CS236862B2

CS236862B2 - Přísada do krmiv

Info

Publication number: CS236862B2
Application number: CS829324A
Authority: CS
Inventors: Peter H Selle
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1982-12-17
Filing date: 1982-12-17
Publication date: 1985-05-15

Description

Předložený vynález se týká přísady do krmiv popřípadě premixů pro výrobu krmiv, které obsahují vhodnou kombinaci účinných látek sestávající z kitasamycinu a 1,4-di-N-oxidů 2-methyl-3-karbamoylchinoxalinu. Uvedené přísady popřípadě premixy pro výrobu krmiv se používají ke stimulaci růstu a ke zlepšenému zhodnocování krmivá zvířaty.

Je známo, že kitasamycin (srov. americký patentní spis č. 3 535 309; The Merck Index, Ninth Edition) je antimikrobiálně účinný a používá se také jako přísada do krmiv. Do skupiny 1,4-di-N-oxidů 2-methyl-3-karbamoylchinoxalinu náleží také účinné stimulátory růstu zvířat (srov. německý patentní spis 1670 935) jako například 1,4-di-N-oxid N-(2-hydroxyethyl)amidu 2-methyl-3-chinoxalinkarboxylové kyseliny (olaquindox).

Nyní bylo zjištěno, že kombinace kitasamycinu s 1,4-di-N-oxidy 2-methyl-3-karbamoylchinoxalinu, zejména s 1,4-di-N-oxidem N- (2-hydroxyethyl) amidu 2-methyl-3-chinoxalinkarboxylové kyseliny vede ke zlepšenému účinku pokud jde o stimulaci růstu a zhodnocování krmivá zvířaty, který převyšuje součtový účinek.

Předmětem předloženého vynálezu je přísada do krmiv popřípadě premix pro výro2 bu krmiv spočívající v tom, že jako účinnou složku obsahuje kombinaci účinných látek sestávající z kitasamycinu a 1,4-di-N-oxidů 2-methyl-3-karbamoylchinoxaIinu obecného vzorce I

v němž

R¹ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo chlor,

R² znamená vodík, popřípadě hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, mono- nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R³ znamená vodík a dále pak R³ může mít význam symbolu R², přičemž významy sym236862 bolů R² a R³ mohou být stajaé nebo vzájemně rozdílné a v případě, že R² a R³ znamenají alkylový zbytek, mohou tyto zbytky společně s amidickým atomem dusíku být složkou 5- nebo 6-členného heíerocyklického kruhového systému, který kromě amidického atomu dusíku popřípadě ještě obsahuje další atom dusíku nebo atom kyslíku, a atom vodíku na přídavném atomu dusíku je popřípadě substituován alkylovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku, který sám je opět popřípadě substituován hydroxyskupinou, přičemž vzájemný poměr kitasamycinu a sloučenin vzorce I činí 1 : 10 až 10 : 1, výhodně 1 : 1.

V případě, že R² a R³ jsou společně součástí heterocyklického kruhového systému, může tento kruhový systém amidického atomu dusíku obsahovat ještě další atom dusíku nebo atom kyslíku, přičemž v případě 6-členného kruhu nachází se další heteroatom výhodně v p-poloze k amidickému atomu dusíku a přičemž atom vodíku na přídavném atomu dusíku může být popřípadě substituován alkylovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku, který sám může být opět substituován hydroxyskupinou.

Zvlášť výhodné jsou takové kombinace účinných látek, které vedle kitasamycinu obsahují 1,4-di-N-oxid N-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-3-chmoxalinkarboxamidu.

Předložený vynález se rovněž týká použití přísady do krmiv podle vynálezu ke stimulaci růstu a ke zlepšenému zhodnocování krmivá zvířaty.

Výroba 1,4-di-N-oxidů chinoxalinu je rovněž jako výroba kitasamycinu známá ze shora citované literatury. Kitasamycinem se ve smyslu tohoto vynálezu rozumí jak směs biologicky aktivních složek, tak i izolované jednotlivé složky a směsi dvou nebo více jednotlivých složek.

Jako příklady di-N-oxidů chinoxalinu, které se používají podle vynálezu, lze uvést následující sloučeniny:

příklad číslo vzorec

Tabulka 1 teplota tání (°C) vzhled

172 světle žluté krystaly

208 světle žluté krystaly (rozklad)

136 světle žluté krystaly

.214 světle žluté krystaly (rozklad) příklad čísla vzorec teplota tání (°C) vzhled

1, C O-NH-CH^CH^OC

209 (rozklad) světle žluté krystaly

, CO-NH-fC^OCH^

135

141 světle žluté krystaly světle žluté krystaly

J CO-NH-C^^-θ'Η

_CHv

CO-N

218 (rozklad) světle žluté krystaly

CH189 světle žluté krystaly

162

231 .. (rozklad) světle žluté krystaly světle žluté krystaly příklad číslo vzorec teplota tání (°C) vzhled

203 světle žluté krystaly (rozklad)

O

183 žluté krystaly

169 růžově červené krystaly

O

190 žluté krystaly

žluté krystaly.

