CS240387B1 - Cefalosporínové deriváty - Google Patents
Cefalosporínové deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CS240387B1 CS240387B1 CS846771A CS677184A CS240387B1 CS 240387 B1 CS240387 B1 CS 240387B1 CS 846771 A CS846771 A CS 846771A CS 677184 A CS677184 A CS 677184A CS 240387 B1 CS240387 B1 CS 240387B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- formula
- beta
- solution
- methyl
- Prior art date
Links
- -1 methoxyimino Chemical group 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N (6r)-4-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOQNISNMBYPFKQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CN=CS1 KOQNISNMBYPFKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHQLZTGXGWVGSI-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-triazol-4-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CNN=N1 GHQLZTGXGWVGSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound CC1=NN=C(S)S1 FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241001193100 Idolothrips spectrum Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 244000127759 Spondias lutea Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYZIDAZFCCVJNS-UHFFFAOYSA-M [6-(dimethylamino)thioxanthen-3-ylidene]-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(=[N+](C)C)C=C2SC3=CC(N(C)C)=CC=C3C=C21 QYZIDAZFCCVJNS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N caproic acid ethyl ester Natural products CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M cefazolin sodium Chemical class [Na+].S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O dicyclohexylazanium Chemical compound C1CCCCC1[NH2+]C1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOCC YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- LULXBAGMGMJJRW-UHFFFAOYSA-N n,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)CC(=O)N[Si](C)(C)C LULXBAGMGMJJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- JPJKQVVKHIZICB-FYZOBXCZSA-M sodium;(6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 JPJKQVVKHIZICB-FYZOBXCZSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
ČESKOSLOVENSKA SOCIALISTICKÁ REPUBLIKA (19) POPIS VYNALEZU K AUTORSKÉMU βΠΒ&Ν 240387 (11) (Bl) Ř (22) Přihlášené 07 09 84(21) (PV 6771-84) (40) Zvěrejnené 13 08 85 (51) Int, Cl.4 C 07 D 501/36 C 07 D 501/28 C 07 D 501/34// A 61 K 31/545 ÚŘAD PRO VYNÁLEZY A OBJEVY (45) Vydané 15 08 87 (75)
Autor vynálezu VEVERKA MIROSLAV ing., BRATISLAVA; MÚČKOVA MARTA ing.,MODRA (54) Cefalosporínové deriváty
1 2 -Vynález sa týká nových cefalosporínových derivátov všeobecnéhoi vzorca I
kde X představuje atom síry alebo kyslíka,Y představuje metylénovú alebo metoxyimí-novú skupinu, Ri představuje atóm vodíkaalebo brómu, nitroskupinu, fenyl, orto-chlórfenyl, para-chlórfenyí, 2,6-di.chlórfenýl, R2představuje atóm vodíka, acetoxy-5-metyl--l,3,4-tiadiazol-2-yl-tio-, 1-metyl-lH-tetrazol--5-yl-tio-skupinu, alebo skupinu všeobecné-ho vzorca II
kde R3 představuje fenyl, para-chlórfenyl,orto-chlórfenyl, 2,6-dichlórfenyl a ich far-maceuticky přijatelných solí ako aj sposo-bu přípravy,
Zlúčeniny všeobecného vzorca I prejavu-jú antimikrobiálnu aktivitu, preto je možnétieto zlúčeniny a ich fyziologicky neškodnésoli použit ako liečivá bakteriálnvch infek-ci!.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa podlávynálezu pripravujú acylácíou derivátov 7--amínocefalosporánovej kyseliny všeobec-ného vzorca III 240387 240387
kde Rz značí ako v horeuvedenom vzorci Ia M značí kation alkalického kovu, amónio-vý kation alebo kation typu RiR2RsN+, kdeR1R2R3 je Vodík, alkyl s Ci až C6 alebo cyklo-alkyl s C3 až C6 alebo 1'ahko hydrolyzovatel’-né skupiny ako silylestery, s reaktívnymderivátom akým je chlorid alebo anhydridkyseliny všeobecného vzorca IV
(IV) kde X, Y a Ri značí ako v horeuvedenomvzorci I, v přítomnosti bázického činidlapri teplote —30°C až 50 °C. Alebo alterna-tivně sa v zlúčenine všeobecného· vzorca I,kde X, Y a Ri značí ako v horeuvedenomvzorci I a R2 značí acetoxyskupinu, nahra-dzuje acetoxyskupina pósobením alkalic-kých alebo amóniových solí 1-metyl-l,2,3,4--tetrazol-5-tiolu, 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2--tiolu alebo tiolov všeobecného vzorca II,kde R3 představuje ako v horeuvedenomvzorci I, vo vodnom alebo vodnoorganickomprostředí pri hodnotě pH od 5,0 do 9,5 priteplote 50 °C do 100 °C.
