CS241024B2

CS241024B2 - Method of phenylquinolizidines production

Info

Publication number: CS241024B2
Application number: CS796861A
Authority: CS
Inventors: Rene Imhof; Emilio Kyburz
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1978-10-13
Filing date: 1979-10-09
Publication date: 1986-03-13
Also published as: KR830001839B1; KR830001667B1; JPS5553289A; KR830001281A; ES493200A0; KR830001838B1; ES8106296A1; CS686179A2; ZA795318B

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových farmakologicky účinných fenylchinollzidinů.

Fenylchinolizidiny vyráběné postupem podle vynálezu jsou představovány sloučeninami obecného vzorce IV

v němž

X znamená atom vodíku, atom chloru nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v o-, m- nebo v p-poloze,

Y znamená atom vodíku nebo atom chloru v o-, m- nebo v p-poloze,

R² znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁷ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo znamená acylovou skupinu, zejména acetyl, trifluoracetyl a propionyl, v racemické formě nebo ve formě enantiomerů, jakož i ve formě volných bází nebo ve formě adičních solí s kyselinami. Jak je ve vzorci IV a v různých následujících vzorcích uvedeno, nacházejí se atomy vodíku v polohách 7 a 9a vzájemně v poloze trans, přičemž je v těchto, vzorcích atom vodíku 9a uveden libovolně v /3-poloze a atom vodíku v poloze 7 je odpovídajícím způsobem uveden v poloze a.

Fenylchinolizidiny podle vynálezu, jakož i odpovídající meziprodukty a výchozí látky nejsou však omezeny na tuto absolutní konfiguraci, nýbrž zahrnují také odpovídající enantiomerní formy, tedy sloučeniny s vodíkem v polohách 9aa a 7/3, jakož i racemáty těchto obou enantiomerních forem. Totéž platí s ohledem na konfiguraci v poloze 2 chinolizidinů.

Alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku se v tomto případě rozumí alkylové a alkoxylové skupiny, které obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž skupiny se třemi a více atomy uhlíku mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený. Acyloxyskupina jako možný význam symbolu OR⁷ se může odvozovat od organických, nasycených, popřípadě substituovaných karboxylových kyselin, zejména nižších, popřípadě halogenem substituovaných alkankarboxylových kyselin, jako

4 1 0.2 4

od kyseliny octové nebo od kyseliny trifluoroctové.

Jako adiční soli fenylchinolizldinů podle vynálezu s kyselinami přicházejí v úvahu farmakologicky snášitelné soli s organickými a anorganickými kyselinami používanými obvykle pro tvorbu solí. Jako příklady těchto kyselin lze uvést: minerální kyseliny, jako kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou, kyselinu fosforečnou, halogenovodíkové kyseliny (například kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou); organické kyseliny, jako kyselinu vinnou, kyselinu citrónovou, alifatické nebo aromatické sulfonové kyseliny, maleinovou kyselinu, mandlovou kyselinu atd. Příprava solí se může provádět o sobě známým způsobem.

Sloučeniny vzorce IV jsou výhodné převážně pro svůj análgetický účinek. Z těchto sloučenin jsou zvláště výhodné sloučeniny vzorce IV, ve kterých

a) X a Y znamenají vodík, OR⁷ znamená . stejně jako vodík v poloze 9a orientovanou acetoxyskupinu a R² znamená n-butylovou skupinu nebo

b) X a Y znamenají vodík, OR⁷ znamená stejně jako vodík v poloze 9a orientovanou trifluoracetoxyskupinu a R² znamená terč, butylovou skupinu nebo

c) X znamená chlor v ortho-poloze, R²znamená jako vodík v poloze 9a orientovanou fenylovou skupinu a OR⁷ znamená acetoxyskupinu.

Fenylchinolizidiny obecného vzorce IV se podle předloženého vynálezu vyrábějí reakcí alkoholu obecného vzorce II

X, Y a R² mají shora uvedený význam, s esterifikačním nebo etherifikačním činidlem poskytujícím zbytek R⁷, v přítomnosti organické kyseliny nebo báze pří teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi a získané racemáty se popřípadě rozštěpí a získané báze se popřípadě převedou na adiční soli s kyselinami.

Postup uvedený shora se může provádět o sobě známými metodami.

Získané diastereomerní směsi stejně jako získané racemáty lze dělit o sobě známými metodami.

Za účelem výroby etherů a esterů vzorce

IV postupem podle vynálezu lze esterifikovat o sobě známým způsobem karbinol vzorce II, například reakcí s anhydridem kyseliny vzorce (R⁷CO)žO v přítomnosti pyridinu nebo s isopropenylesterem vzorce

CH₂ = С(СНз)—O—CO—R⁷ v přítomnosti p-toluensulfonové^: kyseliny, popřípadě etherifikovat reakcí s nižším alkylhalogenidem (bazická etherifikace) nebo se směsí R'OH a kyseliny sírové (kyselá etherifikace).

