CS245257B1

CS245257B1 - Způsob výroby krystalické alfa-formy hydrochloridu 1-(4-amino-6,7-di- metoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-furoyl) piperazinu

Info

Publication number: CS245257B1
Application number: CS533082A
Authority: CS
Inventors: Dieter Lehmann; Gottfried Faust; Werner Poepel; Werner Fiedler; Guenther Dietz
Original assignee: Dieter Lehmann; Gottfried Faust; Poepel Werner Dr; Werner Fiedler; Guenther Dietz
Priority date: 1979-03-29
Filing date: 1980-02-27
Publication date: 1986-09-18
Also published as: BG47571A1

Abstract

Krystalická α -forma hydrochloridu 1 -/4-amino-6,7-dimetoxy-2-chinazoliny1/- -4-/2-furoyl/-piperazinu se může vyrobit tak, že se v organickém rozpouštědle při zvýšených teplotách zahřívá 2-chlor-4- -amino-6,7-dimetoxy-chinazolin s 1-/2- -furoyl/-piperazinem v dimetylsulfoxidu, dimetylformamidu nebo ve směsích těchto rozpouštědel, vzájemně nebo s takovými aromatickými uhlovodíky jako je benzol nebo toluol, nebo s alkoholy se 2 až 4 atomy uhlíku nebo pouze v těchto alkoholech při teplotách 75 až 95 °C a získaná krystalická α-forma hydrochloridu 1-/4-amino- -6,7-dimetoxy-2-chinazolinyl/-4-/2-fu royl/- -píperazinu se oddělí v případě potřeby po ochlazení reakční směsi.

Description

-2-

OdJiaCTL ΠΡΗΜΘΗΘΗΗΛ Η300ρΘΤΘΗΜ Η3θόρβτθΗΗθ KacaeTCfl cnocoóa npon3BO«QTBa κρκοτόππΗΗθοκοβoč-φορΜΗ rHflpOXnopsma Ι-(4-ΘΜΗΗΟ-6,7-ΛΗΜΘΤΟΚΟΗ-2-ΧΗΗ83ΟΛ3Ι-HHJi)-4-(2-$ypoHJi)-nHnepa3Hfia φορωγΛΗ

Sto οοθεηηθηιιθ . μοκθτ πρημθηητβοη jyra λθήθηηη γηπθρτοηκη. <£- -φορΜΘ ΠρθΛΟΤβΛΚβΤ COdOŽ ΟΠΘφΙΒΛΒΗγΒ KpHCTaJLKOTeCKyD ΜΟ-,HH$HKamro 3Τ0Γ0 ΟΟΘβΚΗΘΗΜ, OTJIZHaBtayBCH ΟΤΗΟΟΗΤΘΛΒΗΟ HH3KOfi 245257 -3- γηγροοκοπηηηοοτμ). EjiaroflapH sTOMy cBoficTBy, nosBOJumseMyB03M0JKH0CTB ÓOJiee TOHHO2 flOSEpOBKE, 3Ta ΜΟΛΚφΗΚΘΗΚΗ OCOÓeHHOΠρΗΓΟΛΗΘ W Κ3Γ0Τ0ΒΛΘΗΚΗ ΛΘΚβρΟΤΒΘΗΗΟβ φορΜΗ. CaMO ΒΘΞΘΟΤΒΟeme Η3βθοτηο nos Ha3BaHHeM rHflpoxztopiwa npan;o3HHa.

