CS240973B2 - Production method of benzamide derivatives - Google Patents
Production method of benzamide derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS240973B2 CS240973B2 CS836124A CS612483A CS240973B2 CS 240973 B2 CS240973 B2 CS 240973B2 CS 836124 A CS836124 A CS 836124A CS 612483 A CS612483 A CS 612483A CS 240973 B2 CS240973 B2 CS 240973B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- benzamide
- imidazol
- ylpropyl
- amino
- white solid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby benzamidových derivátů, vhodných к léčebným účelům.
Benzamidové deriváty, které je možno získat způsobem podle vynálezu, je možno vyjádřit obecným vzorcem:
/I/ 'm kde
A znamená dvojvazný alkylenový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 4 atomech uhlíku,
R1 znamená atom halogenu, aminoskupinu, nitroskupinu nebo alkylový zbytek, trifluormethyl, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu nebo alkanoylaminoskupinu, m znamená 0 nebo celé číslo 1, 2 nebo 3, n · znamená 0 nebo celé číslo 1,
R4 znamená alkylový zbytek a g znamená O nebo celé Číslo 1, přičemž a1kýlové, alkoxylové nebo alkanoylové zbytky nebo části jiných zbytků mají přímý nebo rozvětvený řetězec, a obsahují 1 až 8 atomů uhlíku.
Vynález se rovněž týká způsobu výroby solí těchto sloučenin, přijatelných z farmaceutického hlediska.
Alkylové zbytky nebo skupiny, alkoxyskupiny a alkanoylové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahují 1 až 8, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku. .
V případě, že symbol znamená číslo 2 nebo 3, mohou být skupiny ve významu R1 stejné nebo různé.
V některých případech jsou substituenty R1, R4 a alkylenová skupina A příčinou optické isomerie. Všechny takto vzniklé isomery rovněž spadají do oboru vynálezu.
Po pojmem sůl, přijatelná z farmaceutického hlediska” se rozumí sůl sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou, jejíž anion musí být poměrně neškodný pro Živý organismus v léčebných dávkách, tak aby příznivý farmakologický účinek sloučeniny obecného vzorce I nebyl rušen nežádoucími vedlejšími účinky, které by byly způsobeny uvedeným aniontem.
Vhodnými adičními solemi в kyselinou jsou soli, odvozené od anorganických kyselin, například kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, fosforečné, sírové nebo dusičné a soli organických kyselin, například methansulfonáty, 2-hydroxyethansulfonáty, oxaláty, mléčnany, vinany, octany, salicyláty, citráty, propionáty, jantarany, fumaráty, maleáty, methylen-bis-beta-hydroxynaftoáty, gentisáty a di-p-toluoyltartráty.
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce Ia ovšem také solí, přijatelných z farmaceutického hlediska.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž A znamená ethylenovou, trimethylenovou, 3-methyltrimethyienovou nebo tetrame^yUenovou skupi.nu, R1 znamená atom halogenu, aminoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo acetoamidoskupinu, alkylový zbytek, například methyl, alkoxykarbonyl nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zna^ená 0 nebo 1, 2 nebo 3 a R4 znamená alkyl, například methyl, v poloze 2 nebo 4 a* £ znamená O nebo 1.
Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou'ty látky, v nichž A znamená e^^enovo^ trimethylenovou nebo 3-methyltrimethylenovou s)cupinu a R1 znamená atom haiogenu, trifluormethylovou skupinu nebo alkylový zbytek, například methyl, m znamená 1 nebo 2, n znamená 0 nebo 1, R4 znamená aikyi, například methyi, v poloze 4 a' £ znamená 0 nebo 1.
V p^pad^ že m znamená nachází se sbíjena R1 s výhodou v poloze 3 nebo 4 v ' případě, že znamená trifluormethylovou skupinu. V případě, že' m znamená s výhodou st.ejné a v polohách 2,4 3,4 nebo 2,5 v případě, že běží o atomy 3,4 v případě, že jde o methylové skupiny. A znamená s výhodou *trimethylenovou v poloze 3 skupiny R4 a v poloze skupinu.
nebo
2, jsou ha'logenu
Sloučeniny obecného vzorce I mají výhodné farmakologické vlastnosti, zejména hýpoglykemickou účinnost a některé z nich jsou cennými meziprodukty pro výrobu dalších sloučenin s léčebným účinkem. Sloučeniny obecného vzorce I snižují hladinu cukru v krvi u * myší trpících cukrovkou. Snižují koncentraci cholesterolu a trlglyceridů v krvi, je možno je užít k předcházení cukrovky hyperlipoproteinemie a arteriosklerozy. *
Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou následující látky a jejich soli: Sloučenina
A 2-/4-chlorbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid
B 2-/3-chlorbenzensulfončunido/-N-/3-irnidazol-l-ylpropyl/benzamid
C*2-/2-chlorbenzensulfonamido/-N-/3-imidaz°l-l-ylPropyl/benzamid
2-/4-brombenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid
2-/benzensulfonamido/~N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid
2-/4-methylbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid
G-2-/3,4-dimethylbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benza]mid
2-/4-nitrobenzensulfonamido/“N~/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid
5-chlor-2-/4-chlorbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamld
2-/2,5—iichlorbenzensulfoinMnido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzanid
2-/2-nitrobenzensulfonajnido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid
2-/4-fluorbenzensulfonamido/-N-/J-irnidazol-1-ylpropyl/benzamid
M 2-/4-chlorbenzensulfonamido/-N- [33/2-mmthylimidazol-l-yl/propylJbenzamid
2-2.4-chlorbenzensulf onшnido/-N-[з-24-methylimidazol-l-y2/prppyl]benzamid 2-/'4-nitrobenzensulfonamido/-N-[з-24-methyiimidazoi-i-yi/propy|]benzámid
P 2-24-aminobenzensuifonamido2-N-23-imidazol-i-yipropyl/benzamid
Q 2-/4-methoxybenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-уlpropy1/benzamid
R 2-/4-асеtamidobenzensulfonamido/-N-./ 3-imidazo 1-1 -ylpropy 1/benzamid
S 2-/4-isopropylbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropy1/benzamid
T 2-/4-terc.butylbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid
U 2-/4-oktylbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropy1/benzamid
V 2-/4-ethoxykarbonylbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropy1/benzamid
W 2-/3-trifluormethylbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid
X 2-/3,4-dichlorbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropy1/benzamid
Y 2-/2,4-dichlorbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropy1/benzamid
Z 2-/2,6-dichlorbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropy1/benzamid
AA 2-/2,3-dichlorbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol!-l-ylpropy1/benzamid
BB 2-/2-trifluormethylbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropy1/benzamid
CC 2-/4-chlor-2-trifluormethylbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid
DD 2-/3,5-bistrifluormethylbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropy1/benzamid
ЕЕ 2-/2,4,5-trichlorbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropy1/benzamid
FF 2-/2,3,4-trichlorbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropy1/benzamid
GG 2-/4-chlor-3-trifluormethylbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropy1/benzamid
HH 5-chlor-2-/3-trifluormethylbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropy1/benzamid
II 5-chlor-2-/3,5-bistrifluormethylbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropy1/benzamid
JJ 5-chlor-2-/3-chlorbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropy1/benzamid
KK 2-/3-fluprbenzensulfonamido/-N-/3-imida zol-1-ylpropy1/ben zamid
LL 2-/3-fluor-4-methylbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropy1/benzamid
MM 2-/3-brombehzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid
NN 2-/3-nitrobenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid
2-/2,4-difluorbenzensulfonamido/-N-/3imidazol-l-ylpropy1/benzamid
PP 2-/3-methylbenzensulfonamido/-ti-/3-imidazol-l-ylpropy1/benzamid
QQ 2-/2-methylbenzen6ulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid
RR 2-/2-fluorbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid
SS 2-/2-chlor-5-trifluormethylbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid
TT 2-/4-jodbenzensulfonamido/-N-/3-lmidazol-i-ylpropyl/benzamid
UU 2-/4-chlorbenzensulfonamido/-N-/4-imidazol-l-ylbutyl/benzamld
W 2-/4-chlorbenzensulfonamido/-N-/2-imidazol-l-ylethyl/benzamid
WW 2-/4-chlorbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylbutyI/benzamid
Písmena A až WW byla užita к označení sloučenin proto, aby byly usnadněny odkazy například v tabulkách.