žluté krystaly

Přísady do krmiv podle vynálezu se mohou používat ve všech oborech chovu zvířat jako prostředky ke stimulaci a k urychlení růstu jakož i k lepšímu zhodnocování krmivá, a to u zdravých i nemocných zvířat.

Účinnost kombinací podle vynálezu přitom v podstatě nezávisí na druhu a pohlaví zvířat. Zvláště cenné se ukazují kombinace účinných látek podle vynálezu při chovu a držení mladých zvířat a žírňých zvířat. Jako zvířata, u kterých se mohou používat kombinace účinných látek podle vynálezu k podpoře a urychlení růstu a k lepší236862 mu zhodnocování krmivá, lze uvést například následující užitková a okrasná zvířata:

teplokrevná zvířata, jako hovězí dobytek, prasata, koně, ovce, kozy, kočky, psy, králíky, srstnatá zvířata, jako je například norek a činčila, drůbež, například slepice, husy, kachny, krocani, holubi, papoušci a kanárci a studenokrevná zvířata, jako ryby, jako jsou například kapři, a plazy, jako jsou například hadi.

Množství kombinace účinných látek podle vynálezu, které se aplikuje zvířatům k dosažení požadovaného efektu, se může vzhledem k příznivým vlastnostem účinných látek měnit v širokém rozmezí.

Toto množství činí výhodně asi 5 až 500, zejména 10 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti na 1 den. Doba aplikace se může pohybovat od několika hodin nebo dnů až do několika let. Příslušné množství účinných látek jakož i odpovídající doba aplikace závisí zejména na druhu, stáří, pohlaví, zdravotním stavu a způsobu chování zvířat a odborník je může snadno zjistit.

Kombinace účinných látek podle vynálezu se aplikují zvířatům obvyklými metodami. Způsob aplikace závisí zejména na druhu, chování a na zdravotním stavu zvířat. Tak se může aplikace provádět jednou nebo několikrát denně v pravidelných nebo v nepravidelných intervalech orálně nebo parenterálně. Ve většině případě je účelná orální aplikace, zejména pak výhodně současně s přijímáním potravy nebo nápojů.

Kombinace účinných látek podle vynálezu se mohou podávat jako čistá směs látek nebo ve formě prostředků, tj. ve směsi s nejedovatými inertními nosnými látkami libovolného druhu, například s nosnými látkami, a v prostředcích, které jsou obvyklé u nutričních přípravků.

Kombinace účinných látek podle vynálezu se aplikují popřípadě ve formě prostředků společně s farmaceuticky účinnými látkami, minerálními solemi, stopovými prvky, vitamíny, bílkovinami, tuky, barvivý, nebo/ /a chuťovými přísadami ve vhodné formě.

Lze doporučit orální aplikaci společně s krmivém nebo/a pitnou vodou, přičemž vždy podle potřeby se ke kombinacím účinných látek přidává veškeré množství nebo jen část krmivá nebo/a pitné vody.

Kombinace účinných látek podle vynálezu se přidává ke krmivu nebo/a k pitné vodě podle obvyklých metod jednoduchým smícháním ve formě čisté směsi látek, výhodně v jemně dispergované formě nebo ve formě prostředků ve směsi s poživatelnými nejedovatými nosnými látkami popřípadě ve formě premixů nebo krmných koncentrátů.

Krmivo nebo/a pitná voda může obsahovat kombinace účinných látek podle vynálezu například v hmotnostní koncentraci od asi 5 do 500 ppm, zejména od 10 do 100 ppm. Optimální výše koncentrace účinných látek v krmivu nebo/a pitné vodě je závislá zejména na množství přijímaného krmivá nebo/a pitné vody zvířetem a odborník ji může snadno zjistit.

Druh krmivá a jeho složení má přitom nepodstatný význam. Mohou se používat všechny běžně používané nebo speciální krmné prostředky, které obsahují výhodně obvyklou rovnováhu nutnou pro vyváženou výživu z látek energetických a stavebních včetně vitaminů a minerálních látek. Toto krmivo může sestávat například z rostlinných látek, jako jsou například seno, řepa, obilí, vedlejší produkty z obilí, dále ze živočišných látek, jako je například maso, tuk, kostní moučka, produkty z ryb, dále z vitaminů, jako je například vitamin A, D-komplex a B-kornplex, z bílkovin, aminokyselin, jako je například DL-methionin a z anorganických látek, jako je například vápno a kuchyňská sůl.