Sloučeniny obecného vzorce II používané jako výchozí látky, se mohou vyrábět o sobě známými metodami, například reakcí ke. tonu obecného vzorce V

v němž

X a Y mají shora uvedený význam, s organokovovou sloučeninou poskytující zbytek R², a popřípadě rozdělením směsi na diastereomery.

К převedení ketonu vzorce V na terciární karbinol vzorce II se mohou používat obvyklé organokovové sloučeniny poskytující zbytek R², jako příslušné Grignardovy sloučeniny R²Mg-halogen, RMithiumderiváty nebo R²-Li-Cu-deriváty.

Se vznikem karbinolu z ketonu vzorce V vzniká třetí střed asymetrie (v poloze 2). Nově vstupující substituent R² může přitom ve vztahu na atom vodíku v poloze 9a zaujímat cis- nebo/a trans-polohu. Tak se například při reakci popsané v následujícím příkladu 2 za použití racemického ketonu vzorce V získají dva diastereomerní produkty vzorce II (vždy jako racemát), zatímco při reakci racemického ketonu vzorce V, popsané v následujícím příkladu 1, se získá ze dvou teoreticky možných diastereomerních racemátů vzorce II prakticky. jen jeden racemát, a to ten s R² v poloze trans ku vodíku v poloze 9a, jak je to vyjádřeno vzorcem II—1)

X, Y a R² mají shora uvedený význam.

Ketony vzorce V, používané jako výchozí látky, se mohou získat o sobě známým způsobem dekarboxylací ,β-ketoesterů obecného vzorce XIV s relativní konfigurací uve5

2410.2 4 děnou v tomto vzorci týkající se poloh 1, 7 a 9a

v němž

X a Y mají shora uvedený význam a

R znamená nižší alkylovou skupinu (srov. např. příklad lc).

/S-ketoestery obecného vzorce XIV se mohou získat o sobě známým způsobem hydrogenací z odpovídajících nenasycených β· -ketoesterů obecného vzorce XIII

v němž χ; Y a R^a-mají shora uvedený význam, (srov. například příklad ld).

/З-ketoestery obecného vzorce XIII se mohou získat z odpovídajících ve fenylovém jádře popřípadě substituovaných 5-fenyl-2-piperidonů o sobě známými metodami (srov. například příklad le).

Nové výchozí látky vzorce II tvoří rovněž součást předloženého vynálezu.

Fenylchinolizidiny obecného vzorce IV podle vynálezu se vyznačují cennými farmakologickými vlastnostmi. Tyto sloučeniny jsou účinné neurolepticky, centrálně tlumivě, trankvilizačně, antiemeticky nebo/a analgeticky a mohou se tudíž používat jako antipsychotika, popřípadě jako antiemetika při potírání psychóz a neuróz, popřípadě nevolností, popřípadě bolesti.

Analgetické vlastnosti sloučenin byly číselně zjišťovány pomocí dále popsaných testů:

„Writhing“ — test (svíjivé křeče) — myš

К provedení pokusu se použije 8 samců myší (o hmotnosti asi 20 až 22 g) na jednu dávku. 60 minut po orální aplikaci testované látky se zvířatům podá intraperitoneální injekcí 10 mg/kg testovaného roztoku. Potom se po době latence 5 minut registruje počet zvířat, u kterých došlo к více než jedné charakteristické svíjivé křeči (writhing). Hodnota ED 50 udává dávku, při které nevykazuje 50 % zvířat více než jednu svíjivou křeč, ;

Test na horké destičce (myš)

Na jednu dávku se použije 8 myší (hmotnost 20 až 22 g). Zvířata se 60 minut po orálním podání testované látky umístí na kovovou destičku zahřátou na 60 ± 0,5’С. Neošetřené myši si začnou během nejvýše 10 sekund olizovat své tlapky. Hodnota ED 50 je definována jako ta dávka, při níž si 50'% zvířat začne olizovat tlapky teprve po době latence více než 10 sekund.