Sloučeniny A, W a hydrochlorid sloučeniny W jsou výhodnými sloučeninami podle vynálezu.
Farmakologické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I byly prokázány v následujících pokusech.
Hypoglykemická účinnost u diabetických myší
Diabetické myši, černé, kmen C 57, MRI odvozeno od Obese/Obese obou pohlaví o hmotnosti 45 a 70 g byly užity к pokusům tak, že jim byla podána zkoumaná látka perorálně v tragakantovém slizu v dávce 5, 10, 30, 100, 200 nebo 500 mg/kg po dobu 3 dnů. Tři hodiny po poslední dávce byly myši usmrceny kysličníkem uhličitým a ze srdce byla odebrána krev.
Hladina glukózy v krvi byla stanovena glukózooxidázovou metodou /GOD-Perid/. Kontrolní skupiny obdržely pouze tragakantový sliz. Procentuální snížení koncentrace glukózy v krvi bylo vypočítáno srovnáním s kontrolami pro každou použitou sloučeninu.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 1.
Tabulka 1
Množství sloučeniny % změny glukózy v krvi ve
| v mg/kg a den | srovnání s kontrolou |
| A 200, 100, 30 | -67, -61, -49, -13 |
| F 200 | -32 |
| В 200 | -60 |
| G 200 | -25 |
| I 200 | -5 7 |
| J 200 | -42 |
| N 200 | -48 |
| W 200 | -53 |
| WW 200 | -24 |
| W 200 | -68 |
| W 500, 200, 100, 30, 10, 5 | -46, -62, -50, -58, - |
| hydrochlorid | |
| X 200 | -58 |
| Y 200 | -51 |
| 00 200 | -35 |
| QQ 200 | -43 |
Hypoglykemlcká účinnost u diabetických myší
К pokusu byly užity samci téhož kmene jako v předchozím pokusu s průměrnou hmotností 43 až 46 g, myším byl podán hydrochlorid sloučeniny W. Látka byla podána v tragakantovém slizu v dávce 2, 5 nebo 100 mg/kg denně po dobu 8 dnů. Tři hodiny po poslední dávce byla odebrána krev z ocasní žíly.
Koncentrace glukózy v krvi byla stanovena glukózooxidázovou metodou /GOD-Perid/· Kontrolní skupiny obdržely pouze tragakantový sliz. Procentuální snížení koncentrace glukózy v krvi bylo vypočítáno srovnáním s kontrolními zvířaty. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce IA.
Tabulka IA
| Dávka v mg/kg denně | % změny obsahu glukózy v krvi ve srovnání s kontrolou |
| 2 5 100 | -25 -28 -50 |
Hypoglykemlcká účinnost u lačných krys
Krysy kmene /Sprague-Dawley/, samci o hmotnosti 171 až 174 g obdrželi hydrochlorid sloučeniny W v tragakantovém slizu v dávce 100 mg/kg denně po dobu 4 dnů. 4 hodiny po třetí dávce byla zvířata udržována bez potravy do podání čtvrté dávky. Tři hodiny po podání poslední dávky byla odebrána krev z ocasní žíly.
Hladina glukózy v krvi byla stanovena glukózooxidázovou metodou /GOD-Perid/· Kontrolním skupinám byl podán pouze tragakantový sliz. Snížení hladiny glukózy v krvi v procentech bylo vypočítáno srovnáním s kontrolními skupinami.
Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce IB.
Tabulka IB
Dávka v mg/kg % změny hladiny glukózy denně ve srovnání s kontrolami
100 -26
Hypolipidemická účinnost u krys
Samci kmene Wistar o hmotnosti 120 až 150 g byli umístěni do klecí po 8 a byla jim podávána peletovaná potrava s obsahem 0,5 hmotnostních % cholesterolu a 0,25 % hmotnostních po dobu 10 dnů.
Poslední tři dny tohoto období byla podávána zkoumaná látka perorálně v dávce 30, 100 nebo 200 mg/kg v tragakantovém slizu.
V poledne 10. dne byla zvířata usmrcena vdechováním kysličníku uhličitého z pevného kysličníku uhličitého. Vzorek krve byl odebrán ze srdce a cholesterol a tri^lyceridy v krevním séru byly stanoveny automatickým analyzátorem.
Kontrolním skupinám byl podán pouze tragakantový sliz bez účinné látky. Procento snížení koncentrace cholesterolu a triglyceridů v krevním séru bylo vypočítáno srovnáním s kontrolou pro každou koncentraci použité látky.
Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce II.