Krmné koncentráty obsahují kombinace účinných látek podle vynálezu vedle poživatelných látek, jako je například žitná mouka, sójová mouka nebo vápno, popřípadě spolu s dalšími látkami sloužícími k výživě a výstavbě, jakož i společně s bílkovinami, minerálními solemi a vitaminy. Mohou se připravovat obvyklými metodami smícháním.

V premixech a krmných koncentrátech lze výhodně kombinaci účinných látek popřípadě chránit také vhodnými prostředky, kryjícími jejich povrch, například nejedovatými vosky nebo želatinou před vzduchem, světlem nebo/a vlhkostí.

Příklad složení krmivá pro pěstování kuřat, které obsahuje kombinaci účinných látek podle vynálezu:

200 g pšenice, 340 g kukuřice. 361 g sójového šrotu, 60 g hovězího loje, 15 g dikalciumfosfátu, 10 g uhličitanu vápenatého, 4 gramy jodované kuchyňské soli, 7.5 g směsi vitaminů a minerálních látek a 2,5 g premisu účinných látek skýtá po pečlivém promísení 1 kg krmivá.

Směs vitaminů a minerálních látek sestává z: 600 m. j. vitaminu A, 100 m. j. vitaminu D;., 10 mg vitaminu Ε, 1 mg vitaminu K_:>, 3 mg riboílavinu, 2 mg pyridoxinu, 20 mg vitaminu B_l2, 5 mg kalciumpantothenátu, 30 miligramů nikotinové kyseliny, 200 mg cholinchloridu, 200 mg MnS0₄. H₂O, .140 mg ZnSO₄ . 7 H >O, 100 mg FeSO₄ .'7 H₂O a 20 miligramů CuSO₄ . 5 H₂O.

Premix účinných látek obsahuje kombinaci účinných látek podle vynálezu v požadovaném množství, například 100 mg a navíc 1 g DL-methioninu a tolik moučky ze sójových bohů, aby vzniklo 2,5 g premixu.

Příklad složení krmivá pro pěstování prasat, které obsahuje kombinaci účinných látek podle vynálezu:

630 g šrotu z krmného obilí (sestávajícího z 200 g kukuřice, 150 g ječného šrotu,

150 g ovesného šrotu a 130 g pšeničného šrotu), 80 g rybí moučky, 60 g sójového šrotu, 60 g moučky tapioky, 38 g pivních kvasnic, 50 g směsi vitaminů a minerálních látek určené pro prasata (složení například stejného jako v případě krmivá pro kuřata), 30 g moučky z lněných pokrutin, 30 g krmného kukuřičného mazu, 10 g sójového oleje, 10 g melasy z cukrové třtiny a 2 g premixu s obsahem účinných látek (složení například stejného jako v případě krmivá pro zvířata) skýtá po pečlivém smísení 1 kg krmivá.

Uvedené krmné směsi jsou určeny výhodně pro pěstováni kuřat, popřípadě prasat, popřípadě ke krmení na žír, avšak mohou se ve stejném nebo podobném složení používat také při pěstování popřípadě při výkrmu na žír jiných zvířat.

Pomocí přísad do krmivá podle vynálezu byly prováděny četné pokusy při výkrmu zvířat a bylo přitom dosaženo následujících výsledků:

Příklad 1 aj charakteristika zvířete a krmivo:

al)	sele
a2)	počet	30
a3)	plemeno	landrase — velké bílé (křížený chov)
a4)	pohlaví	samčí
a5)	stáří	asi 8 až 14 týdnů
a6)	hmotnost	17,5 až 45 kg
a7)	stav	dobrý
a8)	krmivo surové bílkoviny
	(nejméně)	17,0 %
	surový tuk	2,5 %
	vláknina	5,0'%
	sůl močovina	0,5 %
	(nejvýše)	0,0 %
	fluor (nejvýše)	0,01 o/o
	lysin	0,832 %
	methionin	0,249 %
	threonin	0,494 %
	isoleucin methionin +	0,564 Ψο
	+ cystein	0,522 «/o
	thryptofan	0,209 %
	biotin	0,108 %
	cholin	0,110 %
	vápník	1,035 «/o
	fosfor	0,790 %

Složky:

pšenice, ječmen, proso, otruby, rybí moučka, moučka ze sójových bohů, moučka z bavlníkových semen, moučka ze slunečnicových semen, lysin, sůl, vápenec, 2RO, MnO, síran měďnatý a síran železnatý, jodid draselný, vitaminy A, D, E, Κ, B/2, niazin, pantothenová kyselina.

b) ošetřování zvířat:

Ošetřování zvířat se provádí ve skupinách (pět skupin).

