CS244781B1 - Způsob přípravy benzoanu cholesterolu - Google Patents

Abstract

Způsob přípravy benzoanu cholesterolu, který je meziproduktem pro přípravu velmi účinného antirachitického preparátu vitaminu D3> Podstata vynálezu spočívá, v tom, že benzoylace benzovlchloridem je prováděna za přítomnosti některé pyridinové báze v prostředí aromatického rozpoštědla jako toluenu a/nebo xylenů. Reakční směs se po ukončení reakce ochladí a po vyprání se roztok benzoanu cholesterolu zahustí vakuovou nebo atmosférickou destilací. Nakonec se benzoan cholesterolu sráží nejprve smícháním s acetonem a potom ochlazením.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy benzoanu cholesterolu, který je meziproduktem pro přípravu velmi účinného antirachitického preparátu vitaminu D^.

Základem průmyslové výroby vitaminu D^ je synthesa 7-dehydrocholesterolu. Běžně se tento polotovar připravuje z cholesterolu isolovaného z přírodního materiálu celou sérií reakcí v nichž stěžejní místo zaujímá hromace v poloze 7 cholesterol ového skeletu. Poněvadž veškerá bromační činidla mají současně i oxidační účinek, je nutno hydroxylovou skupinu v poloze 3 chránit před oxidačním účinkem bromačních činidel,

U látek s fenolickou skupinou se používá k tomuto účelu běžně esterifikace fenolické skupiny celou řadou organických nebo anorganických činidel, U cholesterolu byla k tomuto účelu používána nejčastěji esterifikace činidly na bázi buS kyseliny octové nebo ještě lépe, pro lepší krystalizační schopnosti, na bázi kyseliny benzoové, konkrétně benzoylchlorid. Podstatná z hlediska dalšího využití je však nejenom skupina vázaná na hydroxylové skupině v poloze 3 cholesterolového skeletu, ale i čistota připravené sloučeniny.

Dalším stupněm přípravy prekursoru vitaminu D^ je allylové bromace v poloze 7 cholesterolového skeletu, která se provádí v prostředí rozpouštědla, v němž je činidlo nerozpustné, avšak brómovaná látka, je rozpuštěna. Vlastní reakce probíhá na rozhraní tuhé a kapalné fáze na povrchu bromačního činidla,

Z dlouholetých zkušeností s tímto typem reakcí je známo, že i poměrně velmi malá množství nečistot přítomných v rozpouštědle nebo ve kterékoliv reakční složce dokáže podstatný» způsobem / ·/' ovlivnit výtěžek a složení finálního produktu. Proto základním

- 2 244 781 předpokladem úspěchu při tomto druhu synthes ja nutně vysoká čistota vstupních surovin, jež mimo jiné závisí i na způsobu jejich přípravy, případně úpravy před reakcí.

Daleko největší část prací na téma acylace cholesterolu se však zabývá buS druhem použitých acylačních činidel, nebo druhem použitého rozpouštědla a jen velmi zřídka konkrétním technologickým provedením procesu acylace, který může mít značný vliv na výtěžek a čistotu konečného produktu, dále používaného v technické synthese, jak je uvedeno výše. Sovětští autoři uvádějí možnost získání esterů cholesterolu zahříváním s kyselinou na 190 až 200 °C. Tímto postupem nebo refluxováním v chloroformu za katalýzy kyseliny p-toluensulfonové byl připraven s využitím azeotropického vydestilování reakční vody pelargonát, benzoát i acetát cholesterolu.

V technologickém měřítku je benzoylace cholester olu prováděna benzoylchloridem v prostředí pyridinu při teplotě 40 až 45 °C, reakční směs se po ukončení reakce srazí vodou, produkt se odfiltruje, promyje vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a acetonem. Nakonec se vysuší a získá se výtěžek 98 % theorie o čistotě minimálně 99 %. Nevýhodou tohoto postupu je obtížná regenerace pyridinu a jtfho vysoká cena.

Druhá varianta esterifikace cholesterolu byla prováděna v prostředí benzenu, kde při benzoylaci benzoylcHoridem byl použit pyridin pouze jako katalyzátor a reakce byla prováděna za varu použitého rozpouštědla. Po ukončení reakce byl zbytek benzoylchloridu, pyridinová sůl a volný pyridin vymyty opakovaným praním roztokem hydrogenuhličitanu sodného, kyseliny chlorovodíkové a vodou. Vypraný benzenový roztok byl zahuštěn odpařením a konečně sražen benzoan cholesterolu etanolem.