Tabulka II
| Sloučenina v mg/kg denně | % změny v séru ve srovnání s kontrolou | ||
| cholesterol | triglyceridy | ||
| A | 200 | -82, -82, -83 | -85, -89, -75 |
| 100 | -35 | + 36 | |
| 30 | -13 | +67 | |
| D | 200 | -63 | -59 |
| E | 200 | -31 | +55 |
| F | 200 | -72 | -60 |
Použitelnost těchto látek je zvýšena skutečností, že mají pouze nízkou toxicitu, jak bylo prokázáno v následujícím pokusu:
Toxidita u myší při perorálním podání
Skupiny myší obdržely perorálně různé dávky zkoumané látky ve formě 0,5% /hmotnostní/objemová %/ vodné suspenze v tragakantovém sli2u a pak byly myši pozorovány 3 dny. Počet uhynulých zvířat v průběhu tohoto období byl vyjádřen pro každou dávku v % a byl získán graf, z něhož bylo možno odečíst hodnotu LD 50, to jest dávky v mg/kg, schopnou usmrtit 50 % myší.
Pro sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu je hodnota LD 50 vždy vyšší než
000 mg/kg. Sloučeniny obecného vzorce I je možno získat použitím nebo adaptací známých způsobů. Sloučeniny obecného vzorce I je možno získat tak, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II
C0NH-A-Nx^N (c',n“CC /II/ nh2 kde t
A, R4, n a £ mají svrchu uvedený význam,
Hal znamená atom halogenu, s výhodou atom chloru.
Reakce se obvykle provádí ve vodě nebo v organickém rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti zásady, například trialkylaminu jako triethylaminu nebo pyridinu při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi po£ zpětným chladičem. Přebytek zásady může sloužit jako reakční prostředí..
Sloučeniny obecného vzorce II je možno získat tak, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce IV
I—i—ír4,p /v/ kde
A, R4 a £ mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V (Cl)
/V/ kde n má svrchu uvedený význam, nebo se sloučeninou obecného vzorce VI
(Cl|„ kde n má svrchu uvedený význam, nebo 8 reaktivním derivátem, například chloridem.
/VI/
Reakce se obvykle provádí v inertním organickém rozpouštědle, například dimethylformamidu nebo dioxanu, s výhodou za přítomnosti činidla, které váže kyselinu, například trialkylaminu jako triethylaminu při teplotě, která může být vyšší než teplota místnosti, například při teplotě 10 až 50 °C.
Chlorid kyseliny jě možno získat reakcí sloučeniny obecného vzorce VI s thionylchloridem známým způsobem.
Sloučeniny obecných vzorců II, IV, V а VI jsou známé a je možno je získat aplikací nebo přizpůsobením známých metod.
Sloučeniny obecného vzorce I, získané způsobem podle vynálezu, je možno převést na soli, přijatelné z farmaceutického hlediska a obráceně známým způsobem.
Uvedený postup je možno použít také к čištění sloučenin obecného vzorce I a jejich solí tak, že se využije různé rozpustnosti ve vodě a organických rozpouštědlech v případě sloučenin, jejich solí a přítomných nečistot známým způsobem, například krystalizaci.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno převést na adiční soli s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska například reakcí příslušné kyseliny v roztoku nebo v suspenzi ve vhodném rozpouštědle, například acetonu, methanolu nebo ethanolu, popřípadě s následným odpařením části nebo veškerého rozpouštědla a s izolací výsledné pevné soli.
AdiČní soli s kyselinami je možno převést na volné látky obecného vzorce I například reakcí s vodným roztokem amoniaku za přítomnosti vhodného rozpouštědla, například ethanolu s následným působením slabé kyseliny, například ledové kyseliny octové.
Je zřejmé, že při provádění způsobu podle vynálezu můžě být žádoucí zavést do reakčních složek ochranné skupiny, aby nedocházelo к sekundárním reakcím při výrobě svrchu uvedených derivátů.
Rovněž aminoskupiny, které jsou přítomny v některých reakčních složkách, mohou být chráněny jakoukoli ochrannou skupinou, běžně užívanou к chránění aminů, pokud nedochází к nepříznivému vlivu, na zbytek molekuly.
Jako příklad je možno uvést, že v případě aminoskupin je možno jako ochranné skupiny užít terč.butoxykarbony1,
2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, tr ichlorace tyl, trityl, benzyl, dibenzyl, benzyloxykarbony1, p-nitrobenzyloxykarbony1, p-methoxybenzyloxykarbonyl, chloracetyl nebo trifluorасеtyl.
Různé ochranné skupiny je možno odstraňovat současně nebo postupně. Jako příklad je možno uvést alespoň některé postupy к odstranění ochranných skupin.
1. Odstranění ochranných skupin z aminoskupiny je možno provádět následujícím způsobem:
V případě terč.butoxykarbonylové, tritylové nebo p-methoxybenzyloxykarbonylové skupiny se působí kyselinou. Užije se s výhodou kyselina trifluoroctová a postup se provádí při teplotě 0 až 20 °C, nebo se užije bezvodá nebo vodná kyselina mravenčí, kyselina p-toluensulfonová nebo m-methansulfonová v acetonu nebo acetonitrilu při teplotě 20 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Za těchto podmínek je možno získat sloučeninu obecného vzorce I jako trifluoracetát, solvát s kyselinou mravenčí methensulfonát nebo p-toluensulfonát a z těchto sloučenin je možno uvolnit aminoskupinu jakoukoli metodou pro získání aminu z jeho solí bez ovlivnění zbytku molekuly. Obvykle se sloučenina uvádí do styku s iontoměničovou pryskyřicí nebo se к uvolnění užívá organické báze.
V případě 2,2,2-trichlorethoxykarbonylové skupiny nebo p-nitrobenzyloxykarbonylové skupiny se tato skupina odstraňuje redukcí, zejména působením zinku v kyselině octové.
V případě chloracetylové nebo trichloracetylové skupiny se užije způsobu, který je popsán v britském patentovém spisu č. 1 454 589.
V případě benzylové, dibenzylové nebo benzyloxykarbonylové skupiny se užije katalytické hydrogenace. V případě trifluoracetylové skupiny se tato skupina odstraňuje v zásaditém prostředí.
V následujících příkladech a referenčních příkladech bude podrobněji osvětleno provádění způsobu podle vynálezu.
Přikladl
Sloučenina A
32,9 g 2-amino-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamidu se rozpustí ve 165 ml pyridinu a po částech se přidá 41,2 g 4-chlorbenzensulfonylchloridu. Teplota reakční směsi stoupne na 52 °C. Roztok se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny a pak se vlije do 1,5 litrů vody, čímž se vysráží olejovitá kapalina, která stáním pomalu tuhne.
Pevná látka se oddělí, promyje se vodou a nechá se překrystalovat z ethanolu, čímž se získá 2:4,4 g 2-/4-chlorbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamidu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 175 až 177 °C.
