5,95 % N.% C, 64.86;% N, 5.95.

5:0,70 (3H, sj, 0,80 (3H, d), 0,83 (3H, d), 1,87 (3H, sj, 2,66 (3H, s), 3,40 (2H, d), 4,93 (2H, s), 5,20 (1H, t), 5,38 (lH,d), 5,84 (1H, dj, 6,92 (2H, d), 7,30 (2H, d),Δ: 0.70 (3H, sj, 0.80 (3H, d), 0.83 (3H, d), 1.87 (3H, sj, 2.66 (3H, s), 3.40 (2H) d), 4.93 (2H, s), 5.20 (1H, t), 5.38 (1H, d), 5.84 (1H, dj, 6.92 (2H, d), 7, 30 (2H, d);

10,30 (1H, s), 12,56 (1H, s).10.30 (1H, s); 12.56 (1H, s).

Příklad 5 g (17,3 mmol) askochlorinu se rozpustí v 70 ml absolutního pyridinu. K získanému roztoku se přidá 8,0 g (46,9 mmol) p-methoxybenzoylchloridu a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Směs se dále zahustí ve vakuu v suchu. Zbytek se důkladně smísí s 50 ml 1% chlorovodíkové kyseliny a 50 ml chloroformu. Směs se přenese do dělicí nálevky, důkladně se protřepe a ponechá se v klidu. Chloroformová vrstva se oddělí, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahustí se ve vakuu k suchu. Výsledný reakění produkt se rozpustí v ethanolu, roztok se ponechá v klidu při teplotě místnosti a krystalický produkt se oddělí v množství 3,8 g (40,8 % teorie). Surový krystalický produkt se překrystaluje z ethanolu a získaný produkt taje při teplotách mezi 155 a 156 ^CC a má následující aualýzu pro C31H35CI:Example 5 g (17.3 mmol) of askochlorine are dissolved in 70 ml of absolute pyridine. To the obtained solution was added 8.0 g (46.9 mmol) of p-methoxybenzoyl chloride and the reaction mixture was heated to reflux for 5 hours. The mixture was further concentrated in vacuo to dryness. The residue was thoroughly mixed with 50 ml of 1% hydrochloric acid and 50 ml of chloroform. Transfer the mixture to a separatory funnel, shake vigorously and leave to rest. The chloroform layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness in vacuo. The resulting reaction product was dissolved in ethanol, the solution was allowed to stand at room temperature and the crystalline product was collected in an amount of 3.8 g (40.8% of theory). The crude crystalline product is recrystallized from ethanol and the product obtained melts at temperatures between 155 ^° C and 156 ^° C and has the following anualysis for C 31 H 35 Cl:

vypočteno:calculated:

69,07 % C, 6,54 % H;% C, 69.07;% H, 6.54;

nalezeno:found:

68,82 % C, 6,56 % H.68.82% C, 6.56% H.

S: 0,68 S: 0.68 (3H, (3H, s), with), 0,79 0.79 (3H, (3H, d), d), 0,82 0.82 (3H, d), (3H, d) 1,70 1.70 f 3H, f 3H, s), with), 21,67 21.67 (3H, (3H, s), with), 3,55 3.55 (2H, d), (2H, d) 3,91 3.91 (3H, (3H, sj, sj, 5,35 5.35 (1H, (1H, d), d), 5,50 5.50 (1H, t), (1 H, t), 5,86 5.86 (1H, (1H, d), d), 7,01 7.01 (2H, (2H, d), d), 8,16 8.16 (2H, d), (2H, d)

10,32 (1H, sj, 12,57 (1H, s).10.32 (1H, sj, 12.57 (1H, s)).

