CS232930B1 - Způsob přípravy esterů steroidních 3-aikoholů s kyselinou 4-(2,2,2-trichlorethoxy)-4-oxoméselnou - Google Patents

Abstract

Vynáles se týkái spůsobu přípravy esterů steroidních 3-alkoholů s kyselinou 4-(2,2,2- -trichlorethoxy)-4-oxoaássinou. Příprava sa provádí tak, ie se nechá reagovat steroidnl 3-alkohol odvozený od cholesterolu, estronvi, dlgitoxigenlnu, androstanu, pregnanu naho oholenu a kyselinou 4- -(2,2,2-triehlorethoxy)-4-oxoaáselnou vzorce II CljCCHgOCOCHgCHgCOOH (II), v organická· rospouitědla, a výhodou benzenu, sa teploty 0 ni +35 C, sa přítoanoati dicyklohexylkarbodllaidu v 1 at 1,5 nolárnía přebytku a 4-diaethylaalnopyridinu v katalytická· anolatví 0,1 ai 0,3 nolámího ekvivalentu, po dobu 60 ainut at 50 hodin. Tyto látky aloutí k aiaořádně výhodná ayntnaaa steroidních heaiaukcinátft, ktorá nacházejí stále ělrěí uplatnění ve farmakologii a biocheali.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy esterů kyseliny 4-(2,2,2-trlehlorethoxy)-4-oxoaáaelná se steroidními 3-alkoholy.

Látky uvedeného typu slouží k mimořádné výhodná synthese řady významných steroidníah hemisukcinátů, jako například digitoxigeninhemisukcinátu, cholestarolhemisukcinátu a podobné, které nalézají stéle Sirgí uplatnění ve farmakologických i biochemických metodách (viz např.

Aj Yamadsi Yakugaku Zaaahl 79. 1441 (1959), Wichman A.: Biochem. J. 181, 691 (1979), řukuyama M. and Miyaka Y.: J. Biochem. 85, 1183 (1979), katalog fy Pierce r. 1982 (dodatky) č. pol. 20273).

Látky, jichž se vynález týká, jsou vysoce zajímavá jako prekuraory steroidních hemisukcinétů, které nalezly použití mj. jako látky používaná jako imobillzovaná systémy adsorbující lipoproteiny lidská plazmy /Wichman A.: Biochem. J. 181, 691 (1979)/ či používaná při procesu čiětění cholesteryloxidázy (Fukuysma M. a kol.: J. Biochem. 85, 1183 (1979)( i připadne jako analoga kardiotonických glykosidů, u kterých, va srovnání s přírodními látkami, nebyl např. shledán žádný významný přírůstek toxicity (Yamada A.: Yakugaku Zaaahl 79, 1441 (1959)/.

Látky uvedeného typu byly doaud připravovány oklikou, tj. přes. chlorid kyseliny 4-(2,2,2-trichlorethoxy)-4-oxomáselná /Okabsyeshl T., a kol.: Cancer Rea. 37, 6l9 (1977), např ▼ řade derivátů komponent nukleovýeh kyselin. V chemii steroidů estery kyseliny 4-(2,2,2-triehlorethoxy )-4-oxomáselní nebyly dosud publikovány. Steroidní hemisukeináty byly dosud připravovány reakčl s sukcinanhydridem /Yamada A.: Yakugaku Zasahi 79, 1441 (1959)/.

Obě výSe citovaná metody ae při praktickém praparativním použití ukázaly jako neefektivní, připadne v jednotlivých případech 1 zcela selhávaly. Nové metoda přípravy esterů podle vynálezu zefektivňuje nejen přípravu, ale 1 Izolaci produktů z reakční směsi.

Podstatou vynálezu je způsob přípravy esterů steroidních 3-alkoholů s kyselinou 4-(2,2,2-trlchlorethoxy)-4-oxoméselnou obecného vzoece I ci₃cch₂ococh₂ch₂coo-h (I), kde R je zbytek steroidního alkoholu s hydroxyskupinou v poloze 3.

Uvedená sloučeniny ae připraví tím, že se nechá reagovat steroidní 3-alkohol odvozený od cholesterolu, estronu, .^igitoxigenlnu, androstanu, pregnanu nebo cholanu a kyselinou 4-(2,2,2-triehlorethoxy)-4-oxomdselnou vzorce II ci₃cch₂ococh₂ch₂cooh (II), v organickém rozpouštědle, s výhodou benzenu, ze teploty 0 ež +35 °C, za přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu v 1 až 1,5 molárním přebytku a 4-dimethylaminopyridinu v katalytickém množství 0,1 až 0,3 molémího ekvivalentu, po dobu 60 minut až 50 hodin.

Déle jsou uvedeny příklady způsobu přípravy dle vynálezu.

