CS244781B1

CS244781B1 - Production method of benzoate cholesterol

Info

Publication number: CS244781B1
Application number: CS849725A
Authority: CS
Inventors: Karel Pastalka
Original assignee: Karel Pastalka
Priority date: 1984-12-13
Filing date: 1984-12-13
Publication date: 1986-08-14
Also published as: CS972584A1

Abstract

Způsob přípravy benzoanu cholesterolu, který je meziproduktem pro přípravu velmi účinného antirachitického preparátu vitaminu D3> Podstata vynálezu spočívá, v tom, že benzoylace benzovlchloridem je prováděna za přítomnosti některé pyridinové báze v prostředí aromatického rozpoštědla jako toluenu a/nebo xylenů. Reakční směs se po ukončení reakce ochladí a po vyprání se roztok benzoanu cholesterolu zahustí vakuovou nebo atmosférickou destilací. Nakonec se benzoan cholesterolu sráží nejprve smícháním s acetonem a potom ochlazením.Process for preparing benzoate cholesterol, which is an intermediate for the preparation of a very effective antirachitic vitamin D3 preparation The essence of the invention lies in the fact that benzoylation with benzyl chloride is carried out in the presence of some pyridine base in an aromatic environment solvents such as toluene and / or xylenes. The reaction mixture was complete after the reaction was complete after cooling, the solution is washed benzoate cholesterol vacuum or atmospheric distillation. Finally, benzoate cholesterol precipitated by first mixing with acetone and then cooling.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy benzoanu cholesterolu, který je meziproduktem pro přípravu velmi účinného antirachitického preparátu vitaminu D^.The present invention relates to a process for the preparation of cholesterol benzoate, which is an intermediate for the preparation of a highly potent antirachitic vitamin D 6 preparation.

Základem průmyslové výroby vitaminu D^ je synthesa 7-dehydrocholesterolu. Běžně se tento polotovar připravuje z cholesterolu isolovaného z přírodního materiálu celou sérií reakcí v nichž stěžejní místo zaujímá hromace v poloze 7 cholesterol ového skeletu. Poněvadž veškerá bromační činidla mají současně i oxidační účinek, je nutno hydroxylovou skupinu v poloze 3 chránit před oxidačním účinkem bromačních činidel,The basis for the industrial production of vitamin D 6 is the synthesis of 7-dehydrocholesterol. Normally, this preform is prepared from cholesterol isolated from natural material through a series of reactions in which the accumulation at position 7 of the cholesterol skeleton occupies a central place. Since all brominating agents also have an oxidizing effect, the hydroxyl group at the 3-position must be protected from the oxidizing effect of the brominating agents,

U látek s fenolickou skupinou se používá k tomuto účelu běžně esterifikace fenolické skupiny celou řadou organických nebo anorganických činidel, U cholesterolu byla k tomuto účelu používána nejčastěji esterifikace činidly na bázi buS kyseliny octové nebo ještě lépe, pro lepší krystalizační schopnosti, na bázi kyseliny benzoové, konkrétně benzoylchlorid. Podstatná z hlediska dalšího využití je však nejenom skupina vázaná na hydroxylové skupině v poloze 3 cholesterolového skeletu, ale i čistota připravené sloučeniny.For substances with a phenolic group, esterification of the phenolic group with a wide range of organic or inorganic reagents is commonly used for this purpose. For cholesterol, esterification with either acetic acid reagents or better, for better crystallization capabilities, based on benzoic acid, has been most commonly used. in particular benzoyl chloride. However, not only the hydroxyl group bonded to the 3-position of the cholesterol skeleton is essential, but also the purity of the compound prepared.

