CS241073B2

CS241073B2 - Fungicide for plants protection and method of active substances production

Info

Publication number: CS241073B2
Application number: CS841861A
Authority: CS
Inventors: Kenneth Richardson; Subramaniyan Narayanaswami
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1983-03-16
Filing date: 1984-03-15
Publication date: 1986-03-13
Also published as: CA1341155C; CS186184A2; US4992454A

Description

Vynález dále popisuje způsob ošetřování rostlin nebo semen infikovaných houbou, který se vyznačuje tím, že se tato rostlina či semeno nebo místo, kde rostlina roste, ošetří účinným množstvím sloučeniny obecného vzorc-e I nebo · její zemědělsky upotřo^ bitelné soli.

Popřípadě substituovanou fenylovou skupinou ve významu · symbolu R je s výhodou fenylová skupina substituovaná 1 nebo 2 substituenty, nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru, bromu a jodu, a trifluormethylovou skupinu. Výhodnými individuálními skupinami ve významu symbolu R jsou 4-fluorfenylová, 4-bromfenylová, 4-j.odfenylová, 4-tnfluormethylfenylová, · 2-chlorfenylová, 2,4-dichLlor-fenylová, 2,4-difluorfeny.lová, •2-chlor-4-fll^orfenylová, 2-fluor4-£hlorf€uylová, 2,5<lifluorfenylová, 2,4,6 -trifl-uorfenylo-vá, 4-brem-2,-5-difluorfenylová a 4-chlorpyrid-2-ylová skupina. Nejvýhodnějšími skupinami ve významu · symbolu R jsou 2,4-^fluorfenyl0vá, 2,4241073

-dichlorfenylová, 4-fluorfenylová, 4-chlorfenylová a 5-chlorpyrid-2-ylová skupina.

Nejvýhodnější individuální sloučeninou podle vynálezu je 'ta látka, v níž R¹ znamená methylovou skupinu a .R 4-chlor fenylovou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit běžným způsobem podle následujícího reakčního schématu:

1,2,4-triazol, s výhodou v přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného, nebo sůl 1,2,4-triazolu s bází (II) * ch₃ oh

N _R< r

C)

V souladu s typickým provedením téooⁱ reakce se epoxid vzorce II, 1,2,4-triazol a bezvodý uhličitan draselný zahřívají ve vhodném rozpouštědle, například v bezvodém dimethylformamidu, na teplotu cca 40 až 120 ° Celsia' až do ukončení reakce. Produkt obecného vzorce I pak lze izolovat a vyčistit běžným způsobem.

Používá-li se sůl 1,2,4^-^-^iriazolu s bází, je touto solí s výhodou sůl s alkalickým kovem.

Výchozí látky obecného vzorce II se připravují běžným způsobem, například podle následujícího reakčního schématu:

Ll Ha-H bL) QOf* (lil) dimethyloxosulfoniummethylid ?

(lvi

V prvním reakčním stupni tohoto reakčního ' schématu se v případě monomethylace používá zhruba 1 ekvivalent natriumhydridu a zhruba 1 ekvivalent methyljodidu, přičemž má-li dojít k dimethylaci, je třeba použít nejméně dvou' ekvivalentů každého z výše uvedených činidel.

• K přípravě dimethyloxosulfoniummethylidu in šitu je možno použít trimethylsulfoxoniumjodid a buď natriumhydrid, nebo hydroxid sodný a cetrimid. Pokud R znamená fenylovou skupinu nesoucí substituent v ortho-poloze, je třeba použít kombinace cetrimidu s hydroxidem sodným.

Ketony obecného vzorce III jsou bud zná241073 mé (viz například zveřejněnou evropskou přihlášku vynálezu č. 0044605, nebo zveřejněnou britskou přihlášku vynálezu číslo 2099818A) nebo· je lze připravit postupy analogickými metodám známým z dosavadního stavu techniky.

Farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi sloučenin obecného vzorce I jsou soli se silnými kyselinami tvořícími netoxické adiční soli, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíkové, kyselina sírová, kyselina šťavelcvá a kyselina methansulfonová.

Tyto· soli je možno· připravit běžnými postupy, například smísením roztoků obsahujících zhruba, ekvimolární množství volné báze a žádné kyseliny. Výsledná sůl se pak izoluje filtrací v případě, že je nerozpustná, nebo odpařením rozpouštědla.

Bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu jsou neočekávaně dobře účinné proti infekcím způsobovaným klinicky závažnými houbami rodu Aspergillus.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jsou antifungálnírni činidly použitelnými k potírání houbových infekcí živočichů, včetně lidí. Tak například je možno tyto sloučeniny používat v humánní medicíně k léčbě místních houbových infekcí způsobovaných mimo jiné druhy Candida, Trichophyton, Microsporum nebo' Epidermophyton, nebo k léčbě infekcí sliznic způsobovaných Candida albicans (například candidiasy ústní dutiny a vaginální candidiasy). Tyto sloučeniny lze rovněž používat · k léčbě systemických houbových infekcí způsobovaných například Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma nebo Blastomyces.

Hodnocení antifungální účinnosti popisovaných sloučenin in vitro je možno provádět stanovováním minimálních inhibičních koncentrací testovaných sloučenin ve vhodném prostředí, při nichž nedochází k růstu příslušného mikroorganismu. V praxi se postupuje tak, · že se série agarových desek, z nichž každá obsahuje testovanou sloučeninu v příslušné koncentraci, inokuluje standardní kulturou, například Candida albicans a všechny desky se pak 48 hodin inkubují při teplotě 37 °C. U všech · desek · se pak zjistí růst, resp. absence růstu houby a vypočte se příslušná hodnota minimální inhibiční koncentrace. Jako další mikroorganismy použitelné k těmto testům lze uvést Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Coccidioides · immitis a Torulopsis glabrata.