Některé výsledky pokusů jsou shrnuty v následující tabulce A:

TABULKA A

sloučenina	Writhing 60' _ EDso p.o. (mg/kg)	horká destička 60' EDso p.o. (mg/kg)
(+ )-2-butyloktahydro-7-fenyl-2H- -chinolizin-2-yl-acetát-hydrochlorid	0,19	2,6
rac.- (9a/SH )-2a-n-butyl-7J-fenyloktahydro’2H-chinolizin-2-ylacetát-hydrochlorid	0,75	25
rac.- (9a/íH) -2a-terc.butyl-7/3-f enyloktahydro-2H-chinollzin-2-yltrlfluoracetát-hydrochlorid	8,7	86
rac.- (9a/JH) -2«-f eny 1-7/3- (m-methoxyfenyl)oktahydro-2H-chinolizin-2-yi-propionát-hydrochlorid	2,8	12
rac.- (9a/3H) -2/3-f enyl-Z/3- (o-chlorf enyl) oktahydro-2H-chinolizin-2-ylacetát-hydrochlorid	116	284
(+ )-2-terc.butyl-7- (2-chlorfenyl Joktahydro’2H-chinolizin-2-yl-acetát-hydrochlorid	28	•

2410.24 horká destička 60.*

EDso p. o. (mg/kg) sloučenina

Writhing 60‘ EDso p. o. (mg/kg) ( — )-2-terc.butyl-7-(2-chlo-rfenyl)oktahydro-2H-chinolizin-2-yl-acetát-hydrochlorid rac.- (9a,ЙН) -2a-terc.butyl-7/S- (o-fluorofenyl)oktahydro-2Hchinolizin-2-yl-acetát-hydrochlorid

Fenylchinolizidiny podle předloženého vynálezu ve formě racemátu nebo enantiomerů, jakož i ve formě volných bází a edičních solí s kyselinami se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky se mohou podávat orálně, například formou tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Aplikace se však může provádět také rektálně, například formou čípků, lokálně nebo perkutánně. například formou mastí, krémů, želé, roztoků nebo parenterálně, například formou injekčních roztoků.

Pro výrobu tablet, lakovaných tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se mohou sloučeniny podle vynálezu zpracovávat s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými pomocnými látkami. Jako takovéto pomocné látky lze používat například pro tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle laktózu, kukuřičný škrob nebo jako deriváty, mastek, stearovou kyselinu . nebo její soli atd.

Pro měkké želatinové kapsle se hodí jako pomocné látky například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly atd., podle skupenství účinné látky nejsou však u měkkých želatinových kapslí zapotřebí vůbec žádné pomocné látky.

Pro výrobu roztoků a sirupů se jako pomocné látky hodí například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza apod.

Pro injekční roztoky se jako pomocné látky hodí’ například voda, alkoholy, polyoly, glycerin, rostlinné oleje atd.

Pro čípky, dále pro lokální a perkutánní aplikační formy se jako pomocné látky hodí například přírodní nebo ztužované oleje, vosky, tuky, polokapalné nebo kapalné polyoly apod.

>30

Farmaceutické přípravky mohou vedle toho obsahovat ještě konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla, stabilizační prostředky, smáčedla, emulgátory, sladidla, barvivá, aromatizující prostředky, soli к ovlivňování osmotického tlaku, pufru, povlaky nebo antioxidační prostředky. Dále mohou obsahovat také ještě další terapeuticky cenné látky.

Množství účinné látky v uvedených farmaceutických přípravcích se může pohybovat v rozmezí od 0,5 do 100 mg. Pří orální aplikaci přichází v úvahu asi 0,05 až asi 10 mg/kg na 1 den a při parenterální aplikaci množství účinné látky od asi 0,01 mg/ /kg do 1 mg/kg na 1 den.

Příklad 1

20,0 g rac.-(9a,čÍH)-2a-terc.butyl-70-(o-chlorfenyl)oktahydro-2H-chinolizin-2-oIu se rozpustí ve 130 ml isopropenylacetátu a přidá se 11,7 g bezvodé p-toluensulfonové kyseliny. Potom se reakční směs vaří 1 hodinu za míchání pod zpětným chladičem (pad atmosférou argonu). Po ochlazení se к reakčnímu roztoku přidá ještě 20 ml etňeru. Roztok se ponechá v klidu 2 hodiny a potom se vyloučený p-toluensulfonát produktu odfiltruje a vysuší. Získá se 22,5 g produktu. Z p-toluensulfonátu lze uvolnit bázi [rac.-(9a,dH)-2a-terc.butyl-7/S-(o-chlorf enyl) oktahydro-2H-chinolizin-2-ylacetát ] působením roztoku kyselého uhličitanu sodného. Výtěžek 15,8 g (70 % teorie). Hydrochlorid taje při 241 — 242 °C.

Použije-li se к reakci ekvimolárních množství alkylkarbinolů, pak se mohou získat acetáty, které jsou uvedeny v tabulce 1:

TABULKA 1 rac.- (9a.6H) -2«- (R_b)-70- (R_a) oktahydro -2H-chinolizin-2-ylacetát:

R_b	^R,		Teplota tání
terc.butyl	fenyl	hydrochlorid	247 až 248
terc.butyl	p-chlorfenyl	hydrochlorid	244 až 246
terc.butyl	2,4-dichlorfenyl	hydrochlorid	246 až 247
n-butyl	fenyl	hydrochlorid	248 až 250

(— H 2-butyloktahydro-7-f enyl-2H-chÍholizin-2-yl-acetát)_k hydrochlorid, teplota tání 242 až 243 °C.

