CS242292B1 - Způsob výroby 5-(2-(N,N-Dimethylamino)ethoxyJ-7-oxo-7H- -benzo(c )fluorenhydrochloridu - Google Patents

Abstract

Způsob výroby 5-[2-[N,N-dimethylamino).( ethoxy]-7-oxo-7H-benzo (c )fluorenhydrochloridu, cytostatika Benfluron, spočívající v alkylaci suspenze 5-hydroxy-7-oxo-7H- -benzojc jfluorenu v prostředí toluenu působením 2-(N,N-dimethylamino)ethylchloridu za katalýzy bezvodým uhličitanem draselným.

Description

-benzo (c )f luorenhydrochloridu

Způsob výroby 5-[2-[N,N-dimethylamino).₍ ethoxy]-7-oxo-7H-benzo (c )f luorenhydrochloridu, cytostatika Benfluron, spočívající v alkylaci suspenze 5-hydroxy-7-oxo-7H-benzojc jfluorenu v prostředí toluenu působením 2-(N,N-dimethylamino)ethylchloridu za katalýzy bezvodým uhličitanem draselným.

Vynález se týká způsobu výroby 5-[2-(N,N-dimethylaniinoJethoxy-7-oxo-7H-benzo(c)fluorenhydrochloridu 'vzorce I

HCl (0

Látka vzorce I jej původní československé cytostatikum, které: se po úspěšném preklinickém vývoji doslalo do fáze klinického zkoušení a v současné době se klinicky testuje, pod pracovním označením BENFLURON, na vybraných; onkologických pracovištích v CSSR v rámci I. fáze klinického hodnocení. Bližší podrobnosti o farmakologické aktivitě, toxicitě, imunosupresivní aktivitě a mechanismu účinku lze nalézt v československém autorském osvědčení číslo 212 669 a zahraničních patentových spisech: (belgický pat. č. 368 127, argentinský pat. č. 227 171 a britský pat. č. 2 068 374) a odborných sděleních (Collection Czech. Chem. Ccmniun. 47, 1856 (1982), Ceskoslov. Farm. 33, 103 (1984), Neoplasma 31, 399 (1984), dtto str. 407).

Dosavadní způsob výroby látky vzorce I je detailně rozveden v čs. AO č. 212 669 a dále v čs. AO č. 235 429. Způsoby výroby uvedené ve zmíněných spisech vykazovaly některé nevýhodné vlastnosti pro převod výrob do· větších měřítek, i když postup uvedený v čs. AO č. 235 429 odstraňoval řadu nevýhod a především náročnost a pracnost operací postupu podle čs. AO č. 212 669.

Dosavadní způsob výroby, podle čs. AO č. 235 429 spočíval v reakci 5-hydroxy-7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu, vzorce II

s 2- (Ν,Ν-dimethylamino) ethylchloridem vzorce III

CH3 \

N—CH2CH2CI /

CH3 (ΙΠ), v prostředí tvořeném směsí acetonu s inertními rozpouštědly, aromatickými nebo chlorovanými uhlovodíky, za katalýzy bezvodým uhličitanem draselným, a po zpracování reakční směsi v přímém převedení vzniklé base na hydrochlorid, působením ethanolického roztoku chlorovodíku. I když vlastní alkylační reakce probíhá za mírných reakčních podmínek a s poměrně dobrým cca 80% výtěžkem, přesto je doprovázena některými problémy, spojenými se separací a regenerací nezreagované výchozí látky vzorce II z reakční směsi. Rovněž použití směsi organických rozpouštědel zvyšuje pracnost a energetickou náročnost postupu pro jejich regenerace.

V zaměření na maximální zjednodušení podmínek alkylační reakce při zachování nebo i zvýšení kvality konečného produktu, snížení pracnosti a energetické náročnosti při regeneracích, zvýšení bezpečnosti práce a dosažení ekonomisace procesu zvýšením výtěžku alkylační reakce, autoři vynálezu nyní nalezli, že postup alkylační reakce lze provést podstatně výhodněji v prostředí samotného organického rozpouštědla a provedením vzájemné reakce komponent v počáteční fázi v suspenzi, namísto v roztoku. Suspenzní provedení počáteční fáze reakce umožnilo i významné snížení objemu reakční směsi na cca 1/4 dříve používaných objemů. Použitím samotného aromatického uhlovodíku jako reakčního prostředí lze při snížení spotřeby 2-(N,N-dimethylaminojethylchloridu dosáhnout lepších výtěžků látky vzorce I a nový způsob podle vynálezu umožňuje i snadnou regeneraci rozpouštědla a jeho opětovné použití bez dalšího čištění do reakce.