Hodnocení účinnosti sloučenin podle vynálezu in vlvo je možno provádět tak, že se myším inokulovaným kmenem Candida albicans nebo Aspergillus flavus intraperitoneální nebo intravenózní injekcí, nebo orálně podá série různých dávek testované sloučeniny. Účinnost se pak vypočítává na zákla dě počtu přežívajících exemplářů pokusných zvířat v ošetřené skupině po uhynutí myší ve skupině neošetřené. Zjišťuje se dávka, při níž testovaná sloučenina poskytuje 50% ochranu · proti letálnímu účinku infekce (PDso).

Pro použití v humánní medicíně je možno antifungálně účinné sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli aplikovat samotné, obecně se však podávají ve směsi s farmaceutickým nosičem vybraným s přihlédnutím k zamýšlenému způsobu · podání a standardní farmaceutické praxi. Tak například je možno tyto látky aplikovat orálně ve formě tablet obsahujících · takové nosné látky, jako škrob nebo laktózu, nebo ve formě kapslí či ovulí, v nichž jsou obsaženy buď samotné, nebo ve směsi s nosnými látkami, nebo ve formě elixírů či suspenzí obsahujících aromatické přísady nebo barviva. Popisované sloučeniny lze podávat parenterálními injekcemi, například intravenózně, intramuskulárně nebo subkutánně. K parenterální aplikaci se popisované sloučeniny nejlépe používají ve formě sterilního vodného roztoku, který může obsahovat další přísady, například soli nebo· glukózu k isotonické úpravě rozteku.

Při orálním nebo parenterálním podání v humánní medicíně se budou denní dávky antifungálně účinných sloučenin obecného vzorce T a jejich solí pohybovat od 0,1 do 10 mg/kg, přičemž tato celková dávka se podává v několika dílčích dávkách. Tablety nebo kapsle budou tedy obsahovat od 5 mg do 0,5 g účinné látky a budou podávány jednorázově nebo vícekrát denně, tak jak je to v tom kterém případě vhodné. Příslušnou dávku, která bude nejvhodnější pro daného pacienta a bude se měnit v závislosti na jeho věku, hmotnosti a odpovědi na preparát, stanoví v každém případě ošetřující lékař. Shora uvedené rozmezí dávek představuje pouze příklad průměrného· případu, přičemž se pochopitelně vyskytnou individuální případy, kdy je třeba aplikovat dávky vyšší nebo nižší. I tyto případy' spadají do rozsahu vynálezu.

Alternativně je možno antifungálně účinné sloučeniny obecného vzorce I aplikovat ve formě · čípků nebo pesarů, nebo· je lze aplikovat místně ve formě lotionu, roztoku, krému, masti nebo prášku. Tak například je možno< tyto sloučeniny zapracovat do krému sestávajícího z vodné emulze polyethylenglykolů nebo kapalného parafinu, nebo je lže v koncentraci mezi 1 a 10 % zapraco¹vat do masťového základu tvořeného bílým voskem nebo bílým měkkým parafinem, popřípadě se stabilizátory a ochrannými látkami.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jsou rovněž účinné proti řadě fytopatogenních hub, včetně například různých rzí, padlí a plísní, a popisované sloučeniny lze používat k ošetřování rostlin a semen, které slouží k léčbě nebo prevenci takovýchto chorob.

Hodnocení účinnosti sloučenin podle vynálezu proti fytopatogenním houbám in vitro se provádí zjišťováním jejich minimálních inhibičních koncentrací, při nichž se postupuje stejným způsobem jako výše, pouze s tím rozdílem, že se před hodnocením růstu houby inkubují desky při teplotě cca 30 °C po dobu 48 hodin nebo déle.

Mezi mikroorganismy používané při těchto testech náležejí Cochliobolus · carbonum, Pyricularia oryzae, Glomerella cingulata, Penicillium digitatum, Botrytis cinerea a Rhizoctonia solani.

Při tomto testu byly pro některé reprezentativní sloučeniny obecného vzorce 0 zjištěny následující hodnoty minimálních inhibičních koncentrací (M0C) v ^g/ml (šestidenní inkubace při teplotě 26 °C).

pokusná houba M0C (ug/mlj produktů z příkladů

5 8

Glomerella cingulata	100	200	200	25
Cochliobolus (Helminthospo-
rium) carbonum	50	50	50	25
Penicillium digitatum	6,2	12,5	6,2	3,1
Pyricularia oryzae	6,2	100	100	25

K aplikaci v zemědělství a zahradnictví se sloučeniny podle vynálezu a jejich zemědělsky upotřebitelné soli s výhodou používají ve formě prostředku upraveného s přihlédnutím ke způsobu aplikace a účelu použití. Tak je možno tyto sloučeniny aplikovat ve formě popráší, granulátu, mořidla osiva, vodného roztoku, disperze či emulze, lázně, spraye, aerosolu . nebo dýmu. Popisované sloučeniny lze -rovněž dodávat ve formě dispergovatelného prášku, granulátu či zrn, nebo koncentrátů určených před aplikací k ředění. Takovéto prostředky mohou rovněž obsahovat běžné nosiče, ředidla nebo pomocné látky, tak jak jsou známé a užívané v zemědělství a zahradnictví, a lze je vyrábět běžnými postupy. Popisované pro středky mohou rovněž obsahovat další účinné látky, například sloučeniny vykazující herbicidní či insekticidní účinnost, nebo další fungicidy. Sloučeniny podle vynálezu a prostředky je obsahující lze aplikovat přímo na listy, stonky, větve, semena nebo kořeny rostlin, nebo do půdy nebo jiného růstového prostředí, a lze je používat nejen k léčbě choroby, ale i profylakticky k ochranně rostlin nebo semen před napadením houbami.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1 l,3-bis(lH-l,2,4-triazolll-21)-2- (2,4-difluorfenyl )-3-methylbutan-2-ol z*’

I triazol^ К CO, ^z

л v

K roztoku 0,49 g (1,8 mmol) 2-(2,4-dif luorfenyl) -2- [ 2- (lH-l,2,4-triazol- 1-y 1) prop-2-yl]oxirapu ve 20 ml dimethylformamidu se přidá 0,25 g (3,6 mmol) 1,2,4--riazolu a 0,25 g (1,8 mmol) bezvodého uhličitanu draselného. Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě 80 °C, pak se rozpouštědlo odpaří, k odparku se přidá 100 ml vody a směs se extrahuje třikrát vždy 30 ml methylenchloridu. Spojené organické extrakty se promyjí třikrát vždy 20 ml vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se na nečistý pevný produkt o hmotnosti 0,73 g.