(+) - (2-butyloktahydro-7-f enyl-2H-chinolizin-2-yl-acetát), hydrochlorid,

242 až 243 °C,

410.24

Výchozí sloučeniny se mohou připravit následujícím způsobem:

b) К roztoku terc.butyllithia v pentanu (100 ml, 1,2 molární) ochlazenému na —75° Celsia se za silného míchání pod atmosférou argonu přikape 22,2 g rac.-(9a/3H)-7/3-(o-, -chlorfenyl) oktahydro-2H-chinolizin-2-onu rozpuštěného ve 300 ml absolutního tetrahydrofuranu. Potom se reakční směs ponechá dalších 30 minut při teplotě —75 °C a pak se zpracuje následujícím způsobem: Přidáním 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného se provede hydrolýza a potom se směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Po opětovné e.;trakci ethylacetátem se spojené organické fáze vysuší síranem ho rečnatým a odpaří se. Ze zbytku lze reakční.

produkt, tj. rac.-(9a/?H)-2a-terc.butyl-7/S- (o-chlorfenyl) oktahydro-2H chinolizin-.

-2 ol, vykrystalovat jako hydrochlorid z 1400 mililitrů ethylacetátu zaváděním plynného chlorovodíku. Výtěžek: 20,4 (71%). Teplota tání 276 až 278 °C. Jako další variantu tohoto čisticího postupu lze uvést chromá-, tografii zbytku na silikagelu za použití směsi etheru a hexanu (1: 1) Jako elučního činidla.

Ponžije-li se к reakci místo rac.-(9a/3H)-7/3-( o-chlorfenyl )oktahydro-2H-chinolizin-2-onu ekvimolárních množství příslušně substituovaných ketonů, pak se mohou získat následující terc.butylkarbinoly:

TABULKA 2 rac.-{ 9a/3H )-2a-terc.butyl-7/3- (R_a Joktáhydro -2-chinolizin-2-ol:

Sůl Teplota tání (°C)

Ra = fenyl	hydrochlorid	230 (rozklad)
p-chlorfenyl	hydrochlorid	286 až 288
2,4-dichlorfenyl	hydrochlorid	270 až 272
2,6-díchlorfenyl	hydrochlorid	262 až 263
p-trifluormethylfenyl	hydrochlorid ·	285 až 286

Když, se místo terc.butyllithia použije ekvímolárního množství analogických alkyl- nebo aryilithiům-derivátú, a ty se nechají reagovat s odpovídajícími ketony, pak se mohou získat následující karbinoly:

TABULKA 3 rac.- (9a/3H) - (R_b) -7β· (R_a) oktahydro-2H -chinolizin-2-ol:

^Rb	^Ra	Forma	Teplota tání (°C)'
. 2a-sek.butyl	2,4-dichlorfenyl	hydrochlorid ,	244 až 246
2a-n-butyl	2,4-dichlorfenyl	hydrochlorid	227 až 230
2a-isopropyl	2,4-dichlorfenyl	hydrochlorid	201 až 205
2 (a+/3) methyl	2,4-dichlorfenyl	hydrochlorid	149 až 151
2a-n-butyl	fenyl......	báze	100 až 102
2«-fenyl	o-chlorfenyl	hydrochlorid	266 až 267
2/3-fenyl	o-chlorfenyl	hydrochlorid	_; 175 (amorfní)
2a-f enýl	m-methoxyfenyl	báze	153 až 155
2/3-fenyl	m-methoxyfenyl	báze	122 až 124
2a-fenyl	fenyl	báze	156 až 158
2/3-fenyl	fenyl	báze	99. až 102
2a-m-methoxyfenyl	fenyl	1H-NMR (CDC13):	3,77 (s) ·
2/3-m-methoxyfenyl	fenyl	Ш-NMR (CDC13):	3,82 (s) '
2a-p-chlorfenyl·	fenyl	hýdrochlorid	249 až 250
2a-m-trifluormethyl-
fenyl	p-chlorfenyl	báze	119 až 12Э
Z/Mn-trifluormethyl-
fenyl	p-chlorfenyl	báze	122 až 124

hodiny pod zpětným chladičem. Ochlazený reakční roztok se vylije na led a směs sé zalkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného. Extrakte! 3 x 500 ml methylenchloridu a odpařením organické fáze vysušené síranem hořečnatým se získá 68 g surového produktu. Ze směsi etheru a 'hexanu krystaluje 50,4 g rac.-(9a/3H )-7/3-(o-

с) гас.-(9а/ЗН)-7(8-{o-chlorfenyl)oktahydro-2H-chinolizin-2-on, který se používá jako výchozí látka, se může získat následujícím způsobem:

76,2 g methyl-rac.-(1аЙ,9a,#H )-7/3-( o-chlorféhyl)oktahydro-2-oxo-2H-chinolizin-l-karboxylátu se rozpustí v 1,2 litru 6 N chlorovodíkové kyseliny a reakční směs se vaří

-chino.lizin-karboxylátu dekarboxyluje ekvimolární množství substituovaného β-ketoesteru, pak se získají následující produkty: '

-chlorf enyl) oktahydro-2H-chinolizin-2-onu.