Příklad 6 g (24,7 mmol] askochlorinu se rozpustí v 100 ml absolutního pyridinu. K tomuto roztoku se přidá 5,9 g (29,6 mmol) p-methoxykarbonylbenzoylchloridu a reakční směs se zahřívá za míchání na teploty mezi 60 a 70 stupňů Celsia po dobu 7 hodin. Ke směsí se přidá dalších 5,9 g (29,6 mmol) p-methoxykarbonylbenzoylchloridu a směs se zahřívá na teploty mezi 60 a 70 °C po dobu dalších 7 hodin. Reakční směs se potom zpracuje jako v příkladu 4 a výsledný olejovitý reakční produkt se rozpustí v ethanolu. Získaný roztok se ponechá v klidu při teplotě místnosti, přičemž vykrystaluje 3,3 g (23,6 °/o] reakčního produktu. Surový krystalický produkt se překrystaluje z ethanolu, přičemž se získá sloučenina tající mezi 147 a 148 °C, která má následující analýzu pro C32H53O7CI:Example 6 g (24.7 mmol) of askochlorine are dissolved in 100 ml of absolute pyridine, to this solution is added 5.9 g (29.6 mmol) of p-methoxycarbonylbenzoyl chloride and the reaction mixture is heated to 60 to 70 degrees C while stirring. Celsius for 7 hours An additional 5.9 g (29.6 mmol) of p-methoxycarbonylbenzoyl chloride was added to the mixtures, and the mixture was heated to between 60 and 70 ° C for an additional 7 hours. 4, and the resulting oily reaction product was dissolved in ethanol, and the solution was allowed to stand at room temperature, whereby 3.3 g (23.6%) of the reaction product crystallized, and the crude crystalline product was recrystallized from ethanol to give the title compound. melting between 147 and 148 ° C having the following analysis for C 32 H 53 O 7 Cl:

vypočteno:calculated:

67,78 % C, 6,22 % H;% C, 67.78;% H, 6.22;

nalezeno:found:

67,78 % C, 6,30 % H.% C, 67.78;% H, 6.30.

0:0,68 (3H, sj, 0,78 (3H, dj, 0,81 (3H, dj,0: 0.68 (3H, dj, 0.78 (3H, dj, 0.81 (3H, dj,

1,59 (3H, sj, 2,69 (3H, s), 3,55 (2H, dj,1.59 (3H, sj, 2.69 (3H, s), 3.55 (2H, dj,

3,99 (3H, s), 5,35 (1H, d), 5,53 (1H, t),3.99 (3H, s), 5.35 (1H, d), 5.53 (1H, t),

5,84 (1H, dj, 10,34 (1H, sj, 12,60 (1H, s),5.84 (1H, dj, 10.34 (1H, sj, 12.60 (1H, s)),

8,14 (4H, m).8.14 (4 H, m).

OHOH

Příklad 7 g (49,4 mmol) askochlorinu se rozpustí ve 100 ml absolutního pyridinu. K roztoku se přidá 13,2 g (73,7 mmol) hydrochloridu chloridu isonikotinové kyseliny, a směs se zahřívá na 70 °C 4 hodiny za míchání. Potom se přidá dalších 5 g (28,1 mmol) hydrochloridu chloridu isonikotinové kyseliny a směs se zahřívá dalších 7 hodin na 70 °C za míchání. Potom se reakční směs zpracuje způsobem popsaným v příkladu 4 a výsledný olejovitý zbytek, který obsahuje reakční produkt se rozpustí v ethanolu, a tento roztok se ponechá za chladu vykrystalovat. Získá se 7,2 g (28,6 %) krystalického reakčního produktu. Surový krystalický produkt se překrystaluje z ethanolu a získá se produkt tající mezi 111 a 113 °C a s následující analýzou pro C29H32O3CIN:Example 7 g (49.4 mmol) of askochlorine are dissolved in 100 ml of absolute pyridine. To the solution was added 13.2 g (73.7 mmol) of isonicotinic acid chloride hydrochloride, and the mixture was heated at 70 ° C for 4 hours with stirring. An additional 5 g (28.1 mmol) of isonicotinic acid chloride hydrochloride is then added and the mixture is heated at 70 ° C for further 7 hours with stirring. The reaction mixture is then worked up as described in Example 4 and the resulting oily residue containing the reaction product is dissolved in ethanol and this solution is left to crystallize in the cold. 7.2 g (28.6%) of crystalline reaction product are obtained. The crude crystalline product was recrystallized from ethanol to give a product melting between 111 and 113 ° C and with the following analysis for C 29 H 32 O 3 ClN:

vypočteno:calculated:

68,30 % C, 6,28 % H;% C, 68.30;% H, 6.28;

nalezeno:found:

68,27 % C, 6,31 % H.% C, 68.27;% H, 6.31.