XapaKT©pncTHKa η3βθοτηκχ τθχΗκηθοκκχ penieHHfi

Ife DD-PS 129 652 Η3ΒθΟΤθΗ cnocoó np0H3B0;HCTBa KpHCTaZOT-necKOfl 4/ -φορΜΗ mjpoxjiopEwa Ι-(4-8γληηο-6,7-λημθτοκοζ-2-xzHa30jfflHo)-4-(2-$ypoo)-iiHiiepa3iíHa, 3aKJiionaBiuHiiGH b tom,hto HarpeBaioT KpHCTajLOTHecKyio ř> m -φορωγ οοθ,εηηθηηη,ΜθΗθθ npuroflHyE &πη τθρθπθβτηηθοκηχ nejieS, a Taras οοοτβθτοτ-ByioiuHfi rimpaT kot οολββθτ b θ,τηΦθτηηθοκομ kot muoioaOTjaTH-ΉβοκοΜ οπκρτοΒΟΜ pacTBopHTejie, co^epsaineM πρκΜθρΗο οτ πητε,ςο cgmk βτοΜΟΒ yrjiepona, ηθ TewmepaTypH οτ 125 no I6C° C nonpaKwraecKH ποληογο oópa3OBaHHH KpHCTajunraecKofi oč-φορΜΗ. 3TOT cnocoó CHJIBHO 3aBHCHT K3K OT paCTBOpKTGJieS, T3K Η OToÓJiacTH TeMnepaTyp, hóo Ha CTpaHHne 7 dd-ps 129 652 bCBH3H C 3THM CTOHT: "ECOT ΠρΗ ΠρΟΒΘΒθΗΗΗ ΒΗΠΙΘΟΠΗΟΘΗΗΟΓΟ CHO-coóa npoH3BO^CTBa Γκηροχτιορκη rtpaHO3HHa xotb η HarpeBaeTCH bT3K0M CHHpTOBOM ρθΟΤΒΟρΗΤΘΛβ, ΚΘΚ E3OaMHJIOBHS ΟΙΠφΤ, ΟβΗΘΚΟ£0 ΤΘΜΠΘΡΘΊΤΡΗ, ΗΘΜΗΟΓΟ Ηθ nOXOnWŽt ΓφΗΜθρΗΟ RO 125° C, HOTecOT OH na&e κ HarpeBaeTcn no óonee bhcokoE TeMnepaTypa bpaMKax Baně η33Β3ΗΗοκ oóotcth TeMnepaTyp, irpennonHTaeMofi jyranonyneHHH oč-φορΜΗ rnnpoxjiopima npano3HHa,. οληθκο HenocTa-tohho nonro, το. nojiyneHHnň προηγκτ coctoht kot k3 xpucTajuiH-necKofi ποΜΜορφΗοβ φορΜΗ ranpoxjiopima npano3EHa, 0Ó03HaneH-HOS 3JteCB K3K Jf''—φθρΜ3, HOT H3 CMeCH oč - Η '^Τ'-φΟρΜ*'.

Cjienyraiínž ηθηοοτθτοκ θτογο cnocoóa 3aKjnonaeTcn b tom, htoCHpOÉ ΓΗηρΟΧΛΟρΚη I-(3-aMHHO-6,7-J0n4eTOKCH-2-XHHa3OOTHHZl)-4--(2^ypoHtt)-nHnepa3HHa, npoH3BeneHHHfi κθκημ—otóo nyTeM, ΗθnojiynaioT HenocpencTBeHHO b KpacTajiOTnecKofi oč -φορΜθ, a oot-CTKa rUnpOXJIOpEna I-(4-axMHH0-6,7-nHMeTOKCH-2-XHHa3OOTHH3)--4-(2-$ypoHJi)-iiHnepa3HHa b juoóok KpncTa&OTnecKož φορΜβ H3-3aee njioxon pacTBopnMocTH ποητκ bo Bcex pacTBopmejiax ηβληθτοη 245257 -4- ΟΗΘΗΒ ί,ΟρΟΓΟΟΤΟΗΏβΙΙ.

CaMa no ceóe floporocTomiían, ho Heoóxonmaan οηηοτκθ cuporornjpoxjiopw I- (4-aMHHO-6,7TOKCH-2-XHHa 30ΛΗΗΚΠ) -4--(2-$ypoiui)-nHnepa3HHa nyTeM nepeKpncTanjni3anjtH BiunonaeT totΑΟΠΟΛΗΗΤΘΛΒΗΐώ ΗθΛΟΟΤβΤΟΚ, ΗΤΟ B 3aBHCHMOCTH 0T BHÓpaHHUXycjiOBHfi ηθοτο HenocpencTBeHHO ηθ nonynam oC-$opMy, npejtno-nuTaeMyio απη TepaneBTiraecKHx nenež. Tax b npwepe 3 dd-ps129 652 oimcHBaeTCH, ητο Ϋ -$opMa nojiynaeTcn H3 β -φορΜΗrnnpoxjiopHna I- (4-aMHHO-6,7-nHMe τοκοκ-2-xma 3 ojihhhji ) -4- (2-$ypoo)-nHnepa3HHa nyTeM nepeKpHCTaón3anjni H3 η3οθμηλοβογοοπηρτβ npn HarpeBaHnn pacTBopa no 115° C. H HaodopoT, xaxηρηΒβηθΗο b npnMepe 4 τογο κθ naTeHTa, HarpeBaHneM β3βθοεΤΡ'-φορΜΗ rnnpoxjiopnna I-(4-aMHHO-6,7-nHMeTOKCH-2-xHHa3onn-HEJi)-4-(2-$ypoiui)-niinepa3HHa Tarae β η3ΟΘμιιλοβομ οπηρτβ, on-HaKO no 130 - 132° C, nojiynaiOT cč-$opMy.