Tento produkt se vyčistí velmi rychlou chromatografií (flash chromatography) na sloupci silikagelu (230 až 400 mesh) za použití methylenchloridu obsahujícího postupně se zvyšující množství methanolu (od 1 do 5 %) jako elučního činidla. Z příslušných ' 10 frakcí se po odpaření ' získá olejovitý materiál, který krystalizaci z diisopropyletheru poskytne 0,36 g (výtěžek 60 °/o) sloučeniny uvedené v názvu, . o teplotě tání 155 až 157 °

Celsia.

Analýza pro:

C15H16F2N6O vypočteno:

53,9 % C, 4,8 % H, 25,1 % N, · nalezeno:

53,6 % C, 4,8 > % H, 24,9 % N.

Údaje zjištěné při NMR spektrometrii a hmotnostní spektrometrii potvrzují uváděnou strukturu produktu.

, Příklad 2 ' b,3-bis (lH-l,2,4-triazolll-yl) -2- (2,4-dif luorfenyl) butan-2-ol

K roztoku 0,5 g (1,9 mmol) 2-(2,4-difluorf enyl )-2-( 1- (lH-l^^-triazoM-yl) ethyl ] oxiranu ve 20 ml dimethylformamidu se přidá 0,27 g (3,8 mmol) 1,2,4-triazolu a 0,27 g (1,9 mmol) bezvodého uhličitanu draselného·. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá za míchání na 85 °C, pak se rozpouštědlo odpaří, k odparku se přidá 100 ml vody a směs se extrahuje třikrát vždy 30 ml methylenchloridu. Spojené organické .extrakty se promyjí třikrát vždy 20 ml vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se na nečistý pevný produkt o hmotnosti 0,6 g.

Tento produkt se vyčistí velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu, za použití methylenchloridu obsahujícího postupně se zvyšující množství methanolu (od 1 do 5 %) jako elučního činidla. Z příslušných frakcí se po odpaření získá pevný materiál, který po překrystalování z isopropanolu . poskytne 0,42 g (výtěžek 60 °/o) čisté sloučeniny . uvedené v názvu, tající při 186 až 188 stupních Celsia.

Analýza pro:

C14H14F2N6O vypočteno:

52,5 % C, 4,4 % H, 26,2 % N, nalezeno:

52,4 % C, 4,5 % H, 26,5 % N.

Údaje zjištěné pro. NMR a hmotnostní spektrometrii potvrzují uvedenou strukturu » produktu.

Příklad 3

1,3-bis (lH-l,2,4-triazol-l-yl) -2- (5-chlorpyrid-2-yl) butan-2-ol •i ^COj

1,2.,4-- triazoí

CH, OH

К roztoku 70 mg (0,28 mmol) 2-(5-chlorpyrid-2-yl) -2- [ 1- (lH-l,2,4-triazol-l-yl) ethyl ] oxiranu v 5 ml dimethylformamidu se přidá 39 mg (0,56 mmol) 1,2,4-triazolu a 39 mg (0,28 mmol) bezvodého uhličitanu draselného. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá za míchání na 80 °C, pak se rozpouštědlo odpaří, к odparku se přidá 20 ml vody a směs se extrahuje třikrát vždy 10 ml methylenchlorldu. Spojené organické extrakty se promyjí třikrá vždy 5 ml vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se na olejovitý zbytek o hmotnosti 100 mg. Tento produkt se čistí velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu, za použití methylenchloridu obsahujícího postupně se zvyšující množství methanolu (od 1 do 5 °/o) jako elučního činidla. Po odpaření příslušných frakcí se získá 25 mg (výtěžek 28,1 %) čisté sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 156 až 157 °C.

Údaje zjištěné při NMR spektroskopii a IČ spektroskopii potvrzují uváděnou strukturu produktu.

Příklad 4

1,3-bis (lH-l,2,4-triazol-l-yl) -2-

- {4-chlorfenyl) -3-methylbutan-2-ol

A.

4^<-chlor-2-methyl-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propiofenon

К suspenzi natriumhydridu (480 mg 60% olejové disperze) ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C v dusíkové atmosféře přidají 2 g 4‘-chlor-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propiofenonu ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu. Po desetlmlnutovém míchání se přikape roztok 2,28 g methyljodidu v 10 ml suchého tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá nejprve 1 hodinu při teplotě 0 °C a pak přes noc při teplotě místnosti. Výsledná směs se zředí 20 ml vody, extrahuje se třikrát vždy 25 ml etheru, spojené organické extrakty se promyjí vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se podrobí velmi rychlé chromatografií na 150 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu, hexanu a diethylaminu (50:50:3 objemově) jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí, odpaří se a zbytek se krystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 1,68 g (výtěžek 84 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 118 až 119 °C.

Analýza pro:

C12H12CIN3O vypočteno:

57.7 % C, 4,8 % H, 16,8 % N, γη q 1 Q7p Ti П *

57.8 % C, 4,9 % H, 16,9 % N.

Výchozí 4‘-chlor-2- (lH-l,2,4-triazol-l-yl)propiofenon se získá postupem popsaným v přípravě 6.

B.

