CS235342B2 - Method of piperidine derivatives production - Google Patents
Method of piperidine derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS235342B2 CS235342B2 CS836919A CS691983A CS235342B2 CS 235342 B2 CS235342 B2 CS 235342B2 CS 836919 A CS836919 A CS 836919A CS 691983 A CS691983 A CS 691983A CS 235342 B2 CS235342 B2 CS 235342B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- iii
- piperidine derivatives
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Vynález se týká nových derivátů piperidinu, způsobu jejich výroby a jejich pooUití k léčbě srdečních a oběhových chorob.
Shora uvedené sloučeniny odppoídaji obecnému vzorci I
ve kterém buď kaidý ze symbolů R, a Rg, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená vidy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 ai 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, nebo R, a Rg společně tvoří skupinu -(CHg)^.
Výše uvedená významy m^í symboly R, a R2, pokud není uvedeno jinak, i v celém následujícím textu.
ALkylovo skupiny ve významu symbolů R( a Rj mohou být přfré nebo rozvětvené.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat ve volné formě nebo ve formě solí s kyselinami, přičemž mohou existovat, v závislosli na subssituci _ (Rj a Rg mohou týt stejné nebo rozdílné) popřípadě i ve formě racemátu, směsi stereoisomerů nebo čistých enonatiomrů.
Předmětem vynálezu je ' způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, vyzná čuuící se tím, že se 4-aminochiaoocú.in obecného vzorce II
(II), nh2
(ΙΠ), ve kterém
X znamená chlor, brom nebo alkylthioslupinu ' a 1 až 4 atomy uhlíku, nechá reagovat s plperidinovýa derivátea obecného vzorce III
CO-0
I CO—C — Ri
I 2 ve kterém
2 R a R mají shora uvedený význam
Tato reakce se provádí v přítomnooti činidel vázajících kyselinu, jako je uh.ičitan sodiý, uh.ičitan draselný nebo arniky, například trppropyl amin, nebo se k ní nasazzjí dva ekrivdenty, popřípadě jeátě větší nad by td sloučeniny obecného vzorce III.
Reakce ee a výhodou provádí za tepla, účelně v inertním rozpouštědle za varu pod zpětným chladičem.
Výchozí látky obecného vzorce II jsou znárné nebo je lze vyrobit obvybkýrni postupy. Výchozí látky shora uvedeného obecného vzorce III lze získat například postupen podle následujícího reekčního schématu: ’
НО-СЯ^-СООСдНд + H2N-CO-NH2----► /CO-O
|.
^CO-C — R. I 1 2 + CgHgCHj-f/ OSO2CH3· (III) ^CQ—C
I
Hg/hydrogenaSh katalyzátor
Pokud ve sloučeninách obecného vzorce I jsou zbytky ve významu symbolů R a R2 různé, jo možno primárně získané směsi itomerů obvyklým způsobem dělit. Je však také možno používat jako výchozí látky opticky aktivní sloučeniny obecného ' vzorce III,
Shora popisované nové sloučeniny jsou použitelné jako léčiva· Tyto látky vykazují vyslovený vasodilatační účinek a jsou cennými činidly к léčbě srdečních a oběhových chorob. Zvlášl dobře se tyto látky hodí к léčbě vysokého krevního tlaku.
Překvapivě vysoká a dlouhotrvající účinnost na snížení krevního tlaku se projevuje například při testech na zvířatech, a to na bdících krysách (SR) po orálním podání nebo na narkotisovaných králících po podání intravenostním. Výrazný -adrenolytický účinek je možno prokázet testem na semenných váčcích krys. Ve srovnání se známými -adrenolytiky-Regitinem a Prazosinem - mají sloučeniny podle vynálezu lepší účinnost.
Dlouhotrvající účinek na snížení krevního tlaku byl zkoušen například na krysách. Při orálním podání 10 mg/kg sloučenin č. 3, 4, 6 a 7 (viz tabulku I) byl například po 5 po sobě následujících dnů vždy po 6 hodinách zjištěn ještě pokles krevního tlaku o více než 20 mm Hg (2 666 Pa).