Eojiee BuronHHM cnocoóoM ohhctkh CHporo rnnpoxnopnna I—(4—-aMEHo-6,7-ntiMeTOKCH-2-xHHa3OJiHHEn) -4- (2-$ypomi) -mmepa3HHa,nojiyneHHoro κθκημ—jihóo nyTeM, ηβμβτοη nojryneHne Π3 Hero cbo-óonHoro οοηοβθηηη, nerne nonnanuerocn OHECTKe nyTeM nepexpn-CTajiJiH3anjni m ípyrnM cnocoóoM, neM ero rnnpoxnopnn· SaTeMrnnpoxjiopnn moeho nojiynaTL H3 οήβοιιθηηογο οοηοβθηηη b sthjio-bom οπηρτβ c pacTBopow xjiopncToro Bonopona b nnsTunoBOM s$npeΒ ΟΟΟΤΒΘΤΟΤΒΠΗ c DE-PS 22 22 231.

HenocTaTKOM eToro cnocoóa πκπηθτοη to, hto HeoóxonHMo oněm»dojitmoe KOJinnecTBO pacTBopHTejw (nua pacTBopeHEH I BecoBoflnacTH οοηοβθηηη I-(4-aMHHO-6,7-nHMeTOKCE-2-xEHa3OJiHHHJi)-4--(2-$yponn)-nnnepa3HHa TpeóyeTCH npnMepHo 150 βθοοβηχ nacTefíθτιμοβογο cruapTa) n hto b sthx yc^oBnnx KpKCTaxnaqecKaa </ -φορι-ia rnnpoxJiopHna I- (4-aMHHO-6,7-nnMe TOKcn-2-xiiHa 3 ojthhhji ) --4-(2-4yponji)-niinepa3HHa ne oópasyeTca. Tojiíko nocjie nonoji-HHTentHofi onepannn, no DD»?S 129 652 nyTeM HarpeBaHnn bοπηρτβ, conepsameM οτ 5 no 7 stomob yrnepona, moeho nonynaTBKpncTanjmnecKyio ct-$opMy. 245257 -5-