2-(4chlorfenyl)-2-[2-(lH’l,2,4-triazol-l-yl)prop-2-yl] oxiran

Směs 1,375 g 4‘-chlor-2-methyl-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propiofenonu, 1,6 g trimethyl241073 sulfoxoniumjodidu, 13,5 ml 5N vodného roztoku hydroxidu sodného, 80 mg cetrimidu a 30 ml 1,1,1-trichlorethanu se 24 hodiny zahřívá na 80 °C. Reakční roztok se ochladí, zředí se 30 ml methylenchloridu, organická vrstva se oddělí a vysuší se síranem horečnatý. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se podrobí velmi rychlé chromatografii na 100 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu, hexanu a diethlyaminu (40 : 60 : 3 objemově) jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojí a po odpaření se z nich ve výtěžku 1,15 g (79 %) získá olejovitý oxiran uvedený v názvu.

Hmotnostní spektrum pro:

C13H14CIN3Q vypočteno m/e 263 (M+), nalezeno m/e 263 (M+).

C. .

1,3-bis ( lH-l^á-triazol-l-yl) -2-

- (4 chlorfenylt3tmethylbutan-2tol

Směs 1,1 g 2-(4-chlorfenyl)t2tl2t(l^H^-12!Лt ttriazoltltyl)prop-2tyl]o.xiranu, 2 g 1,2,4--riazolu, 5 g uhličitanu draselného a 25 ml su chého dlmethylformamldu se v dusíkové atmosféře 16 hodin zahřívá na 80 °C. Reakční směs se ochladí, zfiltruje se, zbytek na filtru se promyje xylenem a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se dvakrát azeotropicky destiluje vždy se 30 ml xylenu a zbytek se roztřepe mezi 50 ml methylenchloridu a 50 ml vody. Vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 50 ml methylenchloridu, spojené organické fáze se promyjí 50 ml vody a vysuší se síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se podrobí velmi rychlé chromatografii na 150 g silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a nenasyceného· vodného roztoku amoniaku (93 : 7 :1 objemově] jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí, odpaří se a odparek se krystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 983 mg (výtěžek 71 %) sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 128 až 129 °C.

Analýza pro:

CisHizClNaQ vypočteno:

54,1 % C, 5,1 % H, 25,3 % N, nalezeno:

54,1 % C, 5,2 % H, 25,4 % N.

Příklad 5

Příprava 1,3-bis (lHtl,2,4ttriazoltltyl )-2- (4-chlorf enyl) butan-2-olu ' % o ’ ^; ' >CH, ^Waztfl ..

’ A №

Cj .CH^SOjH ^0H

----> N^-CHC~ CHJrT·!

'—N Jx

1,82 g 2t(4tChlorfenyl)t2t[1t(1H-1,2,4trriazol-l-yl) ethyl ] oxiran-methansulf onátu se nechá reagovat s 2 g 1,2,4-tгiazolu a 3,4 g uhličitanu draselného ve 30 ml dimethylformamidu za obdobných reakčních podmínek jako při práci postupem podle našeho souvisejícího československého patentového^ spisu č. 241098.

Cl .

fr

Rovněž extrakce a izolace produktu se provádí analogickým způsobem. Získá se 796 mg isomerního páru 1 (teplota tání 112 až 113 °C) a 70 mg isomerního páru 2 (teplota tání 50 až 52 °C).

Příklad 8

Příprava 1,3-bis (lH-l,2,4-triazol-l-yl) -2-(4-fluorfenyl)-3-methylbutan-2-olu

Příklad 7

Příprava 1,3-bis (lH-l,2,4-triazolu-2-yl) -2- (4-f luorf enyl) butan-2-olu

К roztoku 0,5 g (2,1 mmol) 2-(4-fluorfenyl) -2- [ 1- (lH-l,2,4-triazol-l-yl )ethyl ] oxiranu ve 30 ml dimethylformamidu se přidá 0,29 g (4,2 mmol) 1,2,4-triazolu a 0,29 g (2,1 mmol) bezvodého uhličitanu draselného. Reakční směs se za míchání 3 hodiny zahřívá na 85 °C, pak se rozpouštědlo odpaří, к odparku se přidá 65 ml vody a směs se extrahuje třikrát vždy 20 ml methylenchloridu. Spojené organické extrakty se promyjí třikrát vždy 10 ml vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se na pryskyřičnatý zbytek o hmotnosti 1,1 g.

Tento pryskyřičnatý zbytek se vyčistí velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (230 až 400 mesh) za použití methylenchloridu obsahujícího postupně se zvyšující množství methanolu (od 5 do 10 °/o) jako elučního činidla. Po odpaření příslušných frakcí se získá 318 mg (výtěžek 49,1 %) sloučeniny uvedené v· názvu, o teplotě tání 103 až 106 °C.

Analýza pro:

CuHisFNeO vypočteno:

55,3 % C, 5,0 % H, 27,8 % N, nalezeno:

55,6 % C, 5,0 % H, 27,7 % N.

Podle NMR a hmotnostních spekter odpovídá struktura produktu shora uvedenému názvu.

К roztoku 1,0 g (4,0 mmol) 2-(4-fluorfenyl) -2- [ 2- (lH-l,2,4-triazol-l-yl jpr op-2-yl ] oxiranu v 50 ml dimethylformamidu se přidá 0,56 g (8,0 mmol) 1,2,4 triazolu a 0,56 g (4,0 mmol) bezvodého uhličitanu draselného. Reakční směs se 19 hodin zahřívá za mí chání na 80 °C, pak se rozpouštědlo odpaří, к odparku se přidá 75 ml vody a směs se extrahuje třikrát vždy 50 ml methylenchloridu. Spojené organické extrakty se promyjí třikrát vždy 30 ml vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se na nečistý pryskyřičnatý produkt o hmotnosti .1,15 gramu.