К terapeutickým účelům se sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich vhodné soli spolu s upotřebitelnými pomocnými nebo/a nosnými látkami zpracovávají na obvyklé farmaceutické prostředky, například na teblety, dražé, kapsle, roztoky, čípky, apod. Vhodnými solemi jsou například chloridy, methansulťonáty, bromidy, sulfáty, formiáty, асеtáty, sukcináty, glykoláty, citráty, maleáty, nikotináty, pamoáty, fenylacetáty, benzoáty, cyklohexylsulfamáty a tosyláty. Tablety, dražé a kapsle obsahují vždy mezi 0,1 a 50 mg, s výhodou 0,5 až 10 mg účinné látky.
Sloučeniny podle vynálezu se hodí rovněž к použití v kombinaci s jedním nebo několika jinými léčivy. V úvahu zde přicházejí zejména kombinace s látkami působícími na srdce a krevní oběh, popřípadě s látkami snižujícími krevní tlak, jmenovat je možno především diuretika, látky blokující adrenergní -receptory, vysodilatační činidla, sympatikolitika a látky blokující enzymy. Jako příklady účinných látek spadajících do shora uvedených kategorií se uvádějí:
Acebutolol Allopurinol <%-methyldopa Alprenolol Atenolol Bumetanid Capopril Chlorthalidon Clonidin Debriaoquin Diazoxid Dihydralazin etacrinová kyselina Furosemid Guanfacin Hydrochlorothiazid Indapamid
Labetalol Metolazon Metroprolol Minoxidil Nadolol nitroprusaid sodný ‘ Oxpreaolol Fentolamin Pindolol Prazosin
Propanolol Reserpin Ro 12-4713 Larovasin Sotalol tienilová kyselina Timolol
Verapamil
V následující části jsou uvedeny příklady složení a přípravy farmaceutických prostředků obsahujících účinné látky podle vynálezu.
A. Tablety
Složení:
účinná látka obecného vzorce I 1 mg koloidní kyselina křemičitá 10 mg bramborový škrob 60 mg mléčný cukr 117 mg polyvinylpyrrolidon 6 mg sodná sůl glykolátu celulosy 4 mg atearát hořečnatý 2 mg celkem 200 mg ng
295 ng
Příprava:
Jednotlivé složky ее obvyklým způsobem zpracují na tablety.
B. Kapsle
Složení:
N- 1-(4-amlno-6,7-dim«thoxy-2-chinazolinyl-4 ,4-piperidyl -5
-isopropyloxazolidin-2,4-dion-methansulfonát kukuřičný Škrob
300 mg
Příprava:
Jemhě rozmělněné složky se ve shora uvedeném hmotnostním poměru důkladně promíaí a směsí se vždy v dávce 300 mg plní želatinové zasouvací kapsle.
Vynález ilustruj· následující příklad provedení, jímž se však rozsah vynálezu v Žádném směru neomezuje.
Příklad
N- 1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-piperidyl oxazolidin-3,4-dion
2,4 g 2-chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinu a 2,32 g N-(4-piperidyl)oxazolidin-2,4-dion-hydrochloridu se spolu s 3 g tri-n-propylaminu v 50 ml ethylenglykolu 2 hodiny ;zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směsi vyaráží produkt, který je možno po přidání 50 ml etheru izolovat jako hydrochloridve výtěžku 4 g. К převedení na volnou bázi se tento hydrochlorid suspenduje ve 25 ml vody а к suspenzi se přidá 15 ml vodného amoniaku. Volná bázi izolovaná ve výtěžku 95,5 % taje po překryštelování z methanelu při 230 °C.
Báze se zs horka rozpustí v methanolu к roztoku se přidá vypočtené množství methansulfonové kyseliny, přičemž vykrystaluje methansulfonát o teplotě tání 307 °C.
N-(4-piperidyl)oxazolidin-2,4-dion, používaný jako výchozí materiál, se získá tak, že se 12 g N- 4-(1-benzylpiperidyl) oxazolidin-2,4-dionu ve 400 ml methanolu po přídavku ml 13,6% methanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové, v přítomnosti paladia na uhlí jako katalyzátoru, podrobí hydrogenaci. Výtěžek poroduktu izolovaného ve formě hydrochloridu o teplotě tání 287 °C činí 72 %.
