CS236229B1 - Způsob výroby methyesteru kyseliny 3«", 12 «X - -diacetoxy-7<x -bydroxy-5 /i -chloranové - Google Patents

Abstract

Způsob výroby methylesteru kyseliny 3 oz, 12 iť-áiacetoxy-7* -hydroxy-5/J -cholanové selektivní acelací methylesteru kyseliny cholové acetanhydridem v interním organickém rozpouštědle týpu toluenu, za přítomnosti base typu bezvodého octanu draselného nebo uhličitanu vápenatého a za teploty varu reakční směsi. Uvedená sloučenina má použití jako meziprodukt syntézy steroidních sloučenin, při přípravě radioizotopy značených látek, při studiu metabolismu žlučových kyselin atd.

Description

Vynález se týká způsobu výroby methylesteru kyseliny 3oc, 12ot -diacetoxy-Voú -hydroxy-5/3-cholanové· Titulní látka má využití jako meziprodukt syntézy steroidních sloučenin,při přípravě radioisotopy znaBaňyik látek, při studiu metabolismu žlučových kyselin atd·

Selektivní acetylaee methylesteru kyseliny cholové je relativně složitou záležitostí· Obvyklá aoetylaoe acetanhydridem a pyridinem při teplotě místnosti vede ke směsi 3o6-mono-, 3a/,7oc-di- a 3,7cx-, 12ot -triacetátuj za zvýěené teploty vzni ká triaoetát jako hlavní produkt /Plattner a Heussers Helv. Chim.Acta 27« 748, 1944/· Je známa příprava methylesteru kyseliny 3ot ,7ot -diacetoxy-12ot -hydroxy-5/3 -cholanové, klíčového meziproduktu výroby důležitých léčiv kyseliny chenodesoxycholové a ursodesoxyoholové,^acetanhydridem a pyridinem v bezvodém benzenu, která poskytuje uspokojivé výtěžky /Fieaers J.lm· Ohem.Soo. 21* 3935, 1949} Pieser a Bajagopalan: J«Am.Chem»Soc· 72. 5530, 1950/· Uaproti tomu příprava analogického 3a ,12a -diacetátu vyžaduje několikastupňový reakční sled: selektivní oxidaci kyseliny cholové H-bromaukcinimideni v poloze 7, methylaoi karboxylové skupiny, aoetylaol za vzniku methylesteru kyseliny 3ot ,12oo«diacetoxy-7-oxo-5/3-cholanové a převedení 7-oxoskupiny na 7°^-hydroxylovou skupinu redukcí hydridem sodnoboritým nebo katalytickou hydrogenaoí /Samuelsson: J«Biol. Chem. 235« 361, 1960; Parméntier a Byssen: Steroids 26. 721, 1975; Tserng a Klein: Steroids 33. 167, 1979; Goto a spol·: Ohem.Pharm»Bull. 2?» 1402, 1979; Goto a spol·: Chem.Pharm· Bull. 28, 3389, 1980/·

Uvedené nevýhody odstraňuje způsob výroby methyleateru kyseliny 3 a ,12 ot -diacetoxy-7^ -hydroxy-5/3 -cholanové^ vyzná- 2 236 229

Sující se tím, že methylester kyseliny cholové/3<%, ,7<% ,12a6-trihydroxy-5 $-cholanové/ se převede na titulní sloučeninu selektivní acetylací aoetanhydridem v inertním organickém rozpouštědle typu toluenu za přítomnosti base typu bezvodého octa nu draselného nebo uhličitanu vápenatého a za teploty varu reakční směsi. Tuto pro odborníky překvapující tendenci výše uve děných reakčních podmínek k selektivní acetylaoi hydroxylovýoh skupin v poloze 3 a 12 ot dokládá i plynově chromátografická analýza surových reakčních produktů, kdy za stejných podmínek poskytuje methylester kyseliny oholové 5,9 % 3 -monoacetátu,

5,1 % 3# ,7<* -diacetátu a 59,3 % titulního 3«^ ,12oó -diacetátu, methylester kyseliny chenodesoxycholové /t j. 3o6 ,7<% -dihydroxy -5 (3-c ho lanové/ 67,4 $ -monoacetátu a 30,0 jř 3aJ,7<% -diaoetátu, methylester kyseliny desoxycholové /tj. 3<% ,12oi -dihydroxy-5 (3-oholanové/ 29,4 $ 3 -monoacetátu a 69,3 3<% ot-diacetátu. Z uvedených hodnot vyplývá, že methylester kyseliny ohenodesoxycholové, který neobsahuje v molekule 12 <*-hýdroxylovou skupinu, dává za daných podmínek jako hlavní pro dukt 3 oL-monoacetát, zatímjso methylester kyseliny dasoxycholo vé, který 12-hýdroxylovou skupinu obsahuje, přechází na 3ot , 12 & -diacetát ve značném výtěžku.

Při provedení 2pt?soé>t( podle vynálezu se postupuje tak, že směs výchozího suchého methylesteru kyseliny cholové /1 díl hmot./, acetanhydridu /0,75 dílu hmot./, bezvodého octanu draselného nebo uhličitanu vápenatého /1 díl hmot./ a aromatického uhlovodíku /8 dílů hmot./ se zahřívá k varu 3 až 4 hodiny, načež po zpraoování reakčni směsi se titulní látka iaoluje sloupcovou chromatografií na eilikagelu.

Následující příklady uvedený vynález pouze ilustrují, nikoliv omezují.

Příklad 1

Směs 4 g suchého methylesteru kyseliny cholové, 3 ml aoet anhydridu, 4 g čerstvě taveného octanu draselného a 32 ml toluenu se zahřívá k varu 4 hodiny. Reakčni směs se rozloží přídavkem vody, toluenová vrstva se oddělí, promyje do neutrality

- 3 236 229 vodou, a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu· Odparek se rozpustí v benzenu a chromátografuje na sloupci 140 g silikagelu. Elucí směsí benzenu a acetonu v objemovém poměru 98 í 2 a 96:4 se izoluje 2,1 g produktu, který po krystalizaci ze směsi acetonu a hexanu poskytne 1,6 g 3,12cc-diaeetátu, teplota tání 142 až 144 °C, totožného s autentickým preparátem·

Příklad 2 g suchého methylesteru kyseliny oholové se acetylují analogicky podle přikladu 1, ale místo octanu draselného se po užijí 4 g uhličitanu vápenatého· Zpracování reakční směsi, chromátografie na sloupci silikagelu a krystalizaoe surového produktu se provádí stejně jako v příkladu 1· Získá se 1,47 g 3 zt-,12<íL-diacetátu, teplota tání 144 až 146 °C.

Claims (1)

1. Způsob výroby methylesteru kyseliny 5 oí/,12 oc-diacetoxymethyleater kyseliny cholové podrobí selektivní aoetyla ci acetanhydridem v inertním organiokém rozpouětědle ty pu toluenu, za přítomnosti base typu bezvodého ootanu draselného nebo uhličitanu vápenatého a za teploty varu reakční směsi.