Teplota tání 80 až 82 ^CC (81 %).

Jestliže se místo methyl-rac.-(la,9a,8H)-7/^-(0 -chlorf enyl) oktahydro-2-oxo-2HTABULKA 4 rac.- (9a,ЯН) -7,8- (Ra )-oktahydro-2H -chinolizin-2-on

Ra__ fenyl p-chlorfenyl p-trifluormethylf.enyl o-methylfenyl m-methoxyfenyl

2,4-dichlorfenyl

2,6-dichlorfenyl o-fluorfenyl

Teplota tání (°C)

			' 71	až	72
			80	až	82
			103	až	104
IC	(film)	1726 cm-1 .
iC	(film)	1726 cm-1
			116	až	117
			116	až	118
			74	až	76

d) Oktahydrokarboxylát, který se používá jako výchozí látka v odst. lc), se může získat z odpovídajícího hexahydrokarboxylátu následujícím způsobem:

180 g methyl-rac.-7-(o-chlorfenyl) -3,4,6,7,8,9-hexahydro-2-ox-o-2H-chinolizin-l-karboxylátu se suspenduje v 3,6 litru dimethoxyethanu, suspenze se . ochladí na —30 °C a za míchání se přidá 1,33 litru diisobutylaluminiumhydridu (20% roztok v toluenu). Potom se reakční směs . míchá 1 hodinu pří teplotě —20 až —30 °C · a při této teplotě se hydrolyzuje přidáním 1,72· litru 2 N roztoku hydroxidu sodného. Za účelem zpracování se směs rozdělí mezi 25 litrů · vody a 20 litrů chloroformu, organická fáze se znovu promyje 2x5 litry vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá; se · 185,2 g surového produktu. Ze směsi etheru a· hexanu . vykrystaluje 109 g produktu. Chromatografováním matečného louhu na 1 kg silikagelu ethylacetátem se získá opět 37 g produktu. Celkový výtěžek methyl-rac.-(laH,9a$H)-78-(o-chlorf enyl Joktahydro-2-oxo-2H-chino-izin-C-karboxylátu činí 136 gramů (81 %), teplota tání 122 až 124 °C.

Použije-li se k redukci místo methyl-rac.-7- (o-chlorfenyl )-3,4,6,7,8,9-hexahydro-2-oxo-2H-chinolizin-C-kaгboxylátu ekvimol<ár^:ního množství · příslušně · substituovaného eduktu · a · redukce se provádí diisobutylaluminiumhydridem, pak se dospěje k následujícím sloučeninám:

...... - ------ TABULKA · 5

Methal-rac.-llaH,98HH)-7/:!-(Ra )-oktahydro-2-oxo-2H-chinolizin-l-karboxylát

Ra	Teplota tání · (°C)
feny! p-chlorfenyl p-trifluormethylfenyl o-methylfenyl m-methoxyfenyl IC (film): 1752, 1723, 1660 cm-1 2,4-dichlorfenyl . 2,6-dichlorfenyl o-fluorfenyl	114 až 116 102 až 105 108 až 111 94 až 98 116 až 118 130 až 131 109 až 110

e) Hexahydrokarboxylát, který se používá jako výchozí látka při postupu podle odstavce ld), se může získat následujícím způsobem: 150 g 5-(o-chlorfenyl-2-piperido- nu se rozpustí ve 2 litrech methylenchloridu a tento roztok se za míchání během 1 hodiny přikape ke 410 · g triethyloxoniumtetrafl^uoroborátu v 1 litru methylenchloridu při teplotě místnosti. Potom se reakční směs vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem a ponechá se dalších 15 hodin při teplotě místnosti. Do roztoku ochlazeného na 0°C se· potom přikape za intenzivního míchání

372 g uhličitanu draselného v 370 ml vody. Reakční směs se míchá další 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se methylenchloridová fáze oddekantuje a zbytek se extrahuje dvakrát 500 ml methylenchloridu. Methylenchloridová fáze vysušená uhličitanem draselným se zahustí na olejovitý, částečně krystalický zbytek, tento zbytek se vyvaří v 1 litru hexanu a horký roztok se zfiltruje. Z filtrátu se po· odpaření hexanu získá

151,4 g olejovitého laktimetheru: O-Jo-chlorf enyl) -6-ethoxy-2,3,4,5-Cetrahydr opyridin (IC spektrum: film 1684 cm-¹).