Po promytí etanolem se produkt sušil při teplotě 60 až 80 °C. Výtěžek této technologie činil v průměru 92,7 % theorie při čistotě minimálně 99 %·

Benzoan cholesterolu připravený těmito dvěma te^chnologiemi odbarvil 0,1 % roztok manganistanu draselného v prostředí acetonu za přítomnosti kyseliny sírové v prvním případě

- 3 244 781 v rozmezí 30 až 60 vteřin a ve druhém případě nejpozději do dvou minut· Tato okolnost svědčí o přítomnosti redukčních látek, které se pak nepříznivě projevují při bramační reakci zejména snížením výtěžku» hlávního produktu·

Přítomnost redukčních látek je patrně zapříčiněna postupem krystalizace produktu, kdy velká část produktu je v podstatě srážena poměrně značnou rychlostí a dochází tím k přieražování nečistot do krystalů produktu, odkud je již není možné ani při promývání dostat·

Uvedené nevýhody odstraňuje způsob přípravy benzoanu cholesterolu pro allylovou bromační reakci z cholesterolu a chloridu kyseliny benzoové za přítomnosti některé pyridinové báze podle tohoto vynálezu jehož podstata spoč ívá v tom, že se benzoylace provádí v prostředí aromatického rozpouštědla jako toluenu nebo xylenu. Roztok benzoanu cholesterolu se po vyprání zahustí vakuovou nebo atmosferickou destilací, načež se benzoan cholesterolu sráží nejprve smícháním s acetonem a potom ochlazením·

Výhodou postupu dle vynálezu je skutečnost, že krystalizace benzoanu cholesterolu se děje pozvolna, vcelku libovolnou rychlostí v závislosti na čistotě vstupních surovin (i když i zde je žádoucí používat co nej čistší), a přitom čistota finálního produktu po stránce obsahu redukčních látek je podstatně lepší a zaručuje vyšší výtěžky v dalších etapách zpracování·

Uváděnef rozpouštědla byla volena zejména s ohledem na čistotu a doptupnost v průmyslovém měřítku a rovněž snadnost regenerace byla jedním z hlavních kriterií·

Pro bližší objasnění podstaty vynálezu je uveden příklad provedení·

Příklad

Ve 3 000 ml p-xylenu (nebo o-xylenu) se rozpustí 387 g cholesterolu, přidá se 153 ml pyridinu a 210 ml benzoylchloridu. Roztok se vyhřeje na 80 až 85 °C a udržuje se na této teplotě po dobu 4 hodin· Po uplynutí reakční doby se ochladí na 45 °C a pere se postupně 400 ml vody, 400 ml chlorovodíkové

- 4 244 781 kyseliny 1 : 1, 400 ml vody, 400 ml 10 % roztoxu hydrogenuhličitanu sodného a konečně 400 ml vody. Teplota praní je 30 až 50 °C. Po vyprání roztoku se 1$ němu přidá 20 g karborafinu a míchá se 1 až 2 hodiny. Suspenze se přefiltruje a filtrát se podrobí vakuové destilaci p-xylenu při teplotě 70 až 90 °C za tlaku oca 13 kPa. Po vydestilování asi poloviny použitého o- nebo p-xylenu se sníží teplota destilačního zbytku tmavě žluté barvy na 50 °C a za mírného přihřívání se do roztoku zvolna přikapává 4 000 ml acetonu během jedné až dvou hodin. Po vydávkování acetonu se roztok zvolna regulovaně chladí na 0 °C po dobu asi 8 hodin. Po dosažení 0 °C se roztok ještě ponechá krystalovat další dvě hodiny a potom se odfiltruje. Bílý koláč se promyje celkem 1 000 ml acetonu o teplotě 0 °C v několika dávkách a potom se suší při 50 °0 do vymizení acetonu. Získá se 450 g benzoanu cholesterolu, což odpovídá 91,6 % theorie, který odbarví 0,1 % roztok manganistanu draselného za výše uvedených podmínek nejdříve za jednu hodinu.

Claims (1)

1. Způsob přípravy benzoanu cholesterolu pro ally*· lovou bromacní reakci z cholesterolu a chloridu kyseliny benzoové za přítomnosti některé pyridinové báze vyznačující se tím, že se benzoylace provádí v prostředí aromatického rozpouštědla jako toluenu nebo xylenu roztok benzoanu cholesterolu se po vyprání zahustí vakuovou nebo atmosférickou destilací, načež se benzoan cholesterolu sráží nejprve spnícháním s acetonem a potom ochlazením®