Podle vynálezu se látka vzorce I připravuje tím způsobem, že se k suspenzi látky vzorce II v prostředí aromatického uhlovodíku, výhodně v toluenu, přidá 2,5 molekvivalentu bezvodého uhličitanu draselného a reakční směs se v prvé fázi zahřeje na teplotu od 50 °C až do teploty varu reakční směsi, výhodně na 80 °C, a ponechá se reagovat s 2 molekvivalenty látky vzíorce III, postupně přidávanými ve formě roztoku v aromatickém uhlovodíku, výhodně v toluenu, v průběhu 1 h, načež se kondensační reakce dokončí zahříváním reakční směsi k varu, a reakční produkt po separaci z reakční směsi se bez izolace intermediální base, převede na hydrochlorid působením ethanolického roztoku chlorovodíku.

Jako prostředí pro provedení reakce lze použít běžné níže vroucí aromatické uhlovodíky, jako benzen nebo toluen, přičemž toluenu je dávána přednost z důvodů ekonomických a hygienických.

Reakční směs po provedení kondensace se zpracovává obvyklými postupy pro tento typ reakcí; např. po odfiltrování anorganického podílu se roztok látky vzorce I v aromatickém uhlovodíku vyextrahuje vodným roztokem hydroxidu alkalického' kovu (2 až 10 %) (odstranění stop nezreagované látky vzorce II j, odpaří se aromatický uhlovodík a surový produkt se přímo převede na hydrochlorid bez izolace base látky vzorce I, působením ethanolického roztoku chlorovodíku.

Látka vzorce II je známá a snadno připravitelná podle čs. AO č. 213 011, 204 211 a 217 732.

Způsob výroby látky vzorce I podle vynálezu ilustruje dále uvedený příklad:

K suspenzi 5-hydroxy-7-oxo-7H-benzo(cjfluorenu (12,2 g 50 mmol) ve 150 ml toluenu se přidá bezvodý uhličitan draselný (17,2 g, 0,125 mol) a reakční směs se vyhřeje na 80 °C. Při této teplotě se během 1 h přikape roztok 2-(Ν,Ν-dimethylamino )ethylchloridu ve 150 ml toluenu (10,8 g, 0,100 mol} a reakční směs se zahřívá k varu 4 h.

Po ochlazení se odfiltruje anorganický podíl, organická vrstva se vyextrahuje 10% roztokem hydroxidu draselného, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se. Po rozpuštění v ethanolu se okyselí ethanolickým roztokem chlorovodíku a vyloučený krystalisát se odsaje, promyje ethanolem a vysuší. Získá se 16,11 g látky vzorce I (91,3%) o teplotě tání 268 až 269 °C.

Claims (1)

1. predmet vynalezu

   Způsob výroby 5-[2-(Ν,Ν-dimethylamino j-etoxy]-7-oixo-7H-benzo(cjfluorenhydrochloridu vzorce I

   HCt (D reakcí 5-hydroxy-7-cxo-7H-benzo(c jfluorenu vzorce II s 2- (Ν,Ν-dimethylamino j ethylchloridem

   CH3 \

   N—CH2CH2CI

   CH3 s použitím inertních organických rozpouštědel za katalýzy bezvodým uhličitanem draselným a po separaci z reakční směsi přímým převedením intermediární base na hydrochlorid, vyznačující se tím, že se k suspenzi látky uvedeného vzorce II v aromatickém uhlovodíku, přidá 2,5 molekvivalentu bezvodého uhličitanu draselného a reakční směs se v první fázi zahřeje na teplotu od 50 °C až do teploty varu reakční směsi, a ponechá se reagovat s 2 molekvivalenty látky uvedeného vzorce III postupně přidanými ve formě roztoku v aromatickém uhlovodíku, v průběhu 1 h, načež se kondensační reakce dokončí zahříváním reakční směsi k varu.