S: 0,68 (3H, s), 0,78 (3H, d) 0,81 (3H, d),S: 0.68 (3H, s), 0.78 (3H, d) 0.81 (3H, d),

1,67 (3H, s), 2,69 (3H, sj, 3,45 (2H, d),1.67 (3H, s), 2.69 (3H, s, 3.45 (2H, d),

5,28 (1H, d), 5,35 (1H, t), 5,83 (1H, d),5.28 (1H, d), 5.35 (1H, t), 5.83 (1H, d),

8,00 (2H, dj, 8,80 (2H, dj, 10,34 (1H, s),8.00 (2H, dj, 8.80 (2H, dj, 10.34 (1H, s)),

12,61 (1H, sj.12.61 (1H, sj.

Vzorec reakčního produktu:Formula of reaction product:

Příklad 8 g (12,35 mmol) askochlorinu se rozpustí v 50 ml absolutního pyridinu. K roztoku se přidá 4,4 g (24,7 mmol) hydrochloridu chloridu pikolinové kyseliny a směs se zahřívá na 60 °C 3 hodiny za míchání. Potom se přidá dalších 1,5 g (8,43 mmol) hydrochloridu chloridu pikolinové kyseliny a směs se zahřívá za míchání dalších 7 hodin na 60 °C. Horká reakční směs se potom zpracuje způsobem popsaným v příkladu 4. Výsledný olejovitý produkt se rozpustí v ethanolu a roztok se nechá při teplotě místnosti vykrystalovat. Získá se 2,0 g (32 %) reakčního produktu. Surový krystalický produkt se překrystaluje z ethanolu, přičemž získaná látka taje mezi 150 a 152 °C a má následující analýzu pro C29H32O5CIN:Example 8 g (12.35 mmol) of askochlorine are dissolved in 50 ml of absolute pyridine. To the solution, 4.4 g (24.7 mmol) of picolinic chloride hydrochloride were added and the mixture was heated to 60 ° C for 3 hours with stirring. An additional 1.5 g (8.43 mmol) of picolinic acid chloride hydrochloride was then added and the mixture was heated to 60 ° C with stirring for a further 7 hours. The hot reaction mixture was then treated as described in Example 4. The resulting oily product was dissolved in ethanol and the solution was allowed to crystallize at room temperature. 2.0 g (32%) of the reaction product is obtained. The crude crystalline product is recrystallized from ethanol, melting between 150 and 152 ° C and having the following analysis for C 29 H 32 O 5 Cl:

vypočteno:calculated:

68.30 % C, 6,28 % H;% C, 68.30;% H, 6.28;

nalezeno:found:

69.30 % C, 6,25 % H.69.30% C, 6.25% H.

Protonové NMR spektrum (100 MHz, deuterovaný chloroform, tetramethylsilan jako vnitřní standard) <5:0,66 (3H, s), 0,77 (3H, d), 0,79 (3H, d),Proton NMR spectrum (100 MHz, deuterated chloroform, tetramethylsilane as internal standard) <5: 0.66 (3H, s), 0.77 (3H, d), 0.79 (3H, d),

1,76 (3H, s), 2,68 (3H, s), 3,55 (2H, d),1.76 (3H, s), 2.68 (3H, s), 3.55 (2H, d),

5,26 (1H, d), 5,41 (1H, t), 5,83 (1H, d),5.26 (1H, d), 5.41 (1H, t), 5.83 (1H, d),

7,62 (1H, m), 7,96 (1H, m), 8,26 (ÍH,;d),7.62 (1H, m), 7.96 (1H, m), 8.26 (1H, d),

8,87 (1H, d), 10,33 (1H, s), 12,59 (1H, s).8.87 (1H, d), 10.33 (1H, s), 12.59 (1H, s).