Dalším stupněm přípravy prekursoru vitaminu D^ je allylové bromace v poloze 7 cholesterolového skeletu, která se provádí v prostředí rozpouštědla, v němž je činidlo nerozpustné, avšak brómovaná látka, je rozpuštěna. Vlastní reakce probíhá na rozhraní tuhé a kapalné fáze na povrchu bromačního činidla,The next step in the preparation of the vitamin D precursor is allyl bromination at the 7-position of the cholesterol skeleton, which is carried out in a solvent environment in which the reagent is insoluble but the brominated substance is dissolved. The reaction takes place at the interface between the solid and liquid phases on the surface of the brominating agent,

Z dlouholetých zkušeností s tímto typem reakcí je známo, že i poměrně velmi malá množství nečistot přítomných v rozpouštědle nebo ve kterékoliv reakční složce dokáže podstatný» způsobem / ·/' ovlivnit výtěžek a složení finálního produktu. Proto základnímIt has been known from years of experience with this type of reaction that even relatively small amounts of impurities present in the solvent or in any of the reactants can significantly affect the yield and composition of the final product. Therefore, the basic

- 2 244 781 předpokladem úspěchu při tomto druhu synthes ja nutně vysoká čistota vstupních surovin, jež mimo jiné závisí i na způsobu jejich přípravy, případně úpravy před reakcí.- 2 244 781 a prerequisite for success in this type of synthesis is necessarily the high purity of the feedstock, which depends, inter alia, on the method of their preparation or the pre-reaction treatment.

Daleko největší část prací na téma acylace cholesterolu se však zabývá buS druhem použitých acylačních činidel, nebo druhem použitého rozpouštědla a jen velmi zřídka konkrétním technologickým provedením procesu acylace, který může mít značný vliv na výtěžek a čistotu konečného produktu, dále používaného v technické synthese, jak je uvedeno výše. Sovětští autoři uvádějí možnost získání esterů cholesterolu zahříváním s kyselinou na 190 až 200 °C. Tímto postupem nebo refluxováním v chloroformu za katalýzy kyseliny p-toluensulfonové byl připraven s využitím azeotropického vydestilování reakční vody pelargonát, benzoát i acetát cholesterolu.However, by far the largest part of the work on cholesterol acylation is concerned either with the type of acylating agents used or with the type of solvent used, and very rarely with the specific technological implementation of the acylation process, which can have a significant effect on yield and purity of the final product. above. Soviet authors report the possibility of obtaining cholesterol esters by heating with acid to 190-200 ° C. Pelargonate, benzoate and cholesterol acetate were prepared by azeotropic distillation of the reaction water by this procedure or by refluxing in chloroform to catalyze p-toluenesulfonic acid.

V technologickém měřítku je benzoylace cholester olu prováděna benzoylchloridem v prostředí pyridinu při teplotě 40 až 45 °C, reakční směs se po ukončení reakce srazí vodou, produkt se odfiltruje, promyje vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a acetonem. Nakonec se vysuší a získá se výtěžek 98 % theorie o čistotě minimálně 99 %. Nevýhodou tohoto postupu je obtížná regenerace pyridinu a jtfho vysoká cena.On a technological scale, benzoylation of cholesterol is carried out with benzoyl chloride in pyridine at 40-45 ° C, the reaction mixture is precipitated with water after completion of the reaction, the product is filtered off, washed with water, sodium bicarbonate solution, water and acetone. Finally, it is dried and a yield of 98% of theory with a purity of at least 99% is obtained. The disadvantage of this process is the difficult recovery of pyridine and its high cost.

Druhá varianta esterifikace cholesterolu byla prováděna v prostředí benzenu, kde při benzoylaci benzoylcHoridem byl použit pyridin pouze jako katalyzátor a reakce byla prováděna za varu použitého rozpouštědla. Po ukončení reakce byl zbytek benzoylchloridu, pyridinová sůl a volný pyridin vymyty opakovaným praním roztokem hydrogenuhličitanu sodného, kyseliny chlorovodíkové a vodou. Vypraný benzenový roztok byl zahuštěn odpařením a konečně sražen benzoan cholesterolu etanolem.The second variant of cholesterol esterification was carried out in benzene, where benzoylation with benzoylHoride used pyridine only as a catalyst and the reaction was carried out while boiling the solvent. After completion of the reaction, the benzoyl chloride residue, pyridine salt and free pyridine were washed repeatedly by washing with sodium bicarbonate, hydrochloric acid, and water. The washed benzene solution was concentrated by evaporation and finally precipitated with cholesterol benzoate.