/1/ 2-amino-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid, užitý jako výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
22,0 g anhydridu kyseliny isatové se po částech přidá za stálého míchání к roztoku 17,2 g 3-imidazol-l-ylpropylaminu ve 100 ml dioxanu v průběhu 15 minut. Směs se míchá ještě 40 minut a pak se roztok odpaří ve vakuu, čímž se získá 2-amino-N~/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid ve formě Špinavě bílé pevné látky, která se užije bez dalšího čištění.
Příklad 2 až 12
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1 při výrobě 2-/4-chlorbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamidu, avšak 4-chlorbenzensulfonylchlorid nebo 2-amino-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid se nahradí uvedenými výchozími látkami, čímž se získají následující sloučeniny obecného vzorce I, označení sloučenin velkým písmenem je uvedeno v závorce:
/В/: 2-/3-chlorben2en8ulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 139 až 142 °C je možno získat tak, že se jako výchozí látka užije
3- chlorbenzensulfonylchlorid /С/: 2-/2chlorbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 154 až 158 °C se získá tak, že se jako výchozí látka užije
2-chlorbenzensulfonylchlorid /d/: 2-/4brombenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 178 až 180 °C se získá tak, že se jako výchozí látky užije 4-brombenzensulfonylchlorid /Е/: 2-/benzensulfonam*ido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 112 až 114 °C se získá tak, že se jako výchozí látka užije benzensulfonylchlorid /F/: 2-/4-methylbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 147 až 149 °C se získá tak, že se jako výchozí látka užije
4- methylbenzensulfonylchlorid /G/: 2-/3,4-dimethylbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamld ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 172 až 174 °C se získá tak, že se jako výchozí látka užije
3.4- dimethylbenzensulfonylchlorid /Н/: 2-/4-nitrobenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid ve formě šedozeleně zbarvené pevné látky o teplotě tání 148 až 150 °c se získá tak, že se jako výchozí látka užije 4-nitrobenzensulfonylchlorid /I/: 5-chlor-2-/4-chlorbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 125 až 128 °C se získá tak, že se jako výchozí.látka užije
5- chlor-2-amino-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid /J/: 2-/2,5-dichlorbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid ve formě bledě hnědé pevné látky o teplotě tání 198 až 200 °C se získá tak, že se jako výchozí látka užije
2.5- dichlorbenzensulfonylchlorid /К/: 2-/2-nitrobenzensulfonamido/-N-/3-±midazol-l-ylpropyl/benzamid ve formě bledě hnědé pevné látky o teplotě tání 145 až 147 °C se získá tak, že se jako výchozí látka užije
2-nitrobenzensulfonylchorid /L/: 2-/4-fluorbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 117 až 118 °C se získá tak, že se jako výchozí látka užije 4-fluorbenzensulfonylchlorid.
Příklad 13
Sloučenina M
10,5 g 2-amino-N-[3-/2-methylimidazol-l-yl/propyl]benzamidu se rozpustí v 50 ml pyridinu a v průběhu 5 minut se po částech přidá 12,35 g 4-chlorbenzensulfonylchloridu. Teplota reakční směsi se zvýší na 45 °C a roztok se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, načež se pyridin odpaří ve vakuu na hnědý olej.
Tento olej se chromatografuje na silikagelu, který se vymývá směsí chloroformu a methanolu v poměru 19:1, Čímž se získá 2-/4-chlorbenzensulfonamido/-N-r3-/2-methylimidazol-l-yl/propyljbenzamid jako 7 g bílé pevné látky o teplotě tání 122 až 123 °C.
2-amino-N-[3-/2-methylimidazol-l-yl/propyl]benzamid, který se užije jako výchozí látka se připravuje obdobným způsobem jako v příkladu 1 /i/, v němž se vyrábí 2-amino-N-/3-imidazol-1-ylpropyl/benzamid, avšak 3-imidazol-l-ylpropylamin se nahradí 3-/2-methylimidazo-l-yl/propylaminem.
Výsledný 2-amino-N-f3-/2-methylimidazol-l-yl/propyl]benzamid se získá ve formě oleje, který se užije bez dalšího Čištění.
Příklad 14
Sloučenina N
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1 při výrobě 2-/4-chlorbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamidu, avšak 2-amino-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid se nahradí 2-arnino-N-[3-/4-methylimidazol-l-yl/propyl]benzamidem, Čímž se získá 2-/4-chlorbenzensulfonamido/-N-[3-/4-methylimidazol-l-yl/propyl]benzamid ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 123 až 125 °C.
2-amino-N-[3-/4-methylimidazol-l-yl/propyl]benzamid, užitý jako výchozí látka se získá obdobným způsobem jako v příkladu 1/1/ pro výrobu 2-amino-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamidu, avšak postupuje se tak, že se 3-imidazol-l-ylpropylamin nahradí 3-/4-methylimidazol-l-yl/propylaminem.
Výsledný 2-amino-N-[3-/4-methylimidazol-l-yl/propyl]benzamid se izoluje ve formě oleje, který se užije к další reakci bez předchozího čištění.
Příklad 15
Sloučenina 0
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 14 pro výrobu 2-/4-chlorbenzensulfonamido/-N-£3-/4-methylimidazol-l-yl/propylJbenzamidu, avšak 4-chlorbenzensulfonylchlorid se nahradí 4-nitrobenzensulfonylchloridem, čímž se získá 2-/4-nitrobenzensulfonamido/-N-[3-/4-methylimidazol-l-yl/propyl]benzamid ve formě Žluté pevné látky o teplotě tání 153 až 155 °C.
к
Pevný odparek se rozpustí ve vodě a roztok se upraví na pH s přidáním vodného roztoku hydroxidu amonného. Vysrážená pevná látka se oddělí a nechá se překrystalovat z ethanolu, čímž se získá 26,7 g 2-/4-aminobenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamidu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 171 až 175 °C.
Výchozí 2-/4-nitrobenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid se získá způsobem, popsaným v příkladu 8.
1М
P ř i к 1 a d 16
Sloučenina A
1,56 g 4-chlorbenzensulfonylchloridu se po částech přidá 'v průběhu 2 minut к roztoku 1,8 g 2-amino-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamidu v 50 ml vody při teplotě 80 °C na parní lázni. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě 80 až 90 °C, p^k se zchladí na teplotu místnosti a pH se upraví na hodnotu 7 nasyceným vodn/m roztokem •rrydrogenuh li či tanu sodného.
VysráŽený surový produkt sé extrahuje dvakrát 100 ml dichlormethanu, výsledný roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří na pevnou látku. Tato pevná látka se nechá překrystalovat z ethanolu, čímž·.se získá 1,4 g 2-/4-chlorbenzensulfonamid/“N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamidu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 174 až 176 °C.