Vzorec reakčního produktu:Formula of reaction product:

4,85 ±0,064.85 ± 0.06

4,26 ± 0,39 ^NS příjem krmivá (g/myš/den)4.26 ± 0.39 ^NS feed intake (g / mouse / day)

Příklad 9Example 9

Hereditárně obesní diabetické myši kmene C 57BL/Ks) (db⁺/db⁺) o stáří 12 týdnů se krmí krmivém běžným na trhu ve formě peletek (CE-2, výrobek firmy Nippon Crea Co., Ltd.) po dobu jednoho týdne a potom se ošetří pomocí krmivá CE-2 s obsahem 0,05 % 4 O-nikotinoylaskochlorinu rovněž po dobu jednoho týdne. Před a během pokusu se denně měří přijímané množství krmipitná voda (g/myš/den j12 week old hereditary obese diabetic C 57BL / Ks (db ⁺ / db ⁺ ) mice are fed a commercially available pellet feed (CE-2, manufactured by Nippon Crea Co., Ltd.) for one week, and they are then treated with CE-2 feed containing 0.05% O-nicotinoyl choline chloride also for one week. Before and during the experiment, the amount of feed water received (g / mouse / day) is measured daily

14,55 + 0,3314.55 + 0.33

11,16 + 0,52 ** (-23,30 «/oj objem moči (g/myš/den)11.16 + 0.52 ** (-23.30 «/ o urine volume (g / mouse / day)

8,60 ± 0,358.60 ± 0.35

5,20 + 0,36 ** (-39,5 0/o) množství glukózy v moči 1129 + 96 (g/myš/den)5.20 + 0.36 ** (-39.5 0 / o) urine glucose 1129 + 96 (g / mouse / day)

554 ±43 ** (-50,9 «/o) koncentrace glukózy v moči 130,6 + 5,7 (mg/ml)554 ± 43 ** (-50.9 «/ o) urine glucose concentration 130.6 ± 5.7 (mg / ml)

106,3 + 2,9 (-18,6 «/oj vysvětlivky k tabulce 1:106,3 + 2,9 (-18,6 «/ drawbar Explanatory Notes to Table 1:

(n - 5) hodnoty jsou uváděny jako průměrné hodnoty + standardní odchylka ’* p <0,01(n - 5) values are given as mean + standard deviation ’* p <0.01

Jak tabulka 1 ukazuje, ošetření 4-O-nikotínoylaskochlorinem zlepšuje polydisipsií a polyureu a potlačuje vylučování glukózy v moči.As Table 1 shows, treatment with 4-O-nicotinoyl chlorine improves polydisipsia and polyurea and suppresses glucose excretion in urine.

Příklad 10Example 10

Samcům myší kmene ddY o stáří 5 týdnů se po dobu jednoho týdne podává krmivo (CE 2, výrobek firmy Nippon Cre Co., Ltd.J s obsahem 0,05 % sloučenin podle předloženého vynálezu, které jsou uvedeny v následující tabulce 2. Sedmý den se myši usmrtí a měří se množství lipidů a glukózy v séru. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.Male ddY mice of 5 weeks of age are fed for one week with feed (CE 2, manufactured by Nippon Cre Co., Ltd.J) containing 0.05% of the compounds of the present invention, which are listed in Table 2 below. the mice were sacrificed and the serum lipid and glucose levels were measured, and the results are shown in Table 2.

Claims

CLAIMS 1. A process for the preparation of acochlorine derivatives of the general formula I in which:

R represents a pyridyl group, a diethylamino group, a chlorophenoxymethyl group or a phenyl group optionally substituted by a methoxy or methoxycarbonyl group, and salts thereof, characterized in that the askochlorine is reacted with a reactive acid derivative of the formula

R COOH, being a reactive derivative at the carboxyl group,

OF THE INVENTION in which

R is as defined above, and the compound obtained is optionally converted to a salt.

2. The process of claim 1 wherein the reactive acid derivative is an acid halide, acid anhydride, cyanate or isocyanate.

3. The process of claim 1, wherein the reaction is carried out in the presence of a solvent selected from the group consisting of benzene, dimethylformamide, diethyl ether, tetrahydrofuran, chloroform and acetone.

4. The process of claim 1 wherein the reaction is carried out in the presence of a tertiary amine such as pyridine, triethylamine or dimethylaniline, or an alkali metal base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium acetate or potassium acetate. .

5. A process according to claim 1 wherein the reaction is carried out at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used.