Uvedené zlúčeniny, ktoré sú predmetomvynálezu, zahrňujú v obecnom vzorci syn--izoméry a anti-izoméry metoxyiminoskupi-ny ako aj zmes týchto izomérov.
Postupy přípravy zlúčenín podlá vynále- _zu sa uskutečňuje tak, že sa k 1 mol. dielusodnej, draselnej, amóniovej, trietylamónio-vej a pod. solí 7-amínocefalosporánovej ky-seliny (pripravenej zo 7-amínocefalosporá-novej kyseliny a vhodnej bázy, napříkladhydrogenuhličitanu sodného, trietylamínua pod.) alebo jej silylesterov připravenýchkonvenčnými metódami reakciou 7-amino-cefalosporánovej kyseliny a halogénsilánov,například trimetylchlórsilán alebo silazanov,například hexametyldisilazan přidá 0,8 až 1,3 mol. dielu reaktívneho derivátu substi-tuovanej octovej kyseliny všeobecného vzor-ca IV.
Ako reaktívny derivát možno použiť' ha-logenid kyseliny najma chlorid alebo bro-mid, anhydrid kyseliny alebo zmesný anhyd-rid, azid kyseliny alebo reaktívny ester ky-seliny ako uvádza například E. Flynn (ed)Cephalosporins and penicillins AcademiePress. N. York, 1972. Výrazom zmesný anhydrid kyseliny mó-žeme označit například zmesný anhydridso substituovanou kyselinou octovou aleboalkyluhličitou. Výrazom reaktívny ester jeoznačený například kyanometylester, p-nit-rofenylester, N-hydroxysukcínimidoester,hydroxybenzotriazolester. V případe, že sa pracuje s acylhalogpni-dom, je výhodné použiť bázické agenty akonapříklad uhličitany alkalických kovov ale-bo terciárně organické bázy, zvlášť je vý-hodné využiť nadbytok bázy tvoriacej ka-tion soli derivátov kyseliny 7-amínocefalo-sporánovej.
Acylačná reakcia může byť uskutočnenáv bezvodom alebo vodnom prostředí. Akobezvodé prostredie sú vhodné halogenova-né uhlovodíky ako dichlórmetán, alebo es-tery kyselin ako etylacetát. Ako reakčnémédium može byť použitá zmes vody s or-ganickým rozpúšťadlom ako například ace-tónom, acetónnitrilom, terahydrofuránom.Zmiešanie komponent reakcie prebieha priteplote —30 °C až 60 °C, s výhodou —10 °Caž 25 CiC. Na doreagovanie je potřebná do-ba 1 až 5 hodin.
Po ukončení reakcie sa látky všeobecné-ho vzorca I izolujú tak, že sa organické roz-púšťadlo oddestiluje a po následnom okys-lení vodnej vrstvy na hodnotu pH 1,0 až 2,5 sa zlúčenina vzorca I izoluje filtrácioualebo extrakciou s následným oddestilova-ním extrakčného činidla.