Příklad'у 17 až 48
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1 při výrobě 2-/4-chlorbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamidu, avšak 4-chlorbenzensulfonylchlorid a/nebo 2-amino-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid se nahradí dále uvedenými výchozími látkami, čímž je možno získat následující sloučeniny obecného vzorce I /označení sloučeniny velkým písmenem je uvedeno v závorce/:
/Q/: 2-/4-methoxybenzensulfonamldo/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 179 až 181 °C se získá tak, že se jako výchozí látka užije 4-methoxybenzensulfonylchlorid, /R/: 2-/4-acetamidobenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 192 až 194 °C se získá tak, že se jako výchozí látka užije 4-acetamidobenzensulfonylchlorid /£/: 2-/4-isopropylbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 160 až 162 °C se získá tak, že se jako výchozí látka užije 4-isopropylbenzensulfonylchlorid /Т/: 2-/4-terc.butylbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 163 až 166 °C se získá tak, že se jako výchozí látka užije 4-terc.butylbenzensulfonylchlorid /и/s 2-/4-oktylbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 109 až 111 °c se získá tak, že se jako výchozí látka užije 4-oktylbenzensulfonylchlorid /V/: 2-/4-ethoxykarbonylbenzensulfonamido/-N-3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 156-158 °C.
/W/: 2-/3-trifluormethylbenzensulfonaroido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 133 až 137 °C se získá tak, že se jako výchozí látka užije 3-trifluormethylbenzensulfonylchlorid /X/: 2-/3,4-dichlorbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 164 až 167 °C se získá tak, že se jako výchozí látka užije 3,4-dichlorbenzensulfonylchlorid /Y/: 2-/2,4-dichlorbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 152 až 155 °C se získá tak, že se jako výchozí látka užije 2,4-dichlorbenzensulfonylchlorid /z/s 2-/2,6-dichlorbenzensulfonamidó/-N-/3-imidazol-l-ylpropy1/benzanld ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 203 až 205 °C se získá tak, že se jako výchozí látka užije 2,6-dichlorbenzensulfonyIchlorid /АА/: 2-/2,3-dichlorbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropy1/benzamid ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 153 až 155 °C se získá tak, že se jako výchozí látka užije 2,3-dichlorbenzensulfonyIchlorid /ВВ/: 2-/2-trifluormethylbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropy1/benzamid ve formě šedozelené pevné látky o teplotě tání 173 až 175 °c se získá tak, že se jako výchozí látka užije 2-trifluormethylbenzensulfonyIchlorid /СС/: 2-/4-chlor-2-trifluormethylbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyJ/benzamld ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 155 až 157 °C se získá tak, Že se jako výchozí látka užije 4-chlor-2-trifluormethylbenzensulfonyIchlorid /DD/: 2-/3,5-bistrifluormethylbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropy1/benzamid ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 109 °C se získá tak, že se jako výchozí látka užije 3,5-bistrifluormethylbenzensulfonyIchlorid /ЕЕ/: 2-/2,4,5-trichlorbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropy1/benzamid ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 190 až 200 °C se získá tak, že se jako výchozí látka užije 2,4,5-trichlorbenzensulfonylchlorid /FF/: 2-/2,3,4-trichlorbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 195 až 197 °c se získá tak, že se jako výchozí látka užije 2,3,4-trichlorbenzensulfonylchlorid /GG/r 2-/4-chlor-3-trifluormethylbenzensulfonamido/-N-/3-imidažol-l-ylpropyl/benzamid ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 148 až 151 °c se získá tak, že se jako výchozí látka užije 4-chlor-3-trifluormethylbenzensulfonyIchlorid /НН/: 5-chlor-2-/3-trifluormethylbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropy1/benzamid ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 159 až 162 °c se získá tak, že se jako výchozí látka užije 5-chlor-2-amino-N-/3-imidazol-l-ylpropy1/benzamid a 3-trifluormethylbenzensulfonylchlorid /II / : 5-chlor-2-/3,5-bistrifluormethylbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropy1/benzamid ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 149 až 150 °C se získá tak, že se jako výchozí látka užije 5-chlor-2-amino-N-/3-imidazol-1-ylpropy1/benzamid a 3,5-bistrifluormethy1benzensulfonylchlorid /JJ/: 5-chlor-2-/3-chlorbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-i-ylpropyl/benzamid ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 124 az 126 °C se získá tak, že se jako výchozí látka užije 5-chlor-2-amino-N-/3-imidazol-1-ylpropy1/benzamid a 3-chlorbenzensulfonyIchlorid /КК/: 2-/3 —f.1 uorbenzensu 1 fonamido/-N-/3-imidazol- 1 -ylpropy 1/benzamid ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 147 až 149 °C se získá tak, že se jako výchozí látka užije
3-f 1 uorbenzensul.fony ler.lcrid
2- 1 jnr-4-ne í ny l benzensu lfonamido/-N-,/3-imidazol-1-y lpropy 1/benzamid ve formě špína·.·'· bílé pevné látky o teploto 155 až 157 °C se získá tak, že se jako výchozí látka uzi je ;-í I.,· hy Jbenzcnsu 1 :-'nylchlorid ’> /ММ'' : 2- :-: t - eú. :·./<-nsi. 1 fonamido/-N-,/3-imidazol - 1-y.lpropy 1/benzamid ve formě bílé pevn'· látky a t.ep !,.!(· taní 14 g az 148 °C se získá tak, že se jako výchozí látka užije 3-brombenzensa 1 f.a.ny 1 cn 1 <: r i :
/NN/t 2-/3-nitrobenzenBulfonamido/-to-/3-imida2ol-l-ylpropyl/ben2amid ve formě šedozelené pevné látky o teplotě tání 160 až 162 °C se získá tak, že se jako výchozí látka užije 3-nitrobenzensulfonylchlorid /00/: 2-/2,4-difluorbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid ve formě krémové pevné látky o teplotě tání 123 až 124 °C se získá tak, že se jako výchozí látka užije 2,4-difluorbenzensulfonylchlorid /РР/: 2-/3-methylbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid ve formě špinavě bílé látky o teplotě tání 160 až 161 °C se získá tak, že se jako výchozí látka užije 3-methylbenzensulfonylchlorid /QQ/: 2-/2-methylbenzensulfonamido/-N-/3-imidázol-l-ylpropyl/benzamid ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 139 až 141 °C se získá tak, že se jako výchozí látka užije 2-methylbenzensulfonylchlorid /RR/: 2-/2-fluorbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 115 až 117 °C se získá tak, že se jako výchozí látka užije
2-fluorbenzensulfonylchlorid /SS/: 2-/2-chlor-5-trifluormethylbenzensulfonamido/-N-/ 3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid ve formě bledě hnědé pevné látky o teplotě tání 181 až 184 °c se získá tak, že se jako výchozí látka užije 2-chlor-5-trifluormethylbenzensulfonylchlorid /UU/: 2-/4-chlorbenzensulfonamido/-N-/4-imidazol-l-ylbutyl/benzamid ve formě Špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 131 až 133 °C se získá tak, že se jako výchozí látka užije 2-amino-N-/4-imidazol-l-ylbutyl/benzamid /W/: 2-/4-chlorbenzensulfonamido/-N-/2-imidazol-l-ylethyl/benzamid ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 130 až 133 °ς se získá tak, že se jako výchozí látka užije 2-amino-N-/2-imidazol-l-ýlethyl/benzamid /WW/: /±/-2-/4-chlorbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylbutyl/benzamid ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 150 až 153 °C se získá tak, že se jako výchozí látka užije /-/-2-amino-N-/3-imidazol-l-ylbutyl/benžamid příklad 49
Hydrochlorid sloučeniny W
9,0 g 2-/3-trifluormethylbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamidu se rozpustí v 90 ml isopropanolu. Pak se přidají 2 ml koncentrovaného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Výsledný roztok se odpaří na olejovitou kapalinu, která se nechá překrystalovat z ethylacetátu, čímž se získá 9,3 g 2-/3-trifluormethylben2ensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzimidhydrochloridu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 173 až 175 °C.
