CS233414B1 - Antineoplasticky účinné deriváty 1-fenyl-1,2,3.4-tatrahydronaftalenu a způsob jejich výroby - Google Patents

Abstract

Vynálss as týká ontineopleaticky účinných derivátů 1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu obecného vsorce I va která· Rl znáči skupinu nltrllovou a současné R2, RJ, R* jaou vodíková atoay nebo Rl R2, Rj, r* meči skupinu nltrllovou nebo R; snačí skupinu acetylovou a současnS,R2, H3, r* jsou vodíková atoay nebo R* a RJ tvoři spolu dohroaady seskupení CO-NH-KH-CO a současnS R2 a R* jsou vodíková atoay. Vynálss se týká rovněž způsobu výroby těchto látek. Tyto látky ss připravují reakci alfa-(2-bromothylfenyl)fonylaethylbroaldu ss sinksa nebo jodldea alkalického kovu v prostředí dlpolárního aprotlekáho rozpouštědle a s příšluénou dlenofllní komponentou obecného vzorce III·

Description

Vynález se týká sntlneopiaeticky účinných derivátů ,-fsnyl-l,2,3,4-tetrshydroneftelenu obecného vzorce I

ve které· R¹ značí skupinu nltrllovou e současně R², R^, R^ jsou vodíková atomy nebo R

R^ značí skupinu nltrllovou nebo R* ,1

R. R^J značí skupinu aestylovou «současně R, R , R jsou vodíková atoay nebo R a R^J tvoří apelu dohromady seskupení CO-NH-KH-CO a současně 2 A

R a R jsou vodíková stony. Vynález se týká rovněž způsobu výroby těchto látek.

1-Feny1-1,2,3,4-tetrahydrenaftalenový skelet je součástí některých přírodních látek s protlnádorovýa účinkem, z nichž některá byly vhodně nedlíikovány a dnes ee pouěívají a úspěchem v klinická praxi (VM-26, VP-16).

Deriváty 1-feny1-1,2,3,4-tetrahydronaftalsnu jsou vhodnými meziprodukty pro syntézu far astrologicky aktivních sloučenin předevěím díky možnosti ovlivňování sterickýeh vlastností hydroeromatlekého kruhu a lipofllity celého systému.

K průkazu biologické aktivity létek obecného vzorce I, o výěe uvedeném významu R¹, R², R^ _e r* byi_e použita metoda simultánní Inkorporeee dvou různě značených prekursorů biosyntézy DNA a bílkovin. K pokusům byly použity krysy Mater 7. dan po transplantaci Xoahidove nádoru - samic· o hmotnosti v době transplantace cca ,30 g. Nádory byly transplantovány 1 ml escltu lntraperltonsálně v rámci údržby nádorové banky. Zvířata byla krmena poletovanou stravou a vodou ad llbltum. Použité prekursory - směs L-/U-'*C/aalnokyselÍn a 5-jod-2'-deoxy-/6-^H/uridin. Při Izolaci ascitlckých buněk bylo postupováno podle popsaného způsobu /viz. např. Miko M., Drobnice I*. Ne opia srna 16. 161 (1969)/. Nádorová buňky byly získány punkcí břišní dutiny za assptlckých keutel a přeneseny do ladem vychlazené centrifugační zkumavky obsahující kapku heparlnu. Po odstředění byl buněčný sediment po vlití ascltlcké tekutiny a doplněni ne původní objem suspendován ▼ Krebsově roztoku HI bez. chloridu vápenatého s přídavkem glukózy (540 mg/1) a ascltlcké tekutiny (25 ml/1). Ke sledování průběhu inkorporeee byly použity buňky inkubované ve vodní lázni (37 ⁿC) spolu se zkoumanými látkami rozpuštěnými v dlmethylsulfoxldu a prekursory přidanými na počátku inkubace.

V průběhu inkubace byly odnímány ve 30mln. intervalech vzorky 0,1 ml buněčné suspsnse a dále zpracovány postupem podle Katterne /vis nepř. Kattern: Cell Suapenslon Cultures.

V Humen Tumore ln Short Term Culture (red. Dendy P. F.) str. 29, London, New Tork, Sen Francisco, Academia Press 1976/. Aktivitě vzorků byla měřeno na spektrometru se použití sclntilačnlho roztoku a korekce vzhledem k účinnosti se použití vnějšího Standardu. Ze závislosti hodnot aktivity vsorků na době inkubace byla počítána počáteční rychlost inkorporace hl nebo ¹⁴C do frakce nádorových'buněk nerozpustné ve zředěné kyselině trlchloroctové.