Zlúčeninu vzorca I možno izolovat i tak,že sa po provedení acylácie v bezvodomprostředí oddestiluje organické rozpúšťadloa destilačný zvyšok sa rozpustí prídavkomAko vhodné soli možno voliť uhličitany,hýdrogenuhličitany, hydroxidy alebo solislabých kyselin ako octová, z takéhoto vod-ného roztoku možno látku vzorca I získatnapříklad okyslením alebo' lyofilizáciou, svýhodou po predchádzajúcom čistění vod-ného roztoku soli zlúčeniny I a neionogén-nych živiciach ako například XAD-2. Alter-natívny postup získanla derivátov všeobec-ného vzorca I, ktorý spočívá v substitúciiacetoxyskupiny, je obecne známa metodaako uvádza například E. Flynn (ed) in. Ce-phalosporins and penicillis. Academie Press N. York 1972. Náhrada acetoxyskupiny saobvykle uskutečňuje vo vodnom prostředíza pH, ktoré može byť neutrálně, miernekyslé alebo mierne zásadité, totiž v rozsa-hu pH 5,0 až 9,5. S výhodou pH reakčnejzmesi je na počiatku asi 6,5 až asi 9,0. Žia- <'dané pH sa nastaví přidáním pufrovaciehoprostredía ako je například fosforečnandraselný terciárny. Alebo sa použijú na re-akciu soli příslušných tiolov ako sodu dra-selná alebo amóniovú. Reakcia sa uskuteč-ňuje pri zahrievaní reakčnej zmesi na tep-lotu asi 50 °C až asi 100 °C, s výhodou oko-lo 70 °C. Reakcia je uskutečněná asi za 2 až8 hodin. Izolácia sa uskutečňuje konvenč-nými postupmi ako je extrakcia alebo filt- 5 rSéia okyslfeňej reakčhej zmesi. Pře přípra-vu farmákologlcky akceptovatelných soíísapóužívújú zháihe metody ako. uvádza napří-klad čs. patent 154 6'46. Může sa uskuteč-nit například reakciou volnej kyseliny s mi-nerálnou bázou alebo reakciou so sofamislabých organických kyselin. Reakcia šauskutečňuje v rozpúšťadlách ako napříkladvoda, etáhol alebo v ich zmesiach.
Vhodnou řařmaceuticky přijatelnou so-lou žKiěeníhý obecného vzorca í připrave-nou postupom podl'a vynálezu je běžná ne-toxickS sol', pričonl v Skupině íakýchto zlu-čenín je zahrnutá sol' kovu ako napříkladsol' alkalického kovu ako sodná, draselná,ámónióvá sof alebo substituovaná amónio-vá sol' áko třimetylamóniová, dicyklohexyl-amóníůvá.
Antibiotiká podl'a vynálezu můžu byť po-dávané konvenčným spůsobom analogic-kým pře iné beta-laktámové zlučeniny akoparenterálne alebo vo vhodnom vehikuluako suspénzie alebo roztoky vo vhodnej for-mě pre absorpciu gastrointestinálnvm trak-tům.