N-[4-(1-benzylpiperidyl)]oxazolidin-2,4-dion, používaný jako výchozí materiál, sa získá tak, že se к roztoku 10,1 g oxazolidin-2,4-dionu a 4,2 g natriumhydridu ve 120 ml hexametapolu přidá 30 g 4-methansulfonyloxy-1-benzylpiperidinu. r Po tříhodinové reakci se produkt izoluje jako maleát o teplotě tání 206 °C, ve výtěžku 45 %·
Analogickým postupem jako v předcházejícím příkladu se získají následující sloučeniny :
| Tabulkal | ||||
| číslo | R1 | R2 | teplota tání (°C) báze | sůl |
| 1 | CH3 | CH3 | 223 | 293 (methaneulfonát) |
| 2 | CH3 | H | 280 (hydrochlorid) | |
| 3 | CH3 | c2H5 | 135 | 288 (methaneulfonát) |
| 4 | n-C4H9 | H | 80 | 230 (methansulfonát) |
| 5 | -(CH2)4- | H | 140 | 295 (methansulfonát) |
| 6 | <3H(CH3)2 | 272 (methaneulfonát) | ||
| 7 | C2H5 | H | O c | 298 (methaneulfonát) |
| 8 | n-CjH? | H | 243 (methaneulfonát) | |
| 9 | C6H5 | H | 284 (hydrochlorid) |
PŘEDMĚT VYNÁLEZU
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby derivátů piperidinu obecného vzorce I ve kterémRj a R2 Jsou buá stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku, alkylovou nebo benzylovou skupinu, nebo R^ a R2 společně tvoří skupinu -(CH2)^-, ve formě racemátů, popřípadě směsí stereoisomerů nebo čistých enantiomerů, jejich volných bází a adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se 4-aminochinoxalin obecného vzorce IIΝΗ2 (II) ve kterémX znamená chlor, brom nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nechá reagovat s derivátem piperidinu obecného vzorce III (III) ve kterémR| a R2 shora uvedený význam, a výsledná sloučenina se izoluje ve formě báze nebo adiční soli s kyselinou.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím,že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny shora uvedených obecných vzorců II а III, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterémДЦ a H2 znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823235565 DE3235565A1 (de) | 1982-09-25 | 1982-09-25 | Piperidinderivate, ihre herstellung und verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235342B2 true CS235342B2 (en) | 1985-05-15 |
Family
ID=6174159
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS836919A CS235342B2 (en) | 1982-09-25 | 1983-09-22 | Method of piperidine derivatives production |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4539323A (cs) |
| EP (1) | EP0104445A3 (cs) |
| JP (1) | JPS5978187A (cs) |
| KR (1) | KR840006222A (cs) |
| AU (1) | AU561118B2 (cs) |
| CA (1) | CA1215981A (cs) |
| CS (1) | CS235342B2 (cs) |
| DD (1) | DD212517A5 (cs) |
| DE (1) | DE3235565A1 (cs) |
| DK (1) | DK436583A (cs) |
| ES (4) | ES8501762A1 (cs) |
| FI (1) | FI833292A7 (cs) |
| GR (1) | GR78973B (cs) |
| HU (1) | HU191637B (cs) |
| IL (1) | IL69777A (cs) |
| NO (1) | NO833423L (cs) |
| NZ (1) | NZ205716A (cs) |
| PH (1) | PH20015A (cs) |
| PL (1) | PL139590B1 (cs) |
| PT (1) | PT77380B (cs) |
| SU (1) | SU1187720A3 (cs) |
| YU (1) | YU192183A (cs) |
| ZA (1) | ZA837081B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4601897A (en) * | 1985-11-06 | 1986-07-22 | Pfizer Inc. | Prazosin-pirbuterol combination for bronchodilation |
| JPS62212385A (ja) * | 1986-03-13 | 1987-09-18 | Kotobuki Seiyaku Kk | キナゾリン誘導体並びに血圧降下剤及びその製法 |
| WO2002000210A2 (en) * | 2000-06-28 | 2002-01-03 | Merck & Co., Inc. | Use of agents capable of reducing uric acid levels for the treatment of cardiovascular disease |
| EP1522039B1 (en) | 2002-07-01 | 2008-06-04 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | New mutational profiles in hiv-1 reverse transcriptase correlated with phenotypic drug resistance |
| FR2854633B1 (fr) * | 2003-05-07 | 2005-06-24 | Sanofi Synthelabo | Derives de piperidinyl-et piperazinyl-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2866885B1 (fr) * | 2004-02-26 | 2007-08-31 | Sanofi Synthelabo | Derives de piperidinylalkylcarbamates, leur prepation et leur application en therapeutique |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4309541A (en) * | 1978-09-20 | 1982-01-05 | Ciba-Geigy Corporation | Piperidinyl-lactams |
| EP0009465A1 (de) * | 1978-09-20 | 1980-04-02 | Ciba-Geigy Ag | N-(1-(4-Amino-2-chinazolinyl)-3- oder -4-piperidyl-lactame, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen |
| FR2483920A1 (fr) * | 1980-06-09 | 1981-12-11 | Synthelabo | Nouveaux derives de quinazoline, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
-
1982
- 1982-09-25 DE DE19823235565 patent/DE3235565A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-08-25 EP EP83108375A patent/EP0104445A3/de not_active Withdrawn
- 1983-09-13 SU SU833641410A patent/SU1187720A3/ru active
- 1983-09-14 US US06/531,842 patent/US4539323A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-09-15 FI FI833292A patent/FI833292A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-09-20 PH PH29564A patent/PH20015A/en unknown
- 1983-09-20 JP JP58174020A patent/JPS5978187A/ja active Pending
- 1983-09-21 IL IL69777A patent/IL69777A/xx unknown
- 1983-09-22 CS CS836919A patent/CS235342B2/cs unknown
- 1983-09-22 GR GR72505A patent/GR78973B/el unknown
- 1983-09-23 NZ NZ205716A patent/NZ205716A/xx unknown
- 1983-09-23 AU AU19396/83A patent/AU561118B2/en not_active Withdrawn - After Issue
- 1983-09-23 NO NO833423A patent/NO833423L/no unknown
- 1983-09-23 PT PT77380A patent/PT77380B/pt unknown
- 1983-09-23 ZA ZA837081A patent/ZA837081B/xx unknown
- 1983-09-23 PL PL1983243878A patent/PL139590B1/pl unknown
- 1983-09-23 DD DD83255091A patent/DD212517A5/de unknown
- 1983-09-23 CA CA000437468A patent/CA1215981A/en not_active Expired
- 1983-09-23 YU YU01921/83A patent/YU192183A/xx unknown
- 1983-09-23 HU HU833307A patent/HU191637B/hu unknown
- 1983-09-23 DK DK436583A patent/DK436583A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-09-23 ES ES525876A patent/ES8501762A1/es not_active Expired
- 1983-09-24 KR KR1019830004475A patent/KR840006222A/ko not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-07-16 ES ES534351A patent/ES8504182A1/es not_active Expired
- 1984-07-16 ES ES534350A patent/ES8504181A1/es not_active Expired
- 1984-07-16 ES ES534349A patent/ES8504180A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4032575A (en) | Benzylalcohol amine derivatives | |
| US4159335A (en) | Substituted anilino-2-thiazolines | |
| US6121267A (en) | Substituted piperazines and piperidines as central nervous system agents | |
| EP0299349A2 (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US4684650A (en) | Antihypertensive fluorophenylindanyl imidazolidinoneethylpiperazines | |
| CS202012B2 (en) | Process for preparing new pyridylaminoalkylethers | |
| CS235342B2 (en) | Method of piperidine derivatives production | |
| US4239768A (en) | Method for relieving irritable bowel syndrome symptoms | |
| EP2251337B1 (en) | Dihydropyridine calcium antagonist compounds, preparation methods and medical uses thereof | |
| HUT58693A (en) | Process for preparation of substances having pharmaceutical effectivity | |
| US4073941A (en) | Aralkyl amides having antidepressive activity | |
| IE44425B1 (en) | N-(2,6-dihalophenyl)-thioureas,-isothioureas and -guanidines | |
| EP0026989B1 (en) | Nitrosourea derivatives, process for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI85700B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart piperidinderivat. | |
| US4634713A (en) | Antihypertensive 3-(ureidocyclohexyleneamino)propane-1,2-diol derivatives | |
| EP0167245B1 (en) | Anti-arrhythmic agents | |
| KR100306018B1 (ko) | 약리학적 활성을 갖는 에난티오머 | |
| US4539426A (en) | Anti-arrhythmic agents | |
| HU196791B (en) | Process for producing new, optically active dihydropyridines and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4587360A (en) | Anti-arrhythmic agents | |
| US4229462A (en) | Method for controlling hypertension and compositions | |
| US4298746A (en) | N-(Substituted phenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene)ureas | |
| US3284490A (en) | 1-(2, 5-dialkoxyphenyl)-2-tertiary-alkylamino propanols | |
| RU2197483C2 (ru) | Триазепиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| US3336385A (en) | Halogenated and methylated-benzyl aminoguanidines |