R_a Teplota tání (^eC)

Laktimether (151,4 g) se rozpustí v 1,4 1 methanolu, přidá se 1,3 g bezvodé p-toluensulfonové kyseliny a potom se během 60 minut přidá 85 g methylesteru З-охо-5-pentenové kyseliny (Nazarovo činidlo). Po 20 hodinách při teplotě místnosti se snadno těkavé podíly odstraní ve vakuu, zbytek se potom vyjme methylenchloridem a promyje se 500 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného. Methylenchloridová fáze se vysuší síranem horečnatým, znovu se zahustí a zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a etheru (4:1) (800 ml). Získá se 123,7 g (54 %) methyl-rac.-7-(o-chlor. fenyl )-3,4,6,7,8,9-hexahydro-Ž-oxo-2H-chinolizin-l-karboxylátu. Teplota tání 145 až 147 °C.

Jestliže se místo 5-(o-chlorfenyl-2-piperidonu použije ekvimolární množství příslušně substituovaných piperidonů, pak se získají následující sloučeniny:

TABULKA 6

Methyl-rac.-7-( R_a )-3,4,6,7,8,9-hexahydro-2-oxo-2H-2H-chinolizin-l-karboxylát

R, Teplota tání (°C) fenyl. ........ 148 až 149 p-chlorfenyl'185 až 187

p-trifluormethylfenyl	144	až	145
o-methylfenyl	183	až	184
m-methoxyfenyl	133	až	134 .
2,4-dichlorfenyl	153	až	155
2,6-dichlorfenyl	159	až	162
ó-fluorfenyl	165	až	167

Příklad 2

a) 5,0 g rac.-(9a/3H)-2a-terc.butyl-7/3-(ochlorfenyl)cktahydro-2H-chinolizin-2-olu se rozpustí ve 20 rol pyridinu a během 15 minut se přikape 20 ml trifluoracetanhydridu při teplotě místnosti. Po 22 hodinách při teplotě místnosti se roztok odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí v 50 ml toluenu a znovu se zahustí. Potom se olejovitý zbytek chromatografuje na 100 g silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Eluát skýtá 5,4 g (83,5 % teorie) produktu ve formě báze [rac.-(9a,8H)-2a-terc.butyl-7|8-(o-chlGrfenyl)oktahydro-2H-.chinolizin-2-yl-trifluoracetátj. Hydrochlorid má teplotu tání 172 až 173 °C.

Jestliže se к reakci použije ekvimolárních množství alkyl- nebo arylkarbinolů uvedených v příkladu lb), pak se mohou získat trifluoracetáty uvedené v tabulce' 7.

TABULKA 7 rac,-(9a/3H)-2a-(R_b)-7/J-(R_a)oktahydro-2-chinolizin-2-yl-trifluoracetát

Rb

R.

2a-terc.butyl

2a-fenyl fenyl fenyl hydrochlorid hydrochlorid

Teplota tání (°C)

170 až 172

164 a.ž 166.

Jestliže se místo trifluoracetanhydridu nechají reagovat ekvimolární množství alkylnebo arylkarbinolů s analogickými anhydridy karboxylové kyseliny, pak se dospěje к následujícím karbinolacylátům:

TABULKA 8 rac.- (9a/3H)- (R_b)-7,8-(R_a) -oktahydro-2 -chinolizin-2-y 1- (R,_;)

Rb	^R _a	C		Teplota tání
2a-fenyl	o-chlorfenyl	acetát	hydrochlorid	220 až 222
2\|S-fenyl	o-chlorfenyl	acetát	hydrochlorid	218 až 220
2a-fenyl	fenyl	propionát	hydrochlorid	242 až 243
2a-fenyl	m-methoxyfenyl	propionát	hydrochlorid	212 až 214
2\|8-fenyl	m-methoxyfenyl	propionát	_ hydrochlorid	233 až 235
2a-m-methoxyfenyl	fenyl	propionát	hydrochlorid	233 až 234
2,8-m-methoxyfenyl	fenyl	propionát	oxalát	120 až 122

zené na, 0 °C se potom přikape 2,64 g rac.- (9a·,8H j -7,8- (p-chlorfenyl) oktahydro-2H-chinolizin-2-onu [který byl získán postupem podle příkladu lc)j ve 25 ml absolutního etheru a reakční směs se míchá další hodinu při teplotě místnosti pod atmosférou

Výchozí látky se mohou získat jako v příkladu 1 nebo následujícím způsobem:

b) Z 0,54 g hořčíkových hoblin v 5 ml absolutního etheru a 5 g m-brombenzotrifluoridu v 10 ml etheru se nejprve připraví