Podrobnosti jednotlivých sposůboch prí-'pravý šú uvedené v nasledujúcich príklS-doch prevedenia bez toho, ,že by sa na tietovýlučné obmedzovali. Příklad 1 7-beta-k2- (5-nítrů-2-f uryl ) tíazblo [ 3,2-b j --s-triazol-5-yl)acetamidoj-3-acetoxymetyl--3-cefém-4-karboxylová kyselina 0,29 g kyseliny 2-(5-nitro-2-furyl)tiazolo-[ 3,2-b j-s-triazol-5-yl octovej a 0,29 g chlo-ridu fosforečného sa míeša v 15 ml dichlóř-ihetánu a 0,9 ml Μ,Ν-diméíhyiacetamídu po-čas 20 minút. K Vzniknutému roztoku sa při-dá 0,3 g kyseliny 7-ámíhocefalospOránoveja 0.29 ml trietylamínu v 15 ml dichlórme-tánu pri teplotě 0°d 3 hodiny. Dichlórmé-tán sh Vákuovo ůddeStíluje a k reakčnejmase sa přidá nasýtený roztok hydrogen-uhličitanu sodného. Vzniknutý" roztok saextrahuje s 2 x 10 ml octanu etylnatého.Vlídná vrstva Sa následné okyslí na hodno-tu pil 2,2 a extrahuje š 3 x 10 ml octanuetylnatého. Spojené organické extrakty sapremyjú vodou, vysušia a vákuovo zahustiana 1/5 původného objemu. Sirupovitý roz-tok sa za miešania přidá do 60 ml dietyl-éteru. Vylúčený produkt sa odfiltruje a vy-suší v exikátore nad P2O5. Získá sa 0,31 g produktu. T. t. 189 áž 91°Celsia (rozklad). I. Č. spektrum (KBrjvmax ·= 1 786 cm-1(beta-laktámj. Příklad 2 7-beta-j(2- (5-f enyl-2-f uryl) tiazolo [ 3,2-b ] --s-triazol-5-yl)acetamido}-3- [ (5-metyl--1,3,4-tiadiazol-2-y 1) tio ] metyl-3-ceíém--4-karboxylová kyselina 6 R roztoku G/31 g kyšéliny 2-(5-féhyl-2-fu-rýl)tiázolo'[ 3,2-b hs-třiazol-5-yl octovej v 5mililitřočh dichlórmetáhu a 3 ml N,N-dime-ťýiacětamidu Sa přidá 0,29 g chloridu fos-forečného, Reálíčná Zmes sa mieša 20 mi-nút při teplotě ti, °Č a p'o ochladení na —30°Celsia sá přidá roztok 7-amino-3-[ (5-metyl--l,3,4-tiadiazoI-2-yl)-tioÍmětýl-3-eefém--4-karboxylověj kyseliny a 1,1 ml N,O-bis--tťimetylSilylacetamidu v 20 ml dichlórme-táňtí. Reakčná teplota sa Udržuje na —5 CCpůčas 3 hodin.
Dichlórmetán sa vákuovo oddestiluje ak reakčnej zmesi sa přidá 25 ml nasítenéhoroztoku hydrogénuhličitanu. sodného. Roz-tok sa extrahuje s 2 x Ϊ0 ml octanu etylna-tého a Vodná vrstva sa následné okyslí pří-davkem kyseliny chlc-rovůdíkovej na hodno-tu pH 2,2. Vylúčená látka sa odfiltruje avysuší nad P2O5 v exikátore. Získá sa 0,35 g produktu. T. t. 139 až 142°Celsia (rozklad). I. Č. spektrum (KBř)umax = 1783 cm-1(beta-laktám). P r í k 1 a d 3 7-beta-{2-(2-É-furyltiazolo{3,2-b]-s-triážol--5-yl )-2-(Z)-metůxyimino-ácětamidoj-3--ačětbxymetyl-3-čefém-4-karboxylovákyselina 0,27 g kyseliny 2-[2-furyltiažolo[3,2-b]-s--triazol-5-yl )-2-(2 )-metoxyiminooctovej a 0,29 g chloridu fosforečného sa mieša priteplotě Ó °C a 0,92 ml N,N-dimetylaceťami-du v 15 ml dičhlórmetánu počas 1 