Přiklad 1 »

Cholesterol (387 mg, 1 mmol) byl smíchán v benzenu (15 ml) a 4-(2,2,2-triehlorethoxy)-4-oxoméselnou kyselinou (470 mg, 1,88 mmol) a ke směsi byl přidán dicyklohexylkerbodiimid (220 mg, 1,07 mmol) a 4-dlmethyleainopyridin (5 mg). Směs byla za teploty 18 °C míchána 4,5 hodin. Poté byla vlita do vody (150 ml) a extrahována do benzenu (3x 50 ml). Spojená benzenové extrakty byly vysuěeny síranem hořečnatým a po odpaření chromatogra&vény na koloně silikagelu (200 ml) benzenem.

Z frakce obsahující hlavní podíl produktu bylo krystelizací ze směsi benzen-methanol získáno 532 mg (78 %) cholester-3-yl 4-(2,2,2-triehlorethoxy)-4-oxobutyrátu, tj. ,32 až (33,5 °C. 1^1^5=-33,,° (¢=0,40, chloroform); IČ spektrum (chloroform): 1 754. 1 150 cm^-’ (COOC1^CC1₃) 1 739, 1 150 cm^-1 (CHCOOCHj,).

'H-SíR spektrum (deuteriochloroform/tetramethylsilan/TMS): 5,38 d <1H,

J=3,5 Hz), 4,73 β (2H, OCH₂CC1₃), 4,64 m (1H, C₍₃₎-H, W=25 Hz), 2,7, s (4H,C0CH₂,CH₂C0),

2,30 d (2H, C₍₇₎-H, J=8 Hz), 1,00 s <3H, C_(l9)-H), 0,90 D (3H, C_(2l)-H, J=5 Hz), 0,83 d (6H, C₍₂₆₎-H + C₍₂₇₎-H,.J=5 Hz), 0,67 s (3H, C₍,₈₎-H). Pro C^Hj,Clj (618,l) vypočteno:

64.12 « C, 8,31 » H, 17,21 % Cl; nalezeno: 63,77 % C, 8,43 «Ha 17,43 % Cl.

Příklad 2

30-hydroxy-21-nor-ehol-5-en-24-2O-olid konfigurace 20R (200 mg, 0,57 mol) byl v benzenu (20 ml) smíuen a 4-(2,2,2-trichlorethoxy)-4-oxoaáselnou kyselinou (265,2 mg,

1,06 mmol) a dlcyklohexylkarbodiimidem (130 mg, 0,63 amol) a 4-diaethylamlnopyridinem (4 mg). Po 1 h míchání za teploty místnosti byle reakční směs vlita do vody (150 ml) a vytřepána směsí benzen-ether 1:1 (2x 50 ml) a etherem (2x ,00 ml). Spojená organické extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým a odparek chromátografován na koloně silikagelu (100 mg) směsí benzen-ether 5:1.

Z hlavní frakce Vyl získán produkt, který byl překrystaleván ze směsi benzen-petrolether. Bylo získáno 292 mg (87 JS) 3^-hydroxy-21-not—chol-5-en~24-20-olid 3- 4-(2,2,2-trichlorethoxy)-4-oxobutyrátu,o t.t. 175 až 178 °C, Γ«<·Ί|⁵=17,7^Ο (C=0,3; chloroform); IČ spektrum (chloroform): i 670 cm”' (c=c); 1 730 sk, 1 150 cm (COOR); 1 790, 1 753, , 164 cm ' (butenolid), 1 753 cm”’ (RCOOCHgCCip.

'HtHMR spektrum (deuterioehloroform/TIiS): 7,48 dd (1H, ^c(22)~^J='>5 ^Hz> Ί^{=6 Ha})>

6.12 dd (1H, C₍₂.₍₎-H, J= 2 Hz, J=6 Hz), 5,38 d (iH, C₍₆₎-H, J=3,5), 4,94 bd (1H, C_(2Q)-H, d=8,5Hz), 4,74 « (2H, OCH₂CC1₃), 4,67 m (1H, C₍₃₎-H, W=38 Hz), 2,72 s (4H, COCHgCHgCO),

2,33 bd (2H, C(₇₎-H, <í=8 Hz), 1,03 a 0,89 2s (2x 3H, angulární methyly). Pro θ₂9^Η37°6^Ο13 (587,98) vypočteno: 59,24 % C, 6,34 JS H, 18,09 % Cl; nalezeno: 59,03 » C, 6,61 % H,

17,96 % Cl.

Příklad 3

Estron (270 mg, 1 amol) vyl v benzenu (15 ml) smísen s 4-(2,2,2-trichlorethoxy)-4-oxomáselnou kyselinou (470 mg, 1,88 mmol), dlcyklohexylkarbodiimidem (220 mg. 1,07 mmol) a 4-dlmethylaminopyridinem (5 mg); za teploty 0 °C byla reakční směs míchána 10 dní. Poté byla reakční směs vlita do vody (100 ml) a vytřepána do etheru (3x 50 ml). Spojené organické extrakty byly vyeuěeny síranem hořečnatým a odpařeny. Odparek byl chromátografován na koloně silikagelu (100 g) v soustavě benzen-ether 5:1.