UeJIB Ε300ρθΤΘΗΗΗ

IfeoópeTenEe πο3βοληθτ προη3βοοτ£ HHCTyio KpucTajunreecKyio-$opiťiy rJwpoxnopEwa I- (4-ai.iHHO-6,7-ομθ TOKCH-2-XHHa 3 o- jffiHiui)-4-(2-^iypoiM)-nHnepa3iíiia b cymecTBeHHO ynpomeHHHxycjioBHBX, b HacTHocra πρκ 3Η3ΗΗΤθλβηο óojiee hh3khx TeMnepa-Typax h c μθηβιπημ κοοηθοτβομ pacTBopuTeofi κ τθμ caí.na,i cJiyHUlHM ΒΚΧΟβΟΜ ΟΤΗΟΟΗΤΘΛΒΗΟ OÓWMa Η ΒρθΜΘΗΗ. M3J10JKeHHe CymHOCTE H3OÓp©T6HHíí bafla^eů ΗβοόρθτθΗΗΗ ηβοθτοη npoH3BO£CTBO hhctož KpncTaji-οηθοκοη cí -giopMH rnflpoxJiopEna Ι-(4-8Μηηο-6,7-ομθτοκοη--2-xEHa3OJiHHHJi)-4-(2-$ypoE^)-mmepa3EHa cymecTBeHHO ynpomeH-BHM CnOCOÓOM. B ΟΟΟΤΒβΤΟΤΒΗΗ C HaCTOfflUHM Η300ρθΤΘΗΗΘΜ KpHCTaJlOHeCKyK) -$opMy rimpoxflopw Ι-(4-θιοηο-6,7-ομθτοκοη-2-χηηθ30οηηπ)--4-(2-$ypoiui)-níinepa3HHa momo nojiyoTB ηθποορθλοτβθηηο ηρκpeaKUHH 2-xttop-4-aMHHO-6,7-flniiíeTOKGH-xHHa3OJiHHa c I-(2-$ypo-aJi)-nmepa3HH0M, HarpeBaa ,ςο 75 - 95° C peaKUHOHHHx κομποηθη-Ta, npn HeoóxoflEMocTH ηρκ nepeMemnBaHHH, b OMeTHoyjn>$OKCH-Λθ, ΛΚΜΘΤΗΛφΟρΜΘΜΗΛβ ho ΟΜΘΟΗΧ HX flpyr C apyrOM HO C T3KH-MH apOMaTHHeCKHMH yrOBOflOpOíiaMH, K3K ÓeH3OJI HO TOJiyOJI, HOcnupTaMH, cojiepjKamHMH ot 2ío 4 θτομοβ yraepofla, ho b ojuíhx3thx cimpTax η ηθποορθλοτβθηηο οτλθοη nojiyHemyK) KpHCTa.no-vecKyio </ -cpopMy, πρκ ηθο0χοομοοτη noco οχο&λθηηη peaK-IÍHOHHOfl ΟΜΘΟΗ.

PeaKiíHB λο noooro npeBpameHHH peaKUHOHHHx κομποηθητοβ h0Ópa30BaHHH cC -φορΜΗ B 3aBHCHM0CTH OT ΠρΗΜΘΗΗΘΜΟΓΟ paCTBO-piiTeo ho cMecH pacTBopuTejieií μοβθτ aotbch ot 5 so 20 na-cob. B cjiyHanx πρημθηθηηη cMecen pacTBopHTeož οοοτηοιιιθηηθΚΟΙΛΠΟΗΘΗΤΟΒ ρβΟΤΒΟρΗΤΘΛθίί Μ02ΌΤ ΚΟΛθόθΤΒΟΗ Β ÓOOIIIHX Πρθ,ζθ-οχ. 245257 -6- ΟηρθΛΘΛΘΗΗΘ ΜΟΜβΗΤΘ, Β ΚΟΤΟρΗΒ UpaKTBHSOKB ΠΟΛΗΟΟΤΒΙΟ 0Ópa30-Β3Λ30Β ΚρΗΟΤΘΛΛΗΗβΟΚΘΗ et -φορωθ nyipoxjiopw I-(4-aMHHO--6,7-,nHMeTOKCH-2-xiiHa3OJiiiHia)-4-(2-$ypoi5Jx)-niinepa3iiHa b peaK-UBOHHOÉ CMeCH, ΠρΟΒΟΛΗΤΟΗ Η3ΒβΟΤΗΗΜΒ B ΧΗΜΗΗ ΜβΤΟΠ,ΘΜΒ, UaiipB-Μθρ ΟΠβΚΤρΟΟΚΟΠΗΗΘΟΚΒΜ ΗΟΟΛθΛΟΒΘΗΒβΜ IIpOÓ.