Referenční příklad 1
2-methylamino-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamid, užitý jako výchozí látka se získá následujícím způsobem:
17,7 g anhydridu kyseliny N-methylisatové se po částech přidá za stálého míchání к roztoku 12,5 g 3-imidazo1-1-ylpropylaminu ve 150 ml dioxanu v průběhu 15 minut. Směs se 40 minut míchá, načež se roztok odpaří ve vakuu, čímž se získá 18,0 g 2-methylamino-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benzamidu ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 138 až 141 °C po překrystalování z isopropanolu.
2-methylamino-N-/3-imida2ol-l-ylpropy1/benzamid je možno užít k náhradě výchozích 2-amino-N-/3-imidazol-l-ylpropy1/benzamidů, užitých jako·výchozí látka v předchozích příkladech, čímž je možno získat odpovídající sloučeniny.otecnéta vzorce I, v němž R2 znamená · methylový zbytek.
Referenční příklad 2
5-ihlo2-2-ajnino-N3/i-imidaiol-liplopypyb/beazamld, který se užívá jako výchozí látka v příkladu 9 se získá následujícím způsobem:
26,7 g anhydridu kyseliny 5nc-lorisatové se po . částech přidá za stálého míchání k roztoku 17,2 g 3-imidadol/lnylpropylaminu ve 150 ml dioxanu v průběhu 15 minut. Směs se 40 minut míchá, · načež se roztok odpaří ve .vakuu, . čímž se získá 5/chlorn2-amibh/Ony3nimldazoln n1oylpropylУb/ndamid ve.formě špinavě bílé · pevné látky, která se užívá bez dalšího čištění.
2oaminonOnУ4nimidad0l/l/>ylbutyl/bebdč-^id, užitý jako výchozí · látka ·v příkladu 48 se získá tak, že se postupuje obdobným způsobem jako v příkladu 1/i/ při · výrobě 2oamibhnOny3n nimidadolnlnylpropy1/b/bda—lidu, avšak 3nil-idazhlol-ylpropylamib se nahradí 4/imidazolnln oylbutylamibem.
2namibonOn/4nimidadol/lnylbuty1/b/bZéшιid,.se získá ve formě olejovité kapaliny, která se užije bez dalšího čištění.
2namibOn0n/2nimidazolnlnyl/t-yl/b/nzč-[ιid, užitý jako výchozí látka v příkladu 49 se získá tak, že se postupuje obdobně jako v příkladu 1/i/ při výrobě 2namino/On/3/imidazolnl/ nylplopy1ybenzamidul avšak 3/l·-idadol/l/ylplopylamin se nahradí 2nimidazol/lnylethylamine-.
2oamibOnOnУ2oi-idazol/l/yl/t-y1/b/bda-ιid se získá ve formě olejovité kapaliny, která se užije bez dalšího čištění.
У+Уn2namino/Nn/3/lmidaeil-l-ylbutyl/benzí^nidl který se užije jako výchozí látka ' v příkladu 50 je možno získat tak, že se postupuje obdobným způsobem jako v příkladu 1/i/ při výrobě 2oamibOoOny3/i-idadhl/lnylplhpy1/b/ndamidu, avšak 3/imidazol/l/ylpr<ipylamin se nahradí ' У+Уn3oimidad0l/lnylbutyla-in/-. <
У+//2namibhnO/У3/i-idad<il/l/ylbutyl/b/bdamid se získá ve formě olejov^é kapaliny, která se užije k reakci bez př/dc-odí-h čištění.
Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, je možno zpracovat na farmaceutické prostředky, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl, přijatelnou z fal-ac/utické-h hlediska spolu s nosičem nebo povlakem, které rovněž jsou přijatelné z falmac/u'tické-h hlediska.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno podávat pal/bt/rálněl s výhodou se však podávají rektálně a ještě výhodněji pero^l^ně.
Pevné farmaceutické prostředky pro p^orá^í podání jsou lisované tablety, pilulky, prášky a granula. V těchto pevných plhstř/dcíc- je jedna nebo větší počet účinných látek ve směsi s alespoň jedním inertním τ/0ϊ01/-^, jako je například škrob, sac-aloda nebo laktoza. Uvedené prostředky -o-ou také obsahovat další běžné pomocné látky, například kluzné látky jako stearan -<il/čbatý.
Kapalné prostředky pro perorální podání jsou například z farmaceutického hlediska přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry s obsahem inertních ředidel, běžné užívaných v oboru, nappíklad vody a kapalného parafinu.
Kromě inertních ředidel mohou tyto prostředky obsahovat další pomocné látky, nappíklad smáčedla, činidla nnpomááhjjcí vzniku suspenze, sladidla, chutové látky, vonné látky a konzervační prostiredky.
240973 16 .
Vhodnými.prostředky pro perorální podání jsou také kapsle ze vstřebatelného materiálu, jako želatiny, s obsahem jedné nebo většího počtu účinných látek, popřípadě obsahují tyto' kapsle ještě ředidla nebo další pomocné látky.