hodiny.Roztok sa ochladí na —10 °C a přidá sa0,3 g kyseliny 7-aminocefalosporánovej a0,31 ml trietylamínu v 10 ml dičhlormetánua reakčná Zmes sa mieša pri uvfedenej tep-loto 3 hodiny. Dichlórmetán sa vákuovo^ od-destiluje a k reakčhej maše sa přidá 20 mlnasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sod-ného. Vzniknutý roztok sa extrahuje s 2 xx 10 ml octanu etylnatého. Vodná vrstvasa převrství s 20 ml octanu etylnatého aokyslí s 10 %-ttou kyselinou fosforečnouna hodnotu pH 2,2. Extrakt sa vákuovo za-hustí na 1/5 původného objemu a přidá sa30 ml diétyléteru. Vylúčená látka sa od-filtruje a vySuší v exikátore nad P2O5. Získása 0,33 g produktu. T. t. 146 až 148 °C (roz-klad). I. C. spektrum (KBr)pmax = 1790cm-1 (beta-laktám). Příklad 4 7-beta-{(2- (5-bróm-2-f uryl) tiazolo [ 3,2-b ] --s-triazol-5-yl)acetamido}-3-acetoxy-metyl-3-cefém-4-karboxylová kyselina K roztoku 0,33 g kyseliny 2-(5-bróm-2-fu-ryi) tiazolo [ 3,2-b ]-s-triazol-5-yl octovej a0,15 ml trietylamínu v 20 ml tetrahydrofu-ránu sa přidává pri teplote —5CC roztok 240387 0,12 ml pivaloylchloridu v 5 ml tetrahydro-furánu. Reakčná zmes sa mieša při teplote—-5 °C 0,5 hodiny a po přefiltrovaní sa při-dá do zmesi 0,3 g kyseliny 7-aminocefalo-sporánovej a 0,1 g hydrogénuhličitan.u sod-ného v 10 ml tetrahydrofuranu a vody (1:1).Roztok sa mieša dalšie 3 hodiny pri teplo-te 0 CC a 20 minút pri teplote miestnosti.Tetrahydrofurán sa vákuovo oddestiluje avodný roztok sa extrahuje s 2 x 10 ml oc-tanu etylnatého. Vodná vrstva sa okyslí pří-davkem kyseliny chlorovodíkové] na hod-notu pH2,2 a extrahuje s 2 x 10 ml octanuetylnatého. Extrakty sa premyjú vodou a povysušení sa vákuovo zahustia. Kryštalizá-ciou. zo zmesi izopropanol-éter sa získá 0,4_gproduktu. T. t. 162 až 165 °C (rozklad). I. C.spektrum (KBr),,max = 1 785 cm'1 (beta-lak-tám). Příklad 5 7-beta-«2- (5-br óm-2-f uryl) tiazolo [ 3,2-b j --s-triazol-5-yl'acetamidoj-3-[ (1-metyl-lH--tetrazol-5-yl) -tio ] metyl-3-cef ém-4-kar-boxylová kyselina 200 mg produktu připraveného podl'a pří-kladu 4 sa zahrieva s 70 mg hydrogénuhli-čitanu sodného a 40 mg 1-metyl-lH-tetra-zol-5-tiolu počas 3 hodin pri teplote 65 °Cv 5 ml vody. Po ochladení na 5 °C sa okyslíreakčná zmes na hodnotu pH 2,0 a mieša15 minút. Vylúčený produkt sa odfiltruje apremyje vodou. Získá sa 0,15 g produktu.T. t. 136 až 139 °C (rozklad). I. C. spektrum(KBr) max = 1 789 cm"1 (beta-laktám).Příklad 6 7-beta-[2-(5- (2,6-dichlórf enyl) -2-f uryl)-tiazolo[ 3,2-b ]-s-triazol-5-yl)acetamido{--3-{ [ 5- (5-f enyl-2-f uryl) -4-amino-s-triazol--3-yl ] tio'metyl-3-cefém-4-karboxylovákyselina K roztoku chloridu připravenému analo-gicky podlá