Tento produkt se čistí velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (230 až 400 mesh) za použití methylenchloridu a 5% methanolu v methylenchloridu jako elučních činidel. Z příslušných frakcí se odpařením získá pevný materiál, který po překrystalování z diisopropyletheru a isopropylalkoholu poskytne 0,4 g (výtěžek 31,9 °/o) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 156 až 158 °C.

Analýza pro:

C15H17FN6O vypočteno:

57,1 % C, 5,3 % H, 26,4 % N, nalezeno:

56,9 % C, 5,4 % H, 26,6 % N.

Hodnoty NMR a hmotnostních spekter odpovídají uváděné struktuře produktu.

Příklady 9a 10

Analogickým způsobem jako v předcházejícím příkladu se látek připraví následující sloučeniny.

z příslušných výchozích příklad č.

teplota tání (°C)

Analýza (%) nalezeno (vypočteno)

	c	H	N
153 až 155	41,3 (41,35)	4,4 (4,5)	23,7 (24,1)
156 až 158	48,9 (49,0)	4,5 (M)	22,5 (22,9)

Výrobu určitých výchozích materiálů ilustrují následující přípravy.

Přípraval (A)

2‘,4‘-dif luor-2-methyl-2- (lH-l,2,4-triazol-l-yljpropiofenon

za míchání přidá 1,58 g 50% olejové disperze natriumhydridu (33,2 mmol natriumhydridu). Po 30 minutách se během 5 minut přidá 5,2 g (36,5 mmol) methyljodidu a v míchání se pokračuje 20 hodin při teplotě místnosti.

Reakční směs se vylije do 150 ml vody s ledem a extrahuje se třikrát vždy 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se třikrát vždy 20 ml vody a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Po odpaření se získá 4,6 g nečistého pevného zbytku, který se vyčistí velmi rychlou sloupcovou čhromatografií za mírného tlaku (14 kPa), na sloupci silikagelu (230 až 400 mesh), za použití etheru jako elučního činidla.

Z příslušných frakcí se po odpaření získá pevný zbytek, který po překrystalování ze směsi cyklohexanu a n-pentanu poskytne

1,5 g čisté sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 45 až 47 °C. Výtěžek produktu činí 36,3 %.

Analýza pro:

C12H11F2N3O vypočteno:

57,4 % C, 4,4'% H, 16,7 % N, nalezeno:

57,6 % C, 4,1 % H, 16,4 % N.

NMR, IC a hmotnostní spektra odpovídají uvedené struktuře produktu.

К roztoku 3,7 g (16,6 mmol) 2\4*-сШ1иог-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)acetofenonu v 70 ml tetrahydrofuranu, ochlazenému na 5°C, se (Β)

2- (2,4-dif luorfenyl) -2- [ 2- (lH-l,2,4-triazo 1 - 1-yl) pr op-2-yl ] oxiran

К ' směsi 1,45 g (5,8 mmol) 2*,4‘-dif-uor-2-methyl-2- (^ЛД^-пагоЫ-у!) propiof enonu, 2,10 g (9,6 mmol) trimethylsulfoxoniumjodidu a 0,16 g cetrimidu se přidá 50 ml 1,1,1-triehlarethanu a 50 ml 20% vodného hydroxidu sodného·. Reakční směs se za intenzivního míchání 3 hodiny vaří pod zpětných chladičem, pak se organická vrstva oddělí, promyje se třikrát vždy 30 ml vody, vysuší se bezvodýni síranem hořečnatým a odpaří se na pryskyřičnatý zbytek o hmotnosti

2,25 g. Tento produkt se vyčistí velmi rychlou chromatografií na sloupci 15 g silikagelu (230 až 400 mesh) za použití n-pentanu obsahujícího postupně se zvyšující množství methylenchloridu (od 0 do 50 %) jako elučního činidla, za mírného tlaku (14 kPa). Příslušné frakce se odpaří a pevný odparek se překrystaluje ze směsi cyklohexanu a n-pentanu. Získá se 0,52 g (výtěžek 33,8 %] sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 76 až 78 °C.

Analýza pro:

C13H13F2N3O vypočteno:

58.8 % C, 4,9 % H, 15,8 % N, nalezeno:

58.9 % C, 4,9 % H, 15,8 % N.

Hodnoty NMR a hmotnostních spekter potvrzují strukturu produktu.

P ř í p r a v a 2 (A)

2‘,4^<-difluor-2- ( 1H-1,2,4-triazol-l-yl)propiof enrn-1ydrrchlrrid

K roztoku 4 g (17,9 mmol) 2^<,4‘-difluor-2-(lH-l,2,4-triazrl-l-y-]acetrlenrnu v 75 ml tetrahydrofuranu, ochlazenému na 5 °C, se za míchání přidá 0,86 g 50% olejové disperze natriumhydridu · (17,9 mmol). Po 20 minutách se během 5 minut přidá 2,8 g (19,7 mllimrl) methyljrdidu a v míchání se pokračuje 19 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije do 100 ml vody s ledem a extrahuje se třikrát vždy 30 ml methylenchlOridu. Spojené organické extrakty se promyjí třikrát vždy 40 ml vody a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Po odpaření se získá 4,7 g olejov^ého zbytku, který se čistí velmi rychlou c1irmatrgrafií na sloupci silikagelu (230 až 400 mesh), za použití etheru jako elučního činidla a za mírného tlaku (14 kPa). Příslušné frakce se spojí, odpaří se na objem 50 ml a do zbytku se uvádí plynný chlorovodík. Vzniklý hydrochlorid se odfiltruje a po překrystalování z isopropanolu poskytne 1,66 g (výtěžek 33,9 %) čisté sloučeniny uvedené v názvu ve formě jemných krystalů tajících při 147 až 150 °C.

Analýza pro:

C11H9F2N3O . HC1 vypočteno:

48,3 % C, 3,7 % H, 15,4 % N, nalezeno:

48,1 % C, 3,5 % H, 15,7 % N.