Farmaceutické prostředky pro parenterální podání jsou sterilní roztoky ve vodě, ve směsi vody a organického rozpouštědla, v organickém rozpouštědle a . ' obdobné suspenze a emulze. Příkladem organických rozpouštědel nebo suspenzních prostředí mohou být propylenglykol,. polyethylenglykol, rostlinné oleje, například olivový olej a injekční organické estery, například ethylester kyseliny olejové.
Tyto prostředky mohou rovněž obsahovat pomocná činidla, například stabilizátory, konzervační činidla, smáčedla, emulgátory a dispergační činidla. Prostředky je možno sterilizovat například filtrací přes filtry, zadržující bakterie, včlenění sterilizačních činidel, ozářením nebo zahřátím.
Tyto prostředky je možno vyrábět také ve formě sterilních pevných prostředků, určených k rozpuštění ve sterilní vodě nebo jiném - sterilním injekčním “prostředí těsně přďd použitím.
Pevné prostředky pro rektální podání jsou čípky, vyrobené běžným způsobem a obsahující jednu nebo - větší počet sloučenin obecného vzorce I nebo sůl této sloučeniny, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Množství účinné složky ve farmaceutickém prostředku se může pohybovat v širokém rozmezí, je však zapotřebí dosáhnout dostatečné účinné dávky. Je zřejmé, že je možno podat i několik dělených lékových forem ve stejné době.
Celková užitá dávka závisí na požadovaném léčebném účinku, na způsobu podání, na trvání léčby a na celkovém stavu nemocného. Účinnou dávku stanoví lékař a u dospělého se tato dávka obvykle pohybuje v rozmezí 0,1 až 50 mg/kg denně při perorálním podání.
Například při léčbě cukrovky se dávka pohybuje v rozmezí 5 až 40 mg/kg a den při perorálním podání, v případě snížení hladiny tukovitých látek v krvi se dávka pohybuje v rozmezí 10 až 50 mg/kg a den při perorálním podání.
V následujícím příkladu bude uvedeno možné složení želatinové kapsle při použití sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu.
Příklad 53
Do želatinové kapsle č. 2 se uloží následující směs:
2-/4-chlorbenzensulfonamido/-N-/3-imidazol-l-ylpropyl/benz<anid 20 mg laktóza - 100 mg škrob . . 60 mg dextrin . ' . . 40 mg stearan hořečnatý . ' 1 mg
Kapsle se připravují běžným způsobem.
Claims (2)
1.
Způsob výroby benzamidových derivátů obecného vzorce I
PŘEDMĚT VYNÁLEZU kde | -l·—(R* )p
CONH-A-Nx^N (Cl)
A znamená alkylenový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 4 atomech uhlíku,
R1 znamená atom halogenu, aminoskupinu, nitroskupinu, alkylový zbytek, trifluormethyl, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu nebo alkanoylaminoskupinu, m znamená celé číslo O až 3, n znamená celé číslo O nebo 1,
R2 * 4 znamená alkylový zbytek a £ znamená celé číslo 0 nebo 1, přičemž alkylové, alkoxylové nebo alkanoylové zbytky nebo části jiných zbytků mají přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahují 1 až 8 atomů uhlíku, jakož i solí těchto sloučenin,.'přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II (eon соки -a-jQ_ÍR4’p
NH2 /II/ kde
A, R4, n a£ mají svrchu uvedený význam, se sulfonačním činidlem obecného vzorce III /III/ kde R! a m mají svrchu uvedený význam a
Hal znamená atom halogenu, načež se výsledný produkt izoluje a popřípadě se převede na sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se před prováděním způsobu podle vynálezu aminoskupiny předběžně chrání zavedením ochranných skupin a po ukočení způsobu podle vynálezu se opět uvolní.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8224296 | 1982-08-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS612483A2 CS612483A2 (en) | 1985-06-13 |
| CS240973B2 true CS240973B2 (en) | 1986-03-13 |
Family
ID=10532494
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS836124A CS240973B2 (en) | 1982-08-24 | 1983-08-22 | Production method of benzamide derivatives |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4507315A (cs) |
| JP (1) | JPS5955873A (cs) |
| KR (1) | KR840005717A (cs) |
| AT (1) | ATA301083A (cs) |
| AU (1) | AU1818083A (cs) |
| BE (1) | BE897580A (cs) |
| CA (1) | CA1195993A (cs) |
| CS (1) | CS240973B2 (cs) |
| DE (1) | DE3330403A1 (cs) |
| DK (1) | DK386783A (cs) |
| ES (2) | ES525099A0 (cs) |
| FI (1) | FI832989A (cs) |
| FR (1) | FR2532310B1 (cs) |
| GB (1) | GB2126225B (cs) |
| GR (1) | GR78673B (cs) |
| IL (1) | IL69544A0 (cs) |
| IT (1) | IT1169775B (cs) |
| LU (1) | LU84974A1 (cs) |
| NL (1) | NL8302947A (cs) |
| NO (1) | NO833024L (cs) |
| PT (1) | PT77219B (cs) |
| SE (1) | SE8304545L (cs) |
| ZA (1) | ZA836191B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0625144B2 (ja) * | 1986-02-24 | 1994-04-06 | 四国化成工業株式会社 | 新規イミダゾール化合物及び該化合物の合成方法 |
| US4916145A (en) * | 1987-07-10 | 1990-04-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted n-[(pyridyl)alkyl]aryl-carboxamide |
| US4886629A (en) * | 1988-06-06 | 1989-12-12 | Allied-Signal Inc. | Process for the preparation of fluorinated benzene sulfonyl fluorides |
| CA2057324A1 (en) * | 1990-12-18 | 1992-06-19 | Lora Louise Fitch | Benzamide and sulfonamide hypoglycemic agents |
| US6503935B1 (en) | 1998-08-07 | 2003-01-07 | Abbott Laboratories | Imidazoles and related compounds as α1A agonists |
| EP1196385A1 (en) * | 1999-07-06 | 2002-04-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Beta-amino acid derivatives for the treatment of neurological diseases |
| DE10121003A1 (de) * | 2001-04-28 | 2002-12-19 | Aventis Pharma Gmbh | Anthranilsäureamide, Verfahren zur Herstellung, ihrer Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| US7297816B2 (en) | 2004-09-24 | 2007-11-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Sulfonamide compounds |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3349124A (en) * | 1957-05-20 | 1967-10-24 | Pfizer & Co C | Oral antidiabetic agent |
| BE756062A (fr) * | 1969-09-11 | 1971-03-11 | Boehringer Sohn Ingelheim | Derives de 1,1,1-trichlorethane leurs procedes de fabrication et leur utilisation en tant que substances biocides |