příkladu 2 sa přidá roztok 0,5 g7-amino-3- [ 5- (5-f enyl-2-f uryl) -4-amino-s--triazol-3-yl-tio ] metyl-3-cef ém-4-karboxy-lovej kyseliny a 1,1 ml N,O-bis-trimetylsi-lylacetamidu v 20 ml dichlórmetánu. Re- akčná teplota sa udržiava na —10°C počas3 hodin a reakčná zmes sa spracuje ako vpříklade 2. Získá sa 0,4 g produktu. T. t.151 až 153CC (rozklad). I. Č. spektrum(KBr) max = 1 775 cm"1 (beta-laktám).Příklad 7 7-beta-{ (2-2-f uryltiazolo [ 3,2-b ] -s-triazol--5-yl) acetamidoj-3- [ 5- (5-f enyl-2-f uryl) -,-4-amino-s-triazol-3-yl]tiojmetyl-3-cefém--4-karboxylová kyselina -5-li) acetamido ] -3-((5- (5-fenyl-2-f uryl Ι- Ο,49 g 7-beta-((2-2-furyltiazolo[3,2-b]-s--triazol-5-ylacetamido'cefalosporánovej ky-seliny, získanej analogicky podlá příkladu1, sa zahrieva s 0,29 g 5-(5-fenyl-2-furyl)-4--amino-3-merkapto-s-triazolu v 10 ml fosfo-rečňanového pufru s hodnotou pH 6,8 priteplote 55 eC počas 2 hodin. Reakčná zmessa přefiltruje cez štipec oxidu hlinitého aokyslí sa za chladenia na hodnotu pH 2,2.Vylúčená látka sa odfiltruje a .vysuší nadP2O5 v exikátore. Získá sa 0,32 g produktu.T. t. 181 až 184 °C (rozklad). I. Č. spektrum(KBr)vmax = 1 778 cm."1 (beta-laktám).Příklad 8
Sodná sol' kyseliny 7-beta-(2-(2-2-furyltiazo-lo [ 3,2-b ] -s-tr iazol-5-yl)-2-(Z) -metoxyimi-noacetamidoj-3-acetoxymetyl-3-cefém-4--karboxylovej 0,25 g zlúčeniny získanej podlá příkladu3 sa rozpustí v 5 ml metanolu a získanýroztok sa upraví na hodnotu pH 7 metano-lickým roztokem 2-etylhexanoátu sodného.Přidá sa 20 ml diqtyléteru a po 15 minutáchsa vylúčená zrazenina odfiltruje a chroma-tografuje na Amberlite XAD-2. Eluáciou vo-dou a následnou lyofilizáciou sa získá 0,11 gproduktu. T. t. 220 °C. I. Č. spektrum(KBr) mílx = 1 790 cm-1 (beta-laktám).Příklady 9 až 25
Nasledujúce cefalosporínové deriváty bolipřipravené analogicky podlá příkladu 2 asú uvedené v tabulke č. 1. R-1
Y-CONH
O
9 240337 10 Příklad Ri R2 T a b u 1' k a č. 1 X T. t. (beta-laktám] č. (°C) »c-o (cm-1) 9 H OAc 0 10 H H 0 11 H MMTZ 0 12 H MMTD 0 13 H OAc S 14 H H S 15 H MMTZ S 16 H MMTD S 17 Ph OAc 0 18 Ph MMTZ 0 19 2-C1—Ph OAc 0 20 4-C1—Ph OAc , 0 21 4-Cl-Ph H 0 22 4-C1—Ph MMTZ 0 23 2,6-Cl—Ph OAc 0 24 2,6-Cl—Ph MMTZ 0 Pre Rz sú použité skratky, kde značí: OAc = —O—COCH3 152—153 1788 162—164 1775 106—109 1782 121—124 1779 141—144 1786 163—166 1775 155—158 1775 171—174 1774 169—171 1782 176-179 1780 132—134 1779 162—164 1783 158—160 1780 167—170 1792 138—140 1788 172—175 1775 V příkladech prevedenia získané produk-ty holi testované in vitro voči gram pozitív-nym a gram negativným bakteriálnym kme-ňom, Výsledky v porovnaní s cefazolínom — sodná sol' sú uvedené v tabulke č. 2.
MMTD -s ch3
MMTZ
Tabulka č. 2 Příklad Najmenšie množstvo zabraňujúce rastu (ug/ml) E.coli IEM S.lutea IEM S.pyogenes S.aureus IEM K.pneumoniaeEck 67/59 Sar 5/58 IEM A1/49 Mau 78/71 CCM 1848 1 0,25 0,25 0,5 0,125 0,125 2 0,125 0,125 0,125 0,125 0,125 23 0,125 0,125 . 0,125 0,125 0,125 24 0,25 0,125 0,125 0,125 32 15 0,125 0,125 0,125 0,125 0,125 16 0,125, 0,125 0,25 0,125 0,125 6 0,125 0,125 0,125 0,125 — cefazolín-Na 1,0 0,5 128 0,5 — i v> MIC boli stanovované zrieďovacou metodou v tekutom médiu (bujón Mueller-Hinton)s prídavkom metylénovej červene. i 1
Claims (1)
11 24036? ít predmet Vynalezu CefalOsporínové deriváty všeobecného vzorca
Y-CONH
K CH^RiCC^H(I) kde X představuje atom síry alebo kyslíka,Y představuje metylénovú alebo metoxyimi-novú skupinu, Ri představuje atóm vodíkaalebo brómu, nitroskupinu, orto-chlórfenyl,para-chlórfeny], 2,6-dichlórfenyl, fenyl, a R2představuje atóm vodíka, acetoxy-, 5-metyl--l,3,4-tiadiazol-2-yl-tio-, 1-metyl-lH-tetra-zol-5-yl-tioskupinu, alebo skupinu všeobec-ného vzorca II kde R3 představuje fenyl, para-chlórfeňyl,orto-chlóřfenyl a 2,6-dichlóřfěnyl a ich ne-toxické soli.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS846771A CS240387B1 (cs) | 1984-09-07 | 1984-09-07 | Cefalosporínové deriváty |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS846771A CS240387B1 (cs) | 1984-09-07 | 1984-09-07 | Cefalosporínové deriváty |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS677184A1 CS677184A1 (en) | 1985-06-13 |
| CS240387B1 true CS240387B1 (cs) | 1986-02-13 |
Family
ID=5415487
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS846771A CS240387B1 (cs) | 1984-09-07 | 1984-09-07 | Cefalosporínové deriváty |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS240387B1 (cs) |
-
1984
- 1984-09-07 CS CS846771A patent/CS240387B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS677184A1 (en) | 1985-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3828037A (en) | Trifluoromethylmercaptoacetamidocephalosporins | |
| JPS6228153B2 (cs) | ||
| GB1599722A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4293550A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US5036064A (en) | Cephalosporins with sulfur-containing oxyimino side chain | |
| KR920008953B1 (ko) | 항균 화합물의 제조방법 | |
| NO852294L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielt virksomme cefemforbindelser. | |
| US4200745A (en) | 7[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyimino]acetamido 3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4 dihydro 1,2,4-triazin 3-yl]thio methyl cephalosporins | |
| CA1176628A (en) | 2-methylcephalosporins and production thereof | |
| GB2071654A (en) | Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins | |
| NO161566B (no) | Analogifremg. for fremst. av terapeutisk virksomme, antibakterielle 7-beta-(alfa-syn-metoksyimino-alfa-(2-aminotiazol-4-yl)-acet-amido)-3-((1,2,3-tiadiazol-5-yltio)metyl)-3-cefem-4 karboksylsyre og c1-c6-alkylderivater derav. | |
| EP0053077B1 (en) | Salts of 7-aminocephalosporanic acids, soluble in organic solvents and their use in the preparation of cephalosporins | |
| US4145540A (en) | 7β-Phosphoramido-7α-methoxycephalosporanic acid derivatives | |
| CS240387B1 (cs) | Cefalosporínové deriváty | |
| JPH0613530B2 (ja) | セフエム化合物 | |
| US4103085A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| CA1169419A (en) | Method for producing 7-aminocephem compounds | |
| EP0233780A2 (en) | O-substituted oximino cephalosporins | |
| NO752373L (cs) | ||
| US4092476A (en) | Phthalidyl esters of 7-[(α amino, 2 substituted acetamido)-3-(heterocyclic-thio methyl)]cephalosporins | |
| US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
| US4137406A (en) | Cephalosporins having a sulfur containing functional group in the 7-position side chain | |
| US4229573A (en) | 7α-Methoxycephalosporin derivatives | |
| US4465831A (en) | Ketoiminocephalosporin derivatives | |
| US5484928A (en) | 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxoacetic acid derivatives |