Grignardovo činidlo dvouhodinovým varem pod zpětným chladičem. К suspenzi ochla2410.24 argonu. Za účelem hydrolýzy se přidá nasycený roztok chloridu amonného a reakční produkt se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze promytá nasyceným roztokem chloridu sodného se vysuší síranem horečnatým a odpaří se. Výtěžek 4,60 g.. Tento zbytek skýtá chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu 2 dia.stereomerní produkty:

1,4 g rac.(9a/3H)-2c«-(m-trifluormethylfenyl )-7/3-(p-chlorfenyl)oktahydro-2H-chinolizin-2-olu, teplota tání 119 až 123 °C, výtěžek 34 % teorie, a

1,2 g rac.(9a>/3H)-2/í-(m-trifluormethylfenyl )-7/3-( p-chlorfenyl) oktahydro-2H-chlnolízin-2-olu.

teplota tání 122 až 124^CC (29 % teorie).

Příklad 3

a) 3,0 g rac.-(9a^H}-2/3-fenyl-7/3-(o-chlor fenyl)oktahydro-2H-chinolizin-2-ólu se rozpustí v 75 ml methanolu a během 15 minut se přidá 15 ml koncentrované sírové kyseliny (96%) a směs se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Ochlazený reakční roztok se vylije na směs koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného· a ledu a extrahuje se ethylacetátem (3 x 200 ml). Organická fáze vysušená síranem hořečnatým skýtá po zahuštění 3,2 g surového produktu, který se chromatografuje na 300 g silikagelu za použití směsi hexanu a etheru jako elučního činidla. Získá se 1,7 g (54 % teorie) rac.- (9a/3H} 2./3-methoxy-2-fenyl-7_id- (o-chlorfenyl)oktahydro-2H-chinolizinu. Hydrochlorid má teplotu tání 258 až 260 °C.

Pouzí je-li se místo гас.-(9а/ЗН)-2^-£епу1-7/8- (o-chlorf enyl) oktahydro-2H-chinolizin-2-olu příslušně substituovaných arylkarbinolů, pak reakcí s alkoholy s 1 až 4 atomy uhlíku se získají následující O-alkylderiváty, ve kterých alkyl obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku.

TABULKA 9 rac.- (9a/3H )-2/3- (R_b) -2-f enyl-7/3- (R_a) oktahydro-2H-chinollzin

Rh R_a

Teplota tání °C methoxy ethoxy fenyl hydrochlorid 277 až 279 fenyl hydrochlorid 254 až 255

b) 0,5 g rac.-(9a/3H)-2a-fenyl-7₁d(o-chlorf enyl) oktahydro-2H-chinolin-2-olu [ získaného podle příkladu la)J se rozpustí v 5 ml hexamethvltriamidu fosforečné kyseliny a při teplotě 0°C se přidá 0.1 g hydridu sodného (50 až 60 % v minerálním oleji). Reakční směs se míchá 1/2 hodiny při teplotě 0 ^CC a potom se přidá 0;2 ml methyljodidu. Potom se reakční směs míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Za účelem zpracování se reakční směs vylije na 50 ml vody a získaná směs se extrahuje dvakrát vždy 50 ml ethylacetátu. Ethylacetátová fáze se třikrát promyje vždy 50 ml vody, poté se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Chromatografií na 50 g silikagelu za použití směsi hexanu a etheru se získá 0,2 g (38 % teorie) rac.- (9a,dH) -2,d-methoxy-2-fenyl-7,d- (o-chlorfenyl ] oktahydro-2H-chinolizinu.

Hydrochlorid této sloučeniny taje při 258 až 260 °C.

Příklad 4

Stejným způsobem jako je popsán v příkladu 1 se připraví následující sloučeniny:

z (+ )-2-terc.butyl-7- (2-chlorfenyl)oktahydro-2H-chinolizin-2-ol-hydrochloridu o teplotě tání 294 až 295 °C, [α]ι>²⁰ = +29,7° (c = 1, v methanolu) se získá (+’)-2-terc.butyl-7-(2-chlorfenyl)oktahydro-2H-chinolizin-2-yl-acetát-hydrochlorid, teplota tání 226 až 227 °C, («]_о ²⁰ = +24,9° (c = 1, v methanolu), výtěžek: 91 %;

z (— )-2-terc.butyl-7-(.2-chlorfenylokta hydro-2H-chinolizin-2-ol-hydrochloridu o teplotě tání 293 až 295 °C, [•xlb²⁰= —29,9° (c = 1, v methanolu) se získá (—) -2-terc.butyl-7- (2-chlorf enyl) oktahydro-2H-chinolizin-2-yl-acetát-hydrochlorid, teplota tání 228 až 229 ^CC, [alo²⁰ = —24,3% (c = 1, v methanolu), výtěžek: 96 % a z rac.- (9.i/3H) -2a-terc.buty 1-7/3- (o-fluorfenyl)oktahydro-2H-chinolizin-2-ol-hydrcchloridu o teplotě tání 293 °C se získá rac.- (9aidH )-2a-terc.butyl-7/3- (o-f luorfenyl )oktahydro-2H-chinolizin-2-acetát-hydrochlorid, teplota tání 245 až 246 °C, výtěžek: 73 °/o.