IlpjiMepH ocymacTBJíeH&H π3θόρβτθΗΜ

B nocjiejiywK npuMepax Bcer^a no^ynajiací. κρηοτθλληηθοκθη </-φορΜβ rajipoxJiopiwa I-(4-ahfflHo-6,7snjtt>'eTOKCH-2-XHHa30JiEHH.tt)--4-(2-$ypoo)-mmepa3HHa (I). Onpe^eJierao cTpyKTypu κρεοτθλλοβbo Bcex cjiyuaflx προβολβλοοβ οπθκτροοκοπΕΡίβοκΗΜΗ βοολθλοβθηηλμηπροό, eme βλθ^ηηχ ot pacTBopiiTejiB, b BHppaKpacHoií ο0λθοτη.CyuiKa I npoBOAEuiacB npa TeiaiepaTypax οτ 110 flo 120° C.flpHMep I K pacTBopy 4,8 r (0,02 mojlh) 2-XJiop-4-awHO-6,7-fljii4eTOKCHXE-Η330ληηθ h 3,6 r (0,02 μολη) I-(2-tpypoiin)-minepa3HHa bI5mjijweTOcyjiBipoKcoa, nojiyHeHHOMy npa 90° C, irpaóaBJLHBT 75 μλTOJiyojia a HarpeBaioT npa nepeMernaBaHaa no 90° C β τθηθηηθ 15TiacoB. Ilocjie oxjiasmeHHfí nposyKT OTcacimaioT, ηροΜΗΒθιοτ Tojiyo-jiom a aueTOHOM a cyiuaT ero. Βηχο#: 6 r I (71,4 $ τβορβτΗΗβοκοΓΟ βηχολθ). ÍIpHMep 2

PacTBop 4,8 r (0,02 mojlh) 2-ΧΛορ-4-3ΜΒΗθ-6,7-ΛΗΐνΐβτοκοΒΧΒΗ8-3Οληηθ a 3,6 r (0,02 mojlh) I-(2-^yp0EjT)-nanepa3HHa b CMecaH3 60 MJI ίξΗΜΘΤΒΛφΟρΜΘΜΗΛβ H 60 ΜΛ TOJiyOJLa, ΠΟ^ΗΘΗΗΗΒ npB90° 0, HarpeBaioT npa nepeMernaBaHaa po 90° C β τθηθηβθ 12 na-cob. Προ;ο?κτ OTcacKBaioT b ropaneM Baně, npoMHBa»T TOJiyojioM aθβθτοηομ a cyiuaT ero.

BhXOJU 6 Γ I (71,4 % ΤβΟρβΤΗΗβΟΚΟΓΟ BHXOfla). 245257 -7- ΠρΗΜθρ 3

HarpeBaioT 9,6 r 2-xJiop-4-aMHHO-6,7-í0MeTOKcnxHHa3OJiHHa κ7,2 r I-(2^rypoKJi)-nifflepa3HHa npa nepeMeiumaHim b 8C mji h-óyTaHOJia βο 90° C b TeneHne 12 nacoB. Hocjie οχλθββθηηη npojqtkt οτλθληιοτ, npoMHBaioT βπβτοΗΟΜ h cyiuaT ero. Βηχολ: 15,7 r I (93,4 % Teopera^ecKoro Buxofla).

HpHMep 4 flojiynaeTCfl tot se pe3yju>TaT, ήτο h b npuMepax I ;qo 3, ecjrnpeaKiijíH προΒΟβΗτοη b fljmeTiuicyjiB$0Kcime, βίΐΜθτιωφορΜβΜΐΐβθhjih b CMecflx jtHMeTnncyjiB$OKcii1na h flHMeTHJiýopMaMHfla flpyr cípyroM hjih c τθκημη apoMaranecKHivíii yγλθβολορολθμμ , κβκ ÓeH3 o ji, hjih co cnnpTaMH c 2 hjih 4 θτομθμη yrjiepo.na sum tojibkob 3THX cniqjTax. 245257 -8- wOPu^JiA KSOLPiZCEHirln