| DE2500157C2 (de) * | 1975-01-03 | 1983-09-15 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | N-Acyl-4-(2-aminoäthyl)-benzoesäuren, deren Salze und Ester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| DK148576A (da) * | 1975-04-18 | 1976-10-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Fenylalkankarbonsyrederivater og fremgangsmade til deres fremstilling |
| DE2517229A1 (de) * | 1975-04-18 | 1976-10-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Phenylalkylcarbonsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4317915A (en) * | 1976-08-23 | 1982-03-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel thiophene derivatives |
| NZ186175A (en) * | 1977-01-27 | 1980-03-05 | Shionogi & Co | Meta-sulphonamidobenzamide derivatives |
| US4245120A (en) * | 1977-09-27 | 1981-01-13 | American Cyanamid Company | 4-(Monoalkylamino)benzene polycarboxylic acids |
| LU79008A1 (de) * | 1978-02-03 | 1979-09-06 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | W-(n-alkyl-n-benzoyl-amino)-phenylalkansaeuren,ihre verwendung und herstellung sowie sie enthaltende arzneimittel |
-
1983
- 1983-08-18 PT PT77219A patent/PT77219B/pt unknown
- 1983-08-22 GB GB08322539A patent/GB2126225B/en not_active Expired
- 1983-08-22 GR GR72271A patent/GR78673B/el unknown
- 1983-08-22 JP JP58151746A patent/JPS5955873A/ja active Pending
- 1983-08-22 KR KR1019830003923A patent/KR840005717A/ko not_active Application Discontinuation
- 1983-08-22 SE SE8304545A patent/SE8304545L/xx not_active Application Discontinuation
- 1983-08-22 CS CS836124A patent/CS240973B2/cs unknown
- 1983-08-22 ZA ZA836191A patent/ZA836191B/xx unknown
- 1983-08-22 AU AU18180/83A patent/AU1818083A/en not_active Abandoned
- 1983-08-22 NO NO833024A patent/NO833024L/no unknown
- 1983-08-22 FI FI832989A patent/FI832989A/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-08-22 IL IL69544A patent/IL69544A0/xx unknown
- 1983-08-22 US US06/525,503 patent/US4507315A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-08-23 LU LU84974A patent/LU84974A1/fr unknown
- 1983-08-23 AT AT833010A patent/ATA301083A/de not_active Application Discontinuation
- 1983-08-23 CA CA000435172A patent/CA1195993A/en not_active Expired
- 1983-08-23 FR FR8313590A patent/FR2532310B1/fr not_active Expired
- 1983-08-23 DK DK386783A patent/DK386783A/da unknown
- 1983-08-23 DE DE19833330403 patent/DE3330403A1/de not_active Withdrawn
- 1983-08-23 BE BE0/211394A patent/BE897580A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-08-23 ES ES525099A patent/ES525099A0/es active Granted
- 1983-08-23 NL NL8302947A patent/NL8302947A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-08-24 IT IT22629/83A patent/IT1169775B/it active
- 1983-12-13 ES ES528012A patent/ES528012A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI832989A0 (fi) | 1983-08-22 |
| ZA836191B (en) | 1984-04-25 |
| GB8322539D0 (en) | 1983-09-21 |
| FI832989A (fi) | 1984-02-25 |
| IT8322629A0 (it) | 1983-08-24 |
| BE897580A (fr) | 1984-02-23 |
| GB2126225A (en) | 1984-03-21 |
| CA1195993A (en) | 1985-10-29 |
| GR78673B (cs) | 1984-09-27 |
| ES8505935A1 (es) | 1985-06-16 |
| IT1169775B (it) | 1987-06-03 |
| NL8302947A (nl) | 1984-03-16 |
| LU84974A1 (fr) | 1984-03-23 |
| FR2532310B1 (fr) | 1986-01-10 |
| ES528012A0 (es) | 1985-06-16 |
| NO833024L (no) | 1984-02-24 |
| DK386783A (da) | 1984-02-25 |
| PT77219A (fr) | 1983-09-01 |
| SE8304545D0 (sv) | 1983-08-22 |
| FR2532310A1 (fr) | 1984-03-02 |
| ES8502691A1 (es) | 1985-01-16 |
| AU1818083A (en) | 1984-03-01 |
| US4507315A (en) | 1985-03-26 |
| DK386783D0 (da) | 1983-08-23 |
| ATA301083A (de) | 1985-11-15 |
| ES525099A0 (es) | 1985-01-16 |
| KR840005717A (ko) | 1984-11-16 |
| JPS5955873A (ja) | 1984-03-31 |
| PT77219B (fr) | 1986-02-04 |
| CS612483A2 (en) | 1985-06-13 |
| IL69544A0 (en) | 1983-11-30 |
| SE8304545L (sv) | 1984-02-25 |
| GB2126225B (en) | 1985-10-09 |
| DE3330403A1 (de) | 1984-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100388747B1 (ko) | 인돌유도체 | |
| FR2677984A1 (fr) | Derives d'imidazoline n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. | |
| EA009051B1 (ru) | О-замещенные гидроксиарильные производные | |
| CS262448B2 (en) | Process for preparing derivatives of n-/2-aminophenyl/-benzamide | |
| EP0288973A2 (en) | Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition | |
| FR2673427A1 (fr) | Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. | |
| CS240973B2 (en) | Production method of benzamide derivatives | |
| US5120749A (en) | Platelet activating antagonists | |
| US4691018A (en) | Pyridine derivatives and their use as anti-allergic agents | |
| FI89267C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro-oxazoler | |
| CA1103245A (en) | Process for the manufacture of novel oxadiazolopyrimidine derivatives | |
| FI76076C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla heterocykliska foereningar. | |
| EP0816338B1 (en) | 3-(bis-substituted-phenylmethylene)oxindole derivatives | |
| EP0252727A1 (en) | Novel amino acid derivatives | |
| CA1277669C (en) | Guanidinobenzoic ester derivative | |
| US5037830A (en) | Novel thiouracyl derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| EP1748994B1 (en) | Nitrooxyderivatives of antihypertensive drugs | |
| SK163895A3 (en) | Derivatives of 1-oxo-2-(phenylsulfonylamino)pentyl-piperidine, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing them | |
| US4189480A (en) | Isoquinoline derivatives | |
| US5686452A (en) | Indane derivative and processes for preparing the same | |
| WO1994003450A1 (en) | Furylthiazole and their use as h2-receptor antagonists and antimicrobial agents | |
| EP0126894B1 (en) | Tropone derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| US4755523A (en) | Abietamide derivatives | |
| EP0682023B1 (en) | Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same | |
| EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof |