CS239798B1 - Spoj rámov - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby acetálů alfa-hydroxyfenonů obecného vzorce I, kde Ar značí fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný 1 až 2 substituenty, jako alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 2 atomy uhlíku, halogen ze skupiny fluor, chlor, brom nebo fenoxyskupinu, R značí alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo společně R+R značí -/CH₂/ kde n je 2 až 3, R¹ značí vodík nebo alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku.

Uvedené sloučeniny obecného vzorce I jsou významnými meziprodukty při výrobě důležité skupiny látek na basi arylalkanových kyselin. Tyto kyseliny jsou účinnou složkou nesteroidních léčiv s protizánětllvými, antipyretickými a analgetickými účinky /viz např. Antiinflanv matory Agents, Vol.I., Eds. R.A. Sherrer, M.W. Whitehouse, Acad. Press, New York 1974» Arch Int. Pharmacodyn. Ther. 178, 115 /1969/» Chronioles of Drug Discovery, kap. 7 str. 149,

J. Wiley, New York 1981/.

Některé z těchto arylalkanových kyselin nalezly uplatnění v zemědělské velkovýrobě při ochraně rostlin a jako regulátory jejich růstu /viz např. Angew. chem. Int. Ed. 11,

460 /1972/, J. Páthol. Bacterial. 85, 361 /1963,/.

Podle známého stavu techniky se doposud sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí z alfa-halogenfenonů obecného vzorce II, kde Ar a R¹ mají shora uvedený význam a X značí atom chloru nebo bromu působením methanoliokého roztoku methanolátu alkalického kovu v bezvodém prostředí, často s inertní atmosférou /viz např. evropský pat. č. 64 394y Jap. pat. č.

144 234» J. Amer. Chem. Soc. 72 4758 /1950/» Tetrahedron Lett. 1981, 4305» Tetrahedron Lett. 1982, 5427/.

Uvedené postupy mají při technickém provedení některé nevýhody: práce v bezvodém prostředí s inertní atmosférou vyžaduje'složitá technologická zařízení., použití agresivních látek /alkoholátů, sodíku/ vyžaduje zvláštních bezpečnostních opatření a relativně dlouhé reakční doby, a tím zvýšená spotřeba energií i pracovního času.

Na tyto známé postupy navazuje v kladném smyslu způsob podle vynálezu, který uvedené nevýhody odstraňuje. Podstata způsobu výroby acetálů alfa-hydroxyfenonů obecného vzorce I podle vynálezu spočívá v tom, že se na alfa-halogenfenon obecného vzorce II působí bezvodým hydroxyalkanem nebo dihydroxyalkanem s počtem uhlíků 1 až 3, který je současně rozpouštědlem, a bezvodým uhličitanem alkalického kovu. Molární poměr reakčníoh složek je 1:2 až 20:2 až 5, s výhodou 1:5 až 15:2,5:3,5.

Při způsobu podle vynálezu se postupuje tak, že se směs halogenfenonu obecného vzorce II, uhličitanu alkalického kovu a hydroxysloučeniny za intensivního míchání zahřívá po dobu 0,2 až 2 hodin na teplotu 20 až 60 °C, s výhodou na teplotu 20 až 40 °C.

Průběh reakce je možné sledovat pomocí chromatografických metod, zvláště výhodná je chromatografie na tenkých vrstvách silikagelu. Po ukončené reakci se reakční směs popřípadě zředí rozpouštědlem, které je inertní k reakčním složkám, tuhé podíly se odsají a po odpaření rozpouštědel se získá v téměř kvantitativním výtěžku vysoce čistý produkt obecného vzorce Ί.

Při reakci použité uhličitany alkalických kovů, s výhodou uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan lithný, hydrogenuhličltan sodný nebo draselný, slouží jednak ke generování příslušných alkoholátů a jednak k neutralizaci halogenovodíku vznikajícího při reakci.

Jako hydroxy-, nebo dihydroxyalkany se použije s výhodou methanol, ethanol, propanol, ethylenglykol nebo 1,3-propandiol. Vhodná inertní rozpouštědla při ředění reakční směsi a promývání tuhých podílů slouží dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chloroform.

Výchozí alfa-halogenfenony obecného vzorce II se připravují z odpovídajících substituovaných aromatických uhlovodíků, acylchloridů obecného vzorce III, kde R¹ a X mají shora uvedený význam v prostředí chlorovaných uhlovodíků obsahujících 1 až 2 atomy uhlíku a 2 až 4 atomy chloru s výhodou 1,2-dlchlorethan, tetrachlorethylen, tetrachlormethan za přítomnosti přebytku 5 až 20 molárních procent Lewisovy kyseliny, jako chloridu hlinitého, železitého, zinečnatého při teplotě O až 20 °C, s výhodou 0 až 10 °C.

Jednostupňový způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu přináší podstatné zjednodušení technologie, snadno se provádí ve velkých násadách a používá levných a z hle diska bezpečnosti práce nezávadných reagencií. Dále přináší značné úspory energií a práce, takže je zřejmá i jeho ekonomická výhodnost, způsob podle vynálezu je dokumentován na několika příkladech provedení, které jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezují rozsah předmětu vynálezu.

Přikladl

K suspensi 48 g chloridu hlinitého ve 100 ml 1,2-dichlorethanu byla po 15 minutách míchání při teplotě místnosti a následujícím ochlazení na O °C během 20 až 25 minut přidána směs 47,6 g 2-chlorpropionylohloridu /III, kde R¹= CH₃, X-Cl/ a 40,2 g isobutylbenzenu, a nakonec ještě mícháno při 5 až 10 °C po dobu 4 hodin.

Potom byla reakční směs vlita na směs ledu a vody /300 ml/, přidáno 100 ml kono. kyseliny chlorovodíkové, olejová vrstva oddělena, vodná fáze extrahována 2x 100 ml dichlormethaημ, spojené organické podíly promyty vodou /30 ml/, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušeny bezvodým chloridem vápenatým a rozpouštědla oddestilována.

Destilací zbytku bylo získáno 61,9 g /92 %/ produktu vzorce II, t.v. 100 až 105 °C při 266 Pa, který po ochlazení krystalicky ztuhl. Teplota tání 47 až 50 °C, literatura uvádí t.t. 51 až 53 °C.

Příklad 2

Ke směsi 18 g bromproplonaftonu rozpuštěného v 90 ml bezvodého methanolu bylo přidáno . za míchání 16,5 g čerstvě žíhané potaše a po 1 hodině míchání při teplotě lázně 40 °C byla směs zředěna 150 ml dichlorethanu, tuhé podíly odsáty, promyty dichlorethanem /2x10 ml/ a rozpouštědla oddestilována.

Po ochlazení bylo získáno 16 g /93,2 %/ produktu obecného'Vzorce I, jehož struktura byla potvrzena pomocí NMR spektra. ⁴H NMR spektrum /CDCl^/: O,91d/3H, CH^/, 3,24s/3H, OCH^/ 3,38s/3H, OCHj/, 3,94s/3H, OCH₃/, 4,17q/lH, CH/, 7,20d a 7,58-8,20m/5H, jádro/.

Příklad 3

Směs 30,5 g sloučeniny vzorce II, kde Ar je /CH₃/₂CHCH₂c_gH₄, x=Cl, 48 g uhličitanu sodného a 100 ml bezvodého methanolu byla míchána při teplotě 25 až 30 °Č po dobu 1 hodiny. Průběh reakce byl-sledován pomocí chromatografie na tenké vrstvě silikagelu.

Potom byla reakční směs zředěna 25Θ ml diohlormethanu a zpracována analogickým postupem jako v příkladu 2. Bylo získáno 37,1 g olejovitého produktu vzorce I, jehož struktura bylá potvrzena pomocí NMR spektra. ¹H NMR spektrum /CDClj/: O,87d/6H,CH₃/, 0,91d/3H, CHj/, l,87m /1H, CH/, 2,46d /2H, CHj/, 3,20s/3H, OCHj/, 3,34s/3H, OCHj/, 4,O7q/lH, CH/, 7,O8d a 7,33d /4H, jádro/.

P ř í k 1 a d 4

Stejným způsobem jako v příkladu 1 bylo z 12 g chloridu hlinitého, 10 g isobutylbenzenu a 16 g 2-bromproplonylohloridu vyrobeno 21,2 g /84 %/ halogenfenonu vzorce II, kde Ar značí 4-isobutylfenyl, R¹»CH₃ á X-Br, t.t. 64 až 66 °C.

39798

Příklad 5

Do 100 ml suchého dichlorethanu bylo předloženo 15 g bezvodého chloridu zinečnatého a za míchání při 0 °C byl přikapán během 1 h roztok 15,8 g 2-methoxynaftalenu a 15,2 g 2-chlorpropionylchloridu v 50 ml dichlorethanu. Směs. byla míchána při O °C 12 h a 12 h při 10 °c.

Po rozložení nalitím na led byla organická vrstva oddělena, promyta vodou, vysušena bezvodým chloridem vápenatým, po odpaření byl zbytek krystalován z methanolu. Bylo získáno 14,3 g /57,5 %/ halogenfenonu vzorce II, kde Ar značí 6-methoxy-2-nafty], R^-CHj a X-Cl, t.t. 61 až 64 °C.

Příklad 6

Stejným způsobem jako v příkladu 3 bylo z halogenfenonu obecného vzorce II, kde Ar =

- 4-terc.butylfenyl, R¹ = CH/CH /„ a X-Br, 10 ml methanolu a 2,2 g uhličitanu lithného j Z .

vyrobeno 2,57 g /92 %/ acetalu vzorce I, kde Ar 4-terc. butylfenyl, R sCH/cH^/2 ^a R«CH^, jehož struktura byla potvrzena pomocí NMR spektra.

NMR /CDClj/: 0,80d /3H, CH^/, 0,9 ld/3H, CH-^/, l,35s/9H, CHj/, I,32m/1H, ,CH/, 2,48m /1H, CH/, 3,20s/3H, OCHj/, 3,32s/3H, OCH-j/, 3,67s/lH, OH/, 7,35pd/4H, jádro/.

Příklad 7

Do směsi 10 ml ethylenglykolu a 3,45 g suchého uhličitanu sodného bylo za míchání přidáno 2,25 g halogenfenonu vzorce II, kde Ar - 4-isobutylfenyl, R-CH₃ a X-Cl a směs míchána 4 h při 40 °c, zředěna 20 ml dichlormethanu, filtrována, roztok rychle promyt ledovou vodou, vysušen bezvodým síranem hořečnatým a odpařen do sucha.

Bylo získáno 2,4 g /96 %/ acetalu vzorce I, kde Ar = 4-isobutylfenyl, R^=CH,, R+R = n CH₂CH₂ olejovíté konsistence, jehož struktura byla potvrzena pomocí NMR spektra. H NMR /CDClj/: 0,87d/6H, CH₃/, O,92d/3H, CHj/, I,84m/1H, CH/, 2,44d/2H, CH₂/, 3,84m/2H, CH₂/, 4,14m/2H, CH₂/, 4,17q/lH, CH/, 7,O4d a 7,32d/4H, jádro/.

Příklade

Stejným způsobem jako v příkladu 3 bylo z 2,7 g halogenfenonu vzorce II, kde Ar=4-isobutylfenyl, R¹=CH7 a X=Br, 10 ml ethanolu a 2,76 g uhličitanu draselného získáno 2,69 g /96 %/ olejovitého acetalu vzorce I, kde Ar«4-lsobutylfenyl, R =CH3 a R-CHjCHj, jehož struktura byla potvrzena pomocí NMR spektra. ⁴H NMR /CDCl^/: O,88d/6H, CH^/, O,93d/3H, CH^/, I,84m/1H, CH/, 2,24t/3H, CH3/, 2,36t/3H, CHj/, 2,44d/2H, CH₂/, 4,llq/lH, CH/, 4,36m/2H, CH₂/., 4,48m/2H, CH₂/, 7,O6d a 7,28d/4H, jádro/.

Příklad 9

Stejným postupem jako v příkladu 3 bylo z 24,9 g halogenfenonu vzorce II, kde Ar=6-methoxy-2-naftyl, R¹-CH, a X-cl, 34,5 g uhličitanu draselného a 100 ml methanolu vyrobeno 3 1

27,0 /98 %/ acetalu vzorce I, kde Ar-6-methoxy-2-naftyl, R-R -CH₃ jako olej, který stáním ztuhnul, t.t. 54 až 56 °C.

Příklad 10 stejným postupem jako v příkladu 3 bylo z 3,05 g halogenfenonu II, kde Ar=3-fenoxyfenyl,

R¹=CH, a X-Br, 2,76 g uhličitanu draselného a 10 ml methanolu vyrobeno 2,70 g /94 %/ aceta4 1 lu vzorce I, kde Ar-3-fenoxyfenyl, R-R =CH₃ jako žlutý olej.

Jeho struktura byla potvrzena pomocí NMR spektra. ¹H NMR /CDCl^/: O,92d/3H, CH^/, 3,22s/3H, OCH₃/, 3,35s/3H, OCH-j/, 4,llq/lH, CH/, 6,20-7,65m/9H, jádra/.

Claims (5)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby acetalů alfa-hydroxyfenonů obecného vzorce I, kde Ar značí fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný 1 až 2 substituenty ze skupiny alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, halogen ze skupiny chlor, brom, fluor nebo fenoxyskupinu, R značí alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo společně R+R značí /-Cř^/n-skupinu, kde n je 2 až 3, R¹ značí vodík nebo alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, z alfa-halogenfenonu obecného vzorce II, kde Ar a R má shora uvedený význam a X značí atom chloru nebo bromu, vyznačující se tím, že se na alfa-halogenfenon vzorce II působí současně bezvodým hydroxyalkanem nebo dihydroxyalkanem s počtem atomů uhlíku 1 až 3 a uhličitanem alkalického kovu, přičemž molární poměr alfa-halogenfenonu, hydroxyalkanu a uhličitanů je 1:2 až 20:2 až 5 při teplotě 20 až 60 °C, načež se po ukončení reakce reakční směs popřípadě zředí inertním rozpouštědlem, tuhé anorganické podíly se odfiltrují a po odpaření rozpouštědel se získá produkt obecného vzorce I.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako hydroxyalkanu a dlhydroxyalkanů použije methanol, ethanol, propanol, ethylenglykol nebo 1,3 propandiol.
3. 3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako uhličitan alkalického kovu . použije uhličitan lithný, sodný nebo draselný nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný.
4. 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako inertní rozpouštědlo použije chlorovaný uhlovodík obsahující 1 až 2 atomy uhlíku a 2 až 4 atomy chloru.
5. 5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se reakční směs zahřívá na teplotu 20 až 40 °C.

   1 výkres

   OH

   Ar^CH-R*¹

   0 0 Ř R

   Ar-CO-CH-R⁴

   X

   I

   R⁴-CH-COCt

   X