Po promytí etanolem se produkt sušil při teplotě 60 až 80 °C. Výtěžek této technologie činil v průměru 92,7 % theorie při čistotě minimálně 99 %·After washing with ethanol, the product was dried at 60-80 ° C. The yield of this technology averaged 92.7% of theory with a purity of at least 99% ·

Benzoan cholesterolu připravený těmito dvěma te^chnologiemi odbarvil 0,1 % roztok manganistanu draselného v prostředí acetonu za přítomnosti kyseliny sírové v prvním případěThe cholesterol benzoate prepared by these two technologies bleached a 0.1% solution of potassium permanganate in acetone in the presence of sulfuric acid in the first case.

- 3 244 781 v rozmezí 30 až 60 vteřin a ve druhém případě nejpozději do dvou minut· Tato okolnost svědčí o přítomnosti redukčních látek, které se pak nepříznivě projevují při bramační reakci zejména snížením výtěžku» hlávního produktu·- 3,244,781 in the range of 30 to 60 seconds and in the second case no later than two minutes · This circumstance indicates the presence of reducing substances, which then adversely affect the potato reaction, in particular by reducing the yield of the »main product ·

Přítomnost redukčních látek je patrně zapříčiněna postupem krystalizace produktu, kdy velká část produktu je v podstatě srážena poměrně značnou rychlostí a dochází tím k přieražování nečistot do krystalů produktu, odkud je již není možné ani při promývání dostat·The presence of reducing substances is probably caused by the process of crystallization of the product, where a large part of the product is essentially precipitated at a relatively high rate, thus causing impurities to break into the crystals of the product, where it is no longer possible to get them during washing.

Uvedené nevýhody odstraňuje způsob přípravy benzoanu cholesterolu pro allylovou bromační reakci z cholesterolu a chloridu kyseliny benzoové za přítomnosti některé pyridinové báze podle tohoto vynálezu jehož podstata spoč ívá v tom, že se benzoylace provádí v prostředí aromatického rozpouštědla jako toluenu nebo xylenu. Roztok benzoanu cholesterolu se po vyprání zahustí vakuovou nebo atmosferickou destilací, načež se benzoan cholesterolu sráží nejprve smícháním s acetonem a potom ochlazením·These disadvantages are overcome by a process for the preparation of cholesterol benzoate for allyl bromination reaction from cholesterol and benzoic acid chloride in the presence of a pyridine base according to the invention, characterized in that the benzoylation is carried out in an aromatic solvent such as toluene or xylene. After washing, the cholesterol benzoate solution is concentrated by vacuum or atmospheric distillation, after which the cholesterol benzoate is precipitated by first mixing with acetone and then cooling.

Výhodou postupu dle vynálezu je skutečnost, že krystalizace benzoanu cholesterolu se děje pozvolna, vcelku libovolnou rychlostí v závislosti na čistotě vstupních surovin (i když i zde je žádoucí používat co nej čistší), a přitom čistota finálního produktu po stránce obsahu redukčních látek je podstatně lepší a zaručuje vyšší výtěžky v dalších etapách zpracování·The advantage of the process according to the invention is that the crystallization of cholesterol benzoate takes place slowly, at any rate, depending on the purity of the feedstocks (although it is desirable to use as pure as possible here), and the purity of the final product is substantially better and guarantees higher yields in further processing stages ·

Uváděnef rozpouštědla byla volena zejména s ohledem na čistotu a doptupnost v průmyslovém měřítku a rovněž snadnost regenerace byla jedním z hlavních kriterií·The introduction of the solvent was chosen especially with regard to the purity and permeability on an industrial scale and also the ease of regeneration was one of the main criteria ·

Pro bližší objasnění podstaty vynálezu je uveden příklad provedení·To illustrate the invention in more detail, an exemplary embodiment is given.