Cnocod nojiyneuntt KpHCTaJuiHHecKož ct -φορΜΗ riyipoxjiopwI-(4-aMHHO-6,7—αημθτοκοη—2—χηη33οληηηλ) -4-( 2-$ypoiu) -mmepa-3HHa peaKnjiefi 2-xJiop-4-aizHHO-6,7-ninzeTOKCH-xHHa3OJiHHa c 1--(2-$ypoHJi)-nnnepa3HHOM h HarpeBaHHeiz mjipoxjiopima Ι-(4-θμηηο-6,7-jweTOKCH-2-OHa30JiMHM)-4-(2-$ypoHJi)-iiífflepa3HHa b oprara-hgckom pacTBopmeJie πρπ ποβηιιιθηηηχ TewnepaTypax ao npaKTinecKHποληογο oópaaoBaHHfi κρηοτθοηηθοκοη cZ -φορΜΗ, xapaKTepn3yio-WHHCH ΤΘΜ, ΗΤΟ ΗΘΓρθΒΘΚΤ 2-XJIOp-4-aMKHO-6,7-J5IMeTOKCIÍ-XHHa-3OJ1HH c I-(2-^ypoiui)-nimepa3HHOM b λεμθτηλ^λβΦοκοη£θ , wiMe-ΤΗΛφορΜΘΜΗί,β HJIH B CMeCflX 3THX ρβΟΤΒΟρΗΤΘΛβΗ fflpyr C řpyTOMmin c TaKHMH apoMaTinecKEMH yr-neBonoponaMH, κθκ óeHsoji hjihTojiyoji, hjih cimpTaMH c ot 2 jto 4 aTOwaMH ywiepona ελε τολβκοc θτεμη cimpTaMH flo TeMnepaTypu ot 75 flo 95° C h HenocpencT-ΒθΗΗΟ nojiyneHHyK) KpucTajuímecKy» <Z -$opi.iy rimpoxJíopiyia I--(4-aMHHO-6,7-flHMeTOKCH-2-xHHa3OJiHHEj;) -4-( 2-^ypoHJi) -mmepa3H-Ha οτΛθΛΗΐοτ b cjiy^ae H6OÓxojijimocth nocjie oxjiawHEH peaKiijíOH-HOE CMeCH. 245257 -9- ΑΉΗΟΤΑιί'Ι/ΐ

RpncTajum^ecKyK oi -$opMy Γ^προχΛορΕΛβ I-(4-aMHHo-6,7--A0MeTOKcii-2-x2Ha3OJiBHiui)-4-(2-$ypoM)-iiHnepa3HHa mobho no-jiynaTL· T6M, hto b opraHireecKOM pacTBopmeJie npn ποβμπθηηηχTeMneparypax HarpeBaxzr 2-χλορ-4-3μηηο-6,7-λημθτοκοη-χηη33οληηc I-(2-$ypoim)-nHnepa3HHOM b jweTHJicyju^oKCH.n.e, ΑΚΜθτΗΛφορ-MaMHjie ejih b cMecčtx sthx pacTBopmejiefi ípyr c jnpyroM ra cTaKHMH apoMaTHHecKHMH yrjieBOflopojíaMH, κβκ 0θη3ολ πη Tojiyoji,mih co cnHpTaMH c 2-mh £0 4-x θτομθμη yr^epofla MIH TOULKO Bsthx cimpTax «o TeMnepaTypu ot 75 no 95° C h HenocpejiCTBGHHOnojiyneHHyK KpHCTajvnnecKyio oL -$opMy rnjipoxJiopHfla I-(4-aMH-ho-6,7-jcnMeTOKCE-2-xnHa3OJiHHEJi) -4-( 2-$ypoMi)-nnnepa3EHa οτ^θ-JLÍBQT b cjiynae ηθοΟχο,πημοοτη nocjie οχλθ^θηηη peaioiHOHHoS cmg-CH. 245257

Claims

245257 1 O pSedmět vynálezu Způsob přípravy krystalické a-formy hydrochloridu 1-/4-amino-6,7-dimetoxy-2-china-zolinyl/-4-/2-furoyl/-piperazinu reakcí 2-ehlor-4-amino-6,7-dimetoxy-chinazolinus 1~/2-furoyl/-piperazinem a zahříváním hydrochloridu 1-/4-amino-6,7-dimetoxy-2-china-zolinyl/-4-/2-furoyl/-piperazinu v organickém rozpouštědle při zvýšených teplotách doúplné přeměny na krystalickou n-formu, vyznačující se tím, že se zahřívá 2-chlor-4-amino-6,7-dimetoxychinazolin s 1 -/2-furoyl/-piperazinem v dimetylsulfoxidu, dimetylformemidu,nebo ve směsi těchto rozpouštědel, nebo s aromatickými uhlovodíky jako je benzol nebotoluol nebo s alkoholy se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo pouze s těmito alkoholy do teploty75 až 95 °C a vzniklá krystalická a-forma hydrochloridu 1/-4-amino-6,7-dimetoxy-2-china-zolinyl/-4-/2-furoyl/-piperazinu se oddělí popřípadě po ochlazení reakční směsi. Uznáno vynálezem na základě výsledků expertizy, provedené Úřadem pro vynálezectvía patentnictví, berlin, DB.