NMR, IC a hmotnostní spektra potvrzují uváděnou strukturu produktu.

(B)

2- (2,4-dif luorf enyl) -2- [ 1- (1H-1,2,4-triazol-l-yl) ethyl ] oxiran

К směsi 1,36 g (5,0 mmol] 2‘,4‘-difluor-2- (lH-l,2,4-triazol-l -yl) pr opiof enon-hydrochloridu, 1,32 g (6,0 mmol) trimethylsulfoxomumjodidu a 0,15 g cetrimidu se přidá 25 mililitrů 11,1-trichiorethanu a 25 ml 20% vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se za intenzivního míchání 1,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Oddělená organická fáze se promyje třikrát vždy 10 ml vody a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Po odpaření se získá 1.6 gramu pryskyričnatého zbytku, který se vyčistí velmi rychlou chromatoorafií na sloupci silikagelu (230 až 400 mesh) za mírného tlaku (1.4 kPa) a za použití etheru obsahujícího postupně se zvyšující množství ethanolu (od 1 do 5 %) jako elučního činidla. Příslušné frakce se odpaří a pevný odparek se překrystaluje z cyklohexanu. Získá se 0,6 gramu (výtěžek 39,5 %) sloučeniny uvedené v názvu, tající při 85 až 87 °C.

vvnočteno:

57,4 % C, 4,4 % H„ 16,7 % N, nalezeno:

57,3 % O, 4,4 % H, 16,8 % N.

NMR, IC a hmotnostní spektra potvrzují uvedenou strukturu produktu.

Příprava 3 (A)

12-(111-1,2,4-,triazol-l-y))acetyl]-5-chlorpyridin

Tento meziprodukt se připraví běžným způsobem podle následujícího reakčního schématu:

Analýza pro:

C12H11F2N3O

i) п-С.1НэЫ/-78°С ii) СНзСО№[СНз)2'20°С

Βγ2/48% vodný HBr/100°C

0,5 hodiny

1,2,4-triazol

K2CO3, 0 °C, 2 dny

(B)

2-[2-(l.H-1,2,4-triazel-l-yl )propionylJ-5-chlorpyridin

ze natriumhydridu (6,7 mmol natriumhydridu). Po 40 minutách se během . 5 minut přidá 0,7 g . (4,9 mmol) -methyljcdidu .a v míchání se pokračuje 20 .hodin při teplotě místnosti. Reakční směs .se vylije do . 100 ml vody s ledem a extrahuje se . třikrát vždy. 30. ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty.se promyjí třikrát vždy . 30 . ml vody a po vysušení bezvodým síranem . horečnatým se odpaří . na olejovitý zbytek o hmotnosti 1,2 . g.

Tento· produkt . se čistí velmi rychlou . chromatografií . na sloupci silikagelu (230 až 400 mesh) . za mírného tlaku (14 . kPa) . a za použití etheru jako elučního· činidla. Odpařením příslušných frakcí se získá 0,22 g (výtěžek . 20,7 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě . krystalické látky o teplotě tání 99 až 101 °C.

Analýza pro:

C10H9CIN4O vypočteno:

50,8 % C, 3,8 % H, 23,7 % N, nalezeno:

50,7 % C, 3,8 % H, 23,8 % N.

NMR a hmotnostní spektra odpovídají uváděné struktuře produktu.

K roztoku 1 g 2-[2-(lHtl,2,4ttriazoMtyl)t acetyl]-5tchlorpyridinu (4,5 mmol) v 60 ml tetrahydrofuranu, ochlazenému na 5 °C, se za míchání přidá 0,32 g 50% olejové disper- (С)

2- (5-chlorpyrid-2-yl )-2- [ 1- (ΙΗ-1,2,4 triazol-l-yl)ethyl Joxiran

CV diiiiethyloxosullOniummethyhd

К směsi 0,17 g (0,71 mmol) 2-[ 2-(lH-l,2,4-triazoJ-1 -у 1) propionyl ] -5-chlorpyridinu, 0,19 gramu (0.85 mmol) trimethylsulfoxoniumjodidu a 0.02 g cetrimidu se přidá 10 ml 1,1,1-trichlorethanu a 10 ml 20% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se za intenzivního míchání 1,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Organická fáze se oddělí, promyje se třikrát vždy 5 ml vcdy a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Po odpaření se získá 0,13 g pryskyřičnatého zbytku.

Tento produkt se čistí velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (230 až 400 mesh) za mírného tlaku (14 kPa) a za použití etheru obsahu jícího postupně se zvyšu jící množství ethanolu (od 1 do 5 %) jako elučního činidla. Po odpaření příslušných frakcí se získá 0,07 g (výtěžek 39,5 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě jemně krystalické pevné látky o teplotě tání 101 až 104 ^r C.

NMR a JC spektra odpovídají uvedeno struktuře produktu.

P ř í p r a v a 4 (A)

Příprava 4‘-fluor-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)acetofenonu

Alkylací 14 g 1,2,4-triazolu 8,6 g 2-chlor-4‘-fluoracetofenonu v přítomnosti 20 g uhličitanu draselného ve 150 ml suchého acetonu se získá sloučenina uvedená v názvu, která po krystallzaci z vody taje při 134 °C. Výtěžek činí 5,4 g.

Analýza nro:·'

CtoHaFNsO.

vypočteno:

58,5 % C, 3,9 % H, 20,5 % N, nalezeno:58,4 % C, 3,9 % H, 20,5 % N.