PříkladExample

Ve 3 000 ml p-xylenu (nebo o-xylenu) se rozpustí 387 g cholesterolu, přidá se 153 ml pyridinu a 210 ml benzoylchloridu. Roztok se vyhřeje na 80 až 85 °C a udržuje se na této teplotě po dobu 4 hodin· Po uplynutí reakční doby se ochladí na 45 °C a pere se postupně 400 ml vody, 400 ml chlorovodíkové387 g of cholesterol are dissolved in 3000 ml of p-xylene (or o-xylene), 153 ml of pyridine and 210 ml of benzoyl chloride are added. The solution is heated to 80 to 85 ° C and maintained at this temperature for 4 hours. After the reaction time, it is cooled to 45 ° C and washed successively with 400 ml of water, 400 ml of hydrochloric acid.

- 4 244 781 kyseliny 1 : 1, 400 ml vody, 400 ml 10 % roztoxu hydrogenuhličitanu sodného a konečně 400 ml vody. Teplota praní je 30 až 50 °C. Po vyprání roztoku se 1$ němu přidá 20 g karborafinu a míchá se 1 až 2 hodiny. Suspenze se přefiltruje a filtrát se podrobí vakuové destilaci p-xylenu při teplotě 70 až 90 °C za tlaku oca 13 kPa. Po vydestilování asi poloviny použitého o- nebo p-xylenu se sníží teplota destilačního zbytku tmavě žluté barvy na 50 °C a za mírného přihřívání se do roztoku zvolna přikapává 4 000 ml acetonu během jedné až dvou hodin. Po vydávkování acetonu se roztok zvolna regulovaně chladí na 0 °C po dobu asi 8 hodin. Po dosažení 0 °C se roztok ještě ponechá krystalovat další dvě hodiny a potom se odfiltruje. Bílý koláč se promyje celkem 1 000 ml acetonu o teplotě 0 °C v několika dávkách a potom se suší při 50 °0 do vymizení acetonu. Získá se 450 g benzoanu cholesterolu, což odpovídá 91,6 % theorie, který odbarví 0,1 % roztok manganistanu draselného za výše uvedených podmínek nejdříve za jednu hodinu.4,244,781 of 1: 1 acid, 400 ml of water, 400 ml of 10% sodium bicarbonate solution and finally 400 ml of water. The washing temperature is 30 to 50 ° C. After the solution was washed, 20 g of carboraffin was added thereto and stirred for 1-2 hours. The suspension is filtered and the filtrate is subjected to vacuum distillation of p-xylene at a temperature of 70-90 ° C at a pressure of 13 kPa. After distilling about half of the o- or p-xylene used, the temperature of the dark yellow distillation residue is lowered to 50 ° C and 4000 ml of acetone is slowly added dropwise to the solution with gentle heating over a period of one to two hours. After dispensing acetone, the solution is slowly cooled to 0 ° C for about 8 hours. After reaching 0 ° C, the solution was allowed to crystallize for another two hours and then filtered off. The white cake is washed with a total of 1000 ml of acetone at 0 ° C in several portions and then dried at 50 ° 0 until the acetone disappears. 450 g of cholesterol benzoate are obtained, corresponding to 91.6% of theory, which decolorizes a 0.1% potassium permanganate solution under the above conditions at the earliest one hour.

Claims

A process for preparing a cholesterol benzoate for an allyl bromination reaction from cholesterol and benzoic acid chloride in the presence of a pyridine base, characterized in that the benzoylation is carried out in an environment of an aromatic solvent such as toluene or xylene. whereupon the cholesterol benzoate is precipitated first by spiking with acetone and then by cooling