Z hodnot počátečních rychlostí byla počítána hodnota frakční lnhlblce a hodnoty ICjq jako hodnoty odpovídající frakční lnhlbld f = 0,5. Snížení počáteční rychlosti charakter, hodnotou IC^q, rychlosti inkorporeee radioaktivních prekursorů do DNě a bílkovin nádorových buněk ln vitro, je považováno za míru cytotoxlcké účinnosti látek a citlivosti nádorů k chemoterapii ln vivo. Získané hodnoty demonstruje tabulka.

Tabulka 1

č.	VÚFE	č,	. S.	·. hm.	IC50	(juaol.l’)	ICo	K50	(jeel.1-’)	*o
					¾			UC	u	14C	%	’*C
15	705	181	182	233,32	,54	45	2.7	2,2	93	120	29	18
,5	706	221	,82	308,35	3,5	1,6	0,6	0,05	6,2	6,1	2,3	2,4
15	704	251	182	250,34	4,	48	4,9	8	37	_+)	8	19
15	707	161	182	292,34	_++)	_++)	_++)	_++)	11	250	.0,07	1,6
15	255	281	181	340,82	22	»73	0,8	22	37	_+)	1,7	0,5
,5	299	220	382	431,95	28	219	0,09	22	20	660	0,8	,3

Deriváty 1-fenyl-1,2,3>4-tetrehydroneftelenu obecného vzorce I,.o výže uvedené· význeiur', fi², fi^, R* nejsou popsány. Podle vynálezu lze tyto sloučeniny výhodně při převit kondenzaci látky vzorce II

s 2 až 20 aolekvlvalenty dlenofllní komponenty obecného vzorce HI

ve která· fi' značí skupinu nitrilevou a současně R², R^, R^ jsou vodíková atony nebo R',

R², fi^ e R* značí skupinu nitrllovou nebo R¹ značí skupinu acetylovou a současně R², r\

1 3 .

R jaou vodíkové stony nebo R a H tvoří epolu dohromady seskupení CO-NH-NH-CO e současně 2 4

R a R jsou vodíkové atomy, za katalýzy jodidů alkalického kovu, použitý· v množství 3 až 15 Bolekvlvalentů, výhodně netriunjodidů v množství 7,5 aolekviValentu, v roznesl teplot od 0 °C až do teploty věru použitého rozpouštědla nebo za katalýzy práSkový· zinkem, použitým v množství 2 až 4 aolekvivalentů v teplotní· rozaezí od -20 do 60 °C, přlčeaž použití obou katalytických metod je podiínéno použití· dlpolárního eprotlekáho rozpouštědla, výhodně dlaethylformanldu.

Vlastní průběh reakce je založen ne Diele-Alderově cykllzacl přechodně vzniklého 5-benzlllden-6-nethylen-1,3-cyklohexadlenu (vytvořeného působení· katalytického aysténu ne látku vzorce Π) s přleluBný· dlenofllea obecného vzorce III.

Vhodný· prostředí· pro realizaci reakce jsou obecně Indiferentní rozpouštědle s dipolárně eprotlckýal vlastnostmi - dlmethylaulfoxld, dimethylformamid, hexamethylfosf or tri amid, dimethylaeetamid a tetramathylmočovina. Použití dlnethylforaanldu je zcela univerzální, není-11 na závadu rozpustnost výchozích látek a je svláStě výhodná z důvodu snadného zpracování reakčních směsí a rovněž z ekonomického hlediska.

Výhodné množství dlanofilu vzatého do reakce je dáno jeho reaktivitou. Pro reakci a malainhydrezldea představuje 15 molekvivalentů na 1 aolekvivelent látky vzorce II, pro ostatní výBe uvedená dlenoflly 4 aolekvlvalenty.

Po skončení eykloadlce se reakční enés zpracuje konvenčni· postup··, tzn. odstraněni· vzniklého jodu čl přebytečného zinku, rozložení· zředěnou minerální kyselinou e extrakcí vhodný· rozpouštědla·, &xrový produkt sa čisti frekční krystalizací nebo sloupcovou chroaatogref1 i. *

Výchozí látka vzorce H je el«učenine známá (vis. např. Bream J. M., Schautz J. Helv.

Chim. Aeta 60, 2 872-80 (1977)/.

Pedrobnějčí údaje o přípravě látek obecného vzorce I jaou uvedeny v příkladech provedeni, která vBak rozsah vynálezu nikterak neomezují. Teploty tání jsou stanoveny na KoflerovS bloku e nejsen korigovány.

Přikladl

1-fenyl-2-kyeno-1,2,3,4-tetrahydroneftelen

K rozteku 0,85 g (16 mmol) akrylonitrllu v ,0 ml auchábo dimethylformamidu ae za míchání při sype 1,04 g (16 mmol) aktivovaného zinku. Poté ae během jedná hodiny přikape 1,4 g (4 mmol) alfa-(2-bronmethylfenyl)fenylmethylbromldu v 10 ml aucháho dimethylformamidu a reekční eaéaze míchá při 20 ^eC Seat hodin. Po ukončení reakce ae přebytečný zinek odfiltruje, aměa vlije do 100 ml 2 KHC1 a extrahuje etherem. Po neutralizaci roztoku, vyeuSeni besvodým síranem sodným a odpařeni rozpouštědla, se surový produkt chrometografuje na sloupci silikagelu (eluent benzen) a získá se tak l-fanyl-2-kyano-l,2,3,4-tetrahydronaftalan v olejovltá formě z n^° » 1,1374.

Obdobným postupem se získá v kapalná formě 2-acetyl-l-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroneftelen a np° =· 1,4141.

Obdobným postupem se získá 1-fenyl-2,2,3,3-tetrekyano-1,2,3,4-totrahydroneftelen ve formS bílá krystalická látky o teplotě tání 126 aí 127 °C (aceton/petrolether).

Obdobným peetupem ee zleká hydrezld kyseliny 1-fenyl-1,2,3,4-tetrehydroneftalen-2,3-dikerboxylové, o teplotě tání 280 at 282 °C (dlmethyleulfoxld).

Příklad 2

Hydrezld kyseliny 1-fenyl-1,2,3,4-tetrehydroneftelen-2,3-dikerboxylové

K roztoku 6,7 g (60 mmol) melelnhydresldu ve 120 ml suchého dlmethylsulfoxidu se ze míchání přidá 4,5 g natrlumjadidu (30 mmol) ve 25 ml suchého dlmethylformemldu. Poté se během jedné hodiny přikape 1,4 g (4 mmol) elfe-(2-hrommethylfenyl)fenylmethylbromidu v 10 ml suchého dimethylformamidu e reekční směe ee zahřívá 4 hodiny při 60 °C. Po ukončení reakce so odstření přebytečný jod přidáním 10 ml 15$ roztoku dlthioničítanu eodného a reekční směs ae nalije do 100 ml vody e déle zpracuje výěe uvedeným postupem. Získaný hydrezld vykazoval t. t. 280 aS 282 °C jeko u výěe uvedeného postupu.

Claims (8)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Antlneopleaticky účinná.deriváty 1-fenyl-1,2,3,4-tetrehydroneftelenu obecného vzorce I jsou vodíkové atomy nebo r’ a R³ tvoří spolu dohromady seskupení CO-NHjRH-CO a současně R² a R* jeou vodíkové atomy.
2. 2.1-řenyl-2-kyano-1,2,3,4-tetrahýdronaftelen.
3. 3. 1-řenyl-2,2,3,3-tetrekyano-1,2,3,4-tetrahydronaftelen. .
4. 4. 2-Acetyl-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftelen.
5. 5. Hydrazid kyseliny 1-feny1-1,2,3,4-tetrshydre«eftelen-2,3-dikerboxylové.
6. 6. Způsob výroby entlneoplesticky účinných derivátů obecného vzorce I podle bodu 1, vyznačující sa tím, ža kondenzuje látka vzorce II (II) (III), ve kterém R¹ značí skupinu nitrilovou a současně R², R³, R^ jsou vodíkové atomy nebo R¹,

   R , R^J e R značí skupinu nitrilovou nebo R značí skupinu acetylovou a současně R , R ,

   R^ jsou vodíkové atomy nebo R¹ a R³ tvoří spolu dohromady seskupení CO-NH-NH-CO a součesně R² a R* jsou vodíkové atomy, za přítomnosti cyklizačních katalyzátorů typu jodidu alkalického kovu nebo práškového zinku v prostředí dipolérních aprotických rozpouštědel, výhodně v dlmethylformemldu.
7. 7. Způsob podle bodu 6, vyznačující sa tím, že se jako katalyzátoru použije 3 až 15 molekvivalentů jodidu alkalického kovu, výhodně 7,5 molskvivelentu netrluajodldu e reekce se provádí v rozmezí teplot 0 °C ež do teploty varu použitého rozpouStědls.
8. 8. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že se reakce katelyzuje práškovým zinkem, použitým v množství 2 až 4 molakviValentů a reakce se provádí v teplotním rozmezí od -20 do 60 °C.