Počáteční hmotnost pro každou skupinu je stejná.

ppm bl) olaquindox 50 b2) kitasamycin 50 b3) olaquindox + kitasamycin 25 : 25 b4) olaquindox + kitasamycin 12,5 : 12,5 b5) kontrola (bez účinných látek) —

c) Vyhodnocení:

Selata se denně váží. Určuje se denní hmotnostní přírůstek a zhodnocování krmivá. Zaznamenává se týdenní váženi a individuální příjem potravy.

d) Výsledek (hmotnostní přírůstek g/denj

	koncen- trace (ppm)	průměrný denní hmotnostní přírůstek (g/den)
dl)	50	593
d2)	50	562
d3)	25 : 25	626
d4)	12,5 : 12,5	560
d5)	kontrola	537

Synergický efekt u hmotnostního přírůstku je významný.

ej Výsledek (zhodnocení krmiváj končen- průměrná hodnota trace zhodnocení krmivá (PPm) (g/g)

el)	2,52
e2)	2,64
e3)	2,44
e4)	2,66
e5)	2,72
Synergický efekt při zhodnocování krmi·
va je významný.
Příklad 2
a) Charakteristika	zvířete a krmivo:
al) sele
a2) počet	84
a3) pohlaví	smíšené
a4) plemeno·	landrase — velké bílé
a5) stáří	(křížený chov) 5 týdnů
a6) hmotnost	7 až 75 kg
a7) stav	dobrý
a8) krmivo	,1 : 2'' ** '*

°/o surových bílkovin — startér

	kg/tuna
pšenice	730
rybí moučka	100
sójová moučka	120
slunečnicová moučka	30
prernix s obsahem minerálních látek a vitaminů	10
rostlinný olej	10

% surových bílkovin — finišér kg/tuna pšenice .804 rybí moučka ;125 slunečnicová moučka -;60 směs minerálních látek u vitaminů tlO methionin 1

b] Ošetřování zvířat:

dávka, (ppm)

-až do 40 kg až do 75 kg bl) olaquindox b2) kitasamycin 100 25 b3) olaquindox + kitasamycin 55 11 b4) kontrola 25 + 22 25 + 11

c) Vyhodnocení:

Selata se váží na začátku pokusu a dále se váží v týdenních · nebo čtrnáctidenních intervalech až do ukončení pokusu.

Denně se zaznamenává množství · krmivá a mortalita.

Tloušťka tuku na hřbetu se měří na konci pokusu ultrazvukem a hodnota se koriguje na 75 kg živé hmotnosti.

dj Výsledek (hmotnostní přírůstek g/den)

	začátek do 40 kg	40 kg až konec	začátek až konec
dl)	499	641	573
d2)	508	574	522
d3)	517	624	568
d4)	460	593	531

e) Výsledek (zhodnocení krmivá) (g/g)

	začátek až do 40 kg	40 kg až 75 kg	začátek až konec
el)	2,30	3,10	2,74
a2)	2,28	3,17	2,74
a3)	2,15	2,80	2,48
e4)	2,41	3,18	2,81

f) Výsledek (tloušťka tuku na hřbetu)

	hřbetní tuk (mm)
fi)	21,3
f2)	20,3
f 3)	20,7
f4)	21,6

Také v příkladu 2 lze snadno zjistit vyšší účinek kombinovaného přípravku podle vynálezu.

Claims

PREDMET

1. Přísada do krmiv popřípadě premix pro výrobu krmiv, vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci účinných látek sestávající z kitasamycinu a 1,4-dí-N-oxidů 2-methyl-3-karbamoylchinoxalinu obecného vzorce I v němž

R^l znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo chlor,

R² znamená vodík, popřípadě hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, mono- nebo dialkylaminoskupinou s 1 vynalezu až 4 atomy uhlíku v alkylech substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R³ může znamenat vodík a dále může mít význam symbolu R², přičemž symboly R² a R³ mohou být stejné nebo vzájemně rozdílné, a v případě, že R² a R³ znamenají alkylovou skupinu, mohou tyto skupiny společně s amidickým atomem dusíku být sou-; částí 5- nebo 6-členného heterocyklického kruhového systému, který kromě amidického atomu dusíku popřípadě ještě obsahuje další atom dusíku nebo atom kyslíku, a atom vodíku na přídavném atomu dusíku je popřípadě substituován alkylovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku, který sám je opět popřípadě substituován hydroxyskupinou, přičemž vzájemný poměr kitasamycinu a sloučenin vzorce I činí 1 : 10 až 10 : 1, výhodně 1 : 1.

2. Přísada, popřípadě premix podle bodu 1, vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci účinných látek sestávající z kitasamycinu a 1,4-di-N-oxidu N-(2-hydroxyethyl )-2-methyl-3-chinoxalinkarboxamidu.