(B)

Příprava 4‘-fluor-2- (lH-l^á-trlazolrl-yl )propiofenon-hydr ochloridu

F . HCl

K roztoku 2,05 g (10 mmol] 4‘-fluor-2.-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)acetofenonu ve 40 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 5 °C za míchání přidá 0,53 g 50% olejové ' disperze natriumhydridu (11 mmol natriumhydridu). Po 15 minutách se pak během 5 minut přidá

1,56 g (11 mmol) methyljodidu a v míchání se pokračuje 19 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije do 100 ml nasyceného . roztoku chloridu sodného a extrahuje se třikrát vždy 40 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se třikrát vždy 30 mililitry vody a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla . se získá 2,2 g nečistého oleje, který se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (230 až 400 mesh) za mírného tlaku (14 kPa) a za použití etheru jako elučního činidla. Příslušné frakce se odpaří, pryskyřičnatý zbytek se rozpustí ve 35 ml etheru a do roztoku se uvede plynný chlorovodík. Vzniklý hydrochlorid se odfiltruje a po překrystalování z isopropanolu poskytne 1,38 g čisté sloučeniny uvedené v názvu, tající při 141 až 145 °C. Výtěžek produktu činí 53,9 %.

Analýza pro:

C11H10FN3O . HCl vypočteno:

51,5 % C, 4,3 % H, 16,3 % N, nalezeno:

51,7 ' % C, 4,3 % H, 16,4 % N.

NMR a hmotnostní spektra odpovídající uváděné struktuře produktu.

(C)

Příprava 2- (4-f luorfenyl)-2- [ 1- (1H-1,2,4-triazol-l-yl) ethyl ] oxiranu

CHa O

I ^J II N — N-CH-C

K směsi 1,1 g (4,3 mmol) 4‘-fluor-2-(lH-1,2,4--riazolll-yl) propiofenon-hydrochloridu, 1,6 g (7,7 mmol) trimethylsulfoxoniumjodidu a 150 mg cetrimidu se přidá 25 ml 1,1,1--):401110^^^ a 25 ml 20% vodného hydroxidu sodného. Reakční směs se za intenzivního! míchání 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se organická fáze oddělí, promyje se třikrát vždy 10 ml vody a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Po . odpaření se získá 1,0 g (výtěžek 99 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky.

NMR a IC spektra odpovídají uváděné struktuře produktu.

Příprava 5 (A)

Příprava 4^<-fluor-2-methyl-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propiofenonu

K roztoku 2,05 g (10 mmol) 4‘-fluor-2-( 1H-l,2,4-triazol-l-yl)acetofenonu ve 40 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 5 °C ze míchání přidá 1,06 g 50% olejové disperze natriumhydridu (22 mmol natriumhydridu). Po 15 minutách se během 3 minut přidá 2,84 g (20 mmol) methyl jodidu a v míchání se pokračuje 19 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije do 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a extrahuje se třikrát vždy 40 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se třikrát vždy 30 mililitry vody a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se získá 2,0 g nečisté pevné látky, která se čistí velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (230 . až 400 mesh) za mírného tlaku (14 kPa) a za použití etheru jako elučního činidla. Příslušné frakce se odpaří a pevný odparek se překrystaluje z cyklohexanu. Získá se 0,76 g (výtěžek. 32,6 %) čisté sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 111 až 112 °C.

Analýza pro:

C12H12FN5O vypočteno:

61,8 % C, 5,2 % H, 17,8 % N,

Π aI Ρ7Ρ1Ί

61,8 % 'C, 5,2 '% H, 18,0 % N.

NMR a hmotnostní spektra odpovídají uvedené struktuře produktu.

(B)

Příprava 2- (4-fluorfeuyl) -2- [ 2- (lH-l,2,4-triazol-l-yl)prop-2-yl Joxiranu

СН_Ъ O

I 'i

-c — C -->

^F Cl-L o i ³ / \ N-N- C~ C~~ CH, '1

F

K směsi 0,75 g (3,2 mmol) 4‘-fluor-2-méthyl-2-(lH-l,2,4-třiazol-l-yl)prcpiofenonu,

1,16 g (5,3 mmol) trimethylsulfoxoniumjodidu a 100 mg cetrimidu se přidá 30 ml 1,1,1-trichlorethanu a 30 ml 20% vodného hydroxidu sodného. Reakční směs se za intenzivního míchání 5 hodin zahřívá ’ k varu pod zpětným chladičem, pak se organická vrstva oddělí, promyje. se třikrát vždy 20 ml vody a p . > vysušení bezvodým síranem horečnatým se odpaří. Získá se 0,7 g (výtěžek

88,3 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pevné látky.

NMR a IÓ spektra odpovídají uvedené struktuře produktu.

Analogickým způsobem jako ve shora uvedené části (A) se z příslušných výchozích látek připraví následující ketony:

I

	n₀ ^{1 11} « -C-C-R

1 1 ^L N	l
CH5

R	teplota tání	Analýza (%)
	(°C)	A C	nalezeno (vypočteno) Η	N

až 93 52,5 (52,71

4,3 22,6 (4,4) (22,32)

Cl. HC1

117 až 120	45,0	3,8	13,1
	(45,0)	(3,7)	(13,3)

Analogickým způsobem jako ve shora uvedené části (B) se z výše popsaných ketonů připraví oxirany následujícího obecného vzorce, které nebyly detailněji charakterizovány:

R znamená 5-chlor-2-pyridylovou skupinu a 2,4-dichlorfenylovou skupinu.

Cl· (A)

Příprava 4‘-chlor-2- (lH-l,2,4-triazol-l-yl) propiofenonu

Alkylací 3 g 4‘-chlor-2--lH-l,2,4-triazol-l-yljacetofenonu (viz DE-OS 2 431 407) působením 2,02 g methyljodidu v přítomnosti 520 miligramů 60% (hmotnostní procenta) ole2 4 1 O 7 3 jové disperze natriumhydridu v 50 ml tetrahydrofuranu se získá 2,4 g sloučeniny uvedené v názvu, tající při 85 °C a charakterizované spektroskopicky.

Hmotnostní spektrum pro:

CiíHioClNoO vypočteno m/e 234 (M+), nalezeno m/e 234 (M+), 139, 111.