Následující příklady ilustrují farmaceutické přípravky, které obsahují fenylchinolizidiny vyráběné podle vynálezu:

2410.24 .Příklad А

..Tablety

Na 1 tabletu ( + )-(2-butyloktahydro-7-fenyl-2H-chinolizin-2-yl-acetát-hydrochlorid 10,0 mg laktóza 129,0mg •kukuřičný škrob 50,0mg želatinovaný kukuřičný škrob . 8,0mg vápenatá sůl stearové kyseliny 3,0mg celková hmotnost 200,0 mg

Účinná látka, kukuřičný škrob a želatinovaný kukuřičný škrob se navzájem důkladně promísí a získaná směs se potom rozemele a zvlhčí se vodou na hustou pastu. Takto získaná vlhká hmota se protlačí sítem, vlhký granulát se vysuší při teplotě 45 -C a vysušený granulát se dobře promísí s vápenatou solí stearové kyseliny. Tento granulát se nyní slisuje do tablet o hmotnosti 200 mg a o průměru asi 8 mm.

Příklad В

Kapsle

V. na 1 kapsli (+} -2-butyloktahydro-7-f enyl-2H-chinolizin-2-yl-acetát-hydrochlorid 10,0mg laktóza 175,0mg kukuřičný škrob 30,0mg mastek 5,0mg

Účinná látka, laktóza a kukuřičný škrob se vzájemně důkladně promísí a získaná směs se rozemele na rozmělňovacím stroji. Tato směs se nyní důkladně promísí s mastkem a získaná směs se plní do tvrdých želatinových kapslí.

Příklad C

Parenterální aplikační forma (0,5 mg)

Každá ampule o obsahu 1 ml obsahuje:

(+ )-2-butyloktahydro-7-fenyl-2H chinolizin-2-yl·

-acetát-hydrochlorid 0,510 mg (2% nadbytek glukóza pro injekční účely 40,0 mg voda pro injekční účely do 1,0 ml

К 5,10 g účinné látky se přidá 400_řJg glukózy rozpuštěné ve vodě pro injekční účely a vodou pro injekční účely se objem doplní na 10 000 ml. Získaný roztok se bud sterilně filtruje, plní do bezbarvých ampulí, ty se odvzdušní dusíkem a zataví se, nebo se roztok naplní do bezbarvých ampulí, které se odvzdušní dusíkem, zataví se a optom se sterilují 30 minut v proudu páry nebo v autoklávu při teplotě 120 °C.

celková hmotnost 220,0 mg

Claims

PŘEDMĚT.VYNÁLEZU

1. Způsob výroby fenylchinolizidinů obecného vzorce IV atomy uhlíku nebo acylovou skupinu, zejména acetyl, trifluoracetyl a propionyl, ve formě racemátu nebo ve formě emantiomerů, jakož i ve formě volných bází a adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím ,že se nechá reagovat alkohol obecného vzorce II

X znamená atom vodíku, atom chloru nebo alkoxyskuplnu s 1 až 4 atomy uhlíku v o-, m- nebo v p-poloze,

Y znamená atom vodíku nebo atom chloru v o-, m- nebo v p-poloze,

R² znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁷ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 v němž

X, Y a R² mají shora uvedený význam, s etherifikačním nebo esterifikačním činidlem poskytujícím zbytek R⁷ v přítomnosti organické kyseliny nebo báze při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu re241 0.2 4 akční směsi,· získané racemáty se popřípadě rozštěpí a získané báze se popřípadě převedou na své adiční soli s kyselinami.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného . vzorce II a odpovídající činidlo zavádějící zbytek R⁷, za vzniku sloučeniny obecného· vzorce IV, v · němž X a Y znamenají atomy vodíku, skupina OR7 znamená acetoxyskupinu orientovanou v 0-poloze a R2 znamená n-butylovou skupinu.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a od- povídající činidlo ' zavádějící zbytek R⁷ · za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, v němž X a Y znamenají atomy vodíku, skupina OR7 znamená trifluoracetoxyskupinu orientovanou v £3poloze a R2 znamená terc.butylovou skupinu.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a odpovídající činidlo zavádějící zbytek R⁷, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV, v· němž X znamená atom chloru v ortho-poloze, skupina OR7 znamená acetoxyskupinu orientovanou v a-poloze, Y znamená atom vodíku a R2 znamená fenylovou skupinu.