(Bj

Příprava 2- ( 4-chlorfenyl )-2- [ 1- (lH-l,2,4-tríazol-l-yl jethyl ] oxiran-methansulfmiátu

i) trimethylsulfoxoniumjodid, cetrlmid, 20% vodný hydroxid 'sodný li) CH3SO5H

Sloučenina uvedená v názvu se získá analogickým způsobem jako v přípravě 5 (B) za použití 2,35 g 4‘-chlor-2-(lH4,2,4-triazol-l-yl)propiofenonu, 2,72 g ' trimethylsulfoxoniumjodidu, 150 mg cetrimidu, 30 ml 1,1,1-trichlorethanu a 25 ml 20% vodného hydroxidu sodného. Zbytek po' odpaření organické vrstvy se rozpustí ve 25 ml acetonu, a k roztoku se přidá 0,8 g methansulfonové kyseliny, čímž se vysráží 2,05 g methansulfonátu uvedeného v názvu. Produkt taje při 154 až 155 °C a byl charakterizován spektroskopicky.

Hmotnostní spektrum pro:

C12H12CIN3O vypočteno m/e 249 (M+) nalezeno m/e 249 (M+), 233, 180, 153, 125, 96, 82.

V následujícím přehledu jsou uvedeny hodnoty PD50 (mg/kg; orální podání) zjištěné pro některé ' sloučeniny podle vynálezu při shora popsaném testu na. myších infikovaných Candida albicans.

Produkt z příkladu č. PDso (mg/kg)

10.,4.

20,1

30,2

40,2 (diastereomerní pár 1)0,1 (diastereomerní pár 2)0,3

60,1

70,3

80,5

91,6

Při testu účinnosti proti systemické aspergilose u myší se postupuje tak, že se myši infikují kmenem Aspergillus flavus intravenosní injekcí do ocasní žíly. Neošetřené (kontrolní) myši po infikaci Aspergillus flavus normálně uhynou během 5 až 10 dnů. Každá testovaná sloučenina se aplikuje skupině infikovaných myší orálně v dávce 20 miligramů na kilogram, a to za 1 hodinu a za 4 hodiny po infikaci, a pak dvakrát dendě po 4 následující dny. Zjišťuje se zvýšení průměrné doby přežití (PDP) ošetřených myší v porovnání s kontrolní skupinou myší infikovaných ve stejné době tímtéž kmenem.

(viz zveřejněnou britskou přihlášku vynálezu č. 2 078 719A) namísto seskupení

Byle zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují neočekávatelnou účinnost proti důležitému kmeni Aspergillu flavus. V následujícím přehledu jsou uvedeny dosažené výsledky v porovnání s výsledky docílenými při aplikaci analogických sloučenin obsahujících v řetězci seskupení ,,—СШ—“

(produkt z příkladu 2)

F

СНз + 13 (produkt z příkladu 1)

+ 4,5

СНз

Cí (produkt z příkladu 3)

СНз + 5,4 (produkt z příkladu 7)

F

СНз + 9,6 (produkt z příkladu 8)

R	R¹	R2	zvýšení PDj? (dny 1
A
9 F A	Η	Η	+ 1
Ύ Cl· (diastereomer 1 z příkladu 5)	Η	CH·	+ 18,6
CL (produkt z příkladu 4)	СНз	CHs	- + 15
CL	Η	H	+ 2,4

PŘEDMĚT VYNALEZU

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

1. Fungicidní prostředek' k ochraně rostlin, vyznačující se · tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I

I

Ml R

OHR¹

C-N^N i > — l | N------¹ ^СНЪ (I) ve kterém z°\ ί ~~сн^ (Ш ve kterém

R znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru, bromu, jodu a trifluormethylovou skupinu, nebo znamená 5-chlor-pyrid-2-ylovou skupinu a

R1 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo její zemědělsky upotřebitelnou sůl, společně se zemědělsky upotřebitelným ředidlem nebo· nosičem.
2. Způsob výroby účinných látek obecného vzorce I podle bodu 1 a jejich solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II

R a R1 mají shora uvedený význam, nechá reagovat s 1,2,4+riazolem nebo s jeho solí s bází, načež se popřípadě získaný produkt převede na sůl.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž R1 znamená methylovou skupinu a R znamená 4-chlorfenylovou skupinu.
4. Způsob podle libovolného z bodů 2 a 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí za použití 1,2,4+riazolu v přítomnosti uhličitanu draselného.
5. Způsob podle libovolného z bodů 2 a 3, vyznačující se tím, že se reakoe provádí za použití soli 1,2,4-triazolu s alkalickým kovem.

''H

241973
6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená 4-fluorfenylovou, 4-chlorfenylovou, 4-bromfenylovou, 4-jodfenylovou, 4-trifluormethylfenylovou, 2-chlorfenylovou, 2,4-dichlorfenylovou, 2,4-difluor fenylovou, 2-chIor-4-fluorfenylovou, 2-fluor-4-chlorfenylovou, 2,5-difluorfenylovou, 2,4,6-trifluorfenylovou, 4-brom-2,5-difluorfenylovou nebo 5-chlorpyrid-2-ylovou skupinu, a R¹ má význam jako v bodu 1.
7. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená 2,4-difluorfenylovou, 2,4-dichlorfenylovou, 4-íluorfenylovou, 4-chlorfenylovou nebo 5-chlorpyrid-2-ylovou skupinu, a R¹ má význam jako v bodu 1.
8. Způsob podle bodu 1, к výrobě 1,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-(4-chlorfenyl)-3-methylbutan-2-olu, vyznačující se tím, že se 2- [ 4-chlorf eny 1) -2- [ 2- (lH-l,2,4-triazol-l-yl) prop-2-yl]oxiran necliá reagovat s 1,2,3-triazolem v přítomnosti uhličitanu draselného.