Z hlavní frakce bylo získáno 720 mg odparku, který byl krystalován ze směsi ether-methanol. Bylo získáno 380 mg (76 %} estron-3-yl 4-(2,2,2-triehlorethoxy)-4-oxobutyrátu o t.t.

až 89,5 °G,l+C2^7=+69,1 (c=0,31; chloroform): IČ spektrum (tetrachlor): 1 765. 1 6,2. 1 587, I 497, , '42 cm^-1 (OOC-arom.), inflex 1 748 cm’ (C=O na pětičlenném kruhu), 1,748,

208 cm”¹ (-COOR).

'h-NíR spektrum (tetraehlor/MS): 7,30 až 6,60 m (3H, aromatické protony), 4,72 s (2H,OCH₂CC1₃), 2,80 s (4H, COCHgCHgCO), 0,82 s (3H, angulární methyl). Pro Ο₂₄Η_2?Ο₅Ο1₃ (501,8) vypočteno: 57,44 S C, 5,42 JS H, 31,19 % Cl; nalezeno: 57,30 % C, 5,71 % H, 21,47 % Cl.

Příklad 4

Přiklad 4 byl proveden stejně jako příklad 3 s tím rozdílem, že teplota, při které byla provedena reakce, byla 18 °C a doba k reakci potřebné byle 2 dny. Výsledek tohoto přikladu byl stejný jako u příkladu 3.

Pří k 1 ad 5 (E)-2,-methoxykarbonyl-ifl-hydroxy-pregne-5,20-čien (250 mg, 0,65 mmol) byl v bensenu (20 ml) smíeen a 4-(2,2,2-trichlorethoxy)-4-oxomáselnou kyselinou (290 mg, 1,,6 mmol) a 4-dimethylaminopyridinem (4,7 mg) · směs byle míchána sa teploty 21 °C po dobu 2 h. Poté byla směs vlita do vody (150 ml) a vytřepána do bensenu (3x 50 al). Spojená benzenová extrakty byly vysuSeny síranem hořečnatým a odpařeny. Odparek byl ehromatografován ne koloně eilikagelu (25 g) benzenem (700 ml).

Z hlavní frakce byl získán odparek, který přidáním bensenu (1 kapka)a petroletheru (4 ml) za teploty +5 °C zkryateloval. Bylo získáno 395 mg (67 S) (E)-21-methoxykerbonyl-3^-hydroxy-pregna-5,20-dien 3- E4-(2,2,2-triehlorethoxy(-4-oxobutyrátuJo t.t. 100 al 101 °C, [^^⁵=-219,6° (c=0,23j chloroform). IČ spektrum (chloroform): 1 712, 1 439, 1 154 cm' (=CH-COOfiH₃₎, i 725 e 1 154 cm' (COOR); ’Η-NMR spektrum (deuteriochloroform (MS): 7,00 dd (1H, ^c(20)^H’ ^J17 20’⁷’^{5 Hz}’ ^J20 2Γ’^{6 Hl)}> ^{5,479 4 (,H}’ ^C(21)®· ^J’^{16 Hx)}’ ^{5,38 (1H}’ °(6)“^H’ ^{W=13 h}«)»’*»'í'5 e (2H, OcégCClj), 4,67 e (1H, C₍₃₎-H, W=40 Hz), 3,71 a (3H, COOČ^),

2.72 s (4H, OCCHgCHgCO), 2,30 bd (2H, C₍₇₎-H, J»8 Hz), 1,0i a 0,64 2 a <2x 3H, engulámí methyly). Pro C₂₉H₃₉0gCl₃ (589,99) vypočteno: 59,03 » C, 6,66 S H, 28,03 » Cl} nalezeno 59,30 * C, 6,65 % H, ,7,81 » Cl.

Příklad 6

Sigitoxigenln (1,124 g, 3 smol) byl v benzenu (100 ml) smítán z 4-(2,2,2-triehlomethoxy)=4-oxoaáaelnou kyselinou (1,49 g, 4,25 mmol), dicyklohexylkmrbodlimldem (730,6 mg,

3,54 mmol) a 4-dimethylaminopyridinem (24 mg, 0,2 mmol) a směs byla míchána sa teploty 25 °C po dobu 2 h. Poté byla vlita do vody (150 al a vytřepdna bensenem (,x 50 ml), diehlormethanem (2x 50 ml) a etherem (ix 50 ml). Spojená organická extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny. Odparek byl ehromatografován na koloně eilikagelu (100 kg) soustavou chloroformrether 5si.

Z hlavni frakce byl získán produkt, který rekryetalizaeí ze směsi dichlormethan-ether-petrolether poslytl 1,3 g (71,5 S) digitoxigenin-3-yl 4-(2,2,2-trichlorethoxy)-4-oxobutyrátu o t.t. 163 al ,65 °C.W|⁵= +11,41° (c=0,l7; chloroform), IČ spektrum (chloroform):

605 cm’ (H ), , 780, , 743, 1 726, 1 ,45 cm' (-COO4, , 780, 1 63Ο, 1 620 cm¹ (lSkton)} 'h-NMR spektrum (deuteriochloroform a hexedeuterlodimethyleulfoxid/HS): 5,89 m (,H, C^gj-H, W=9 Hz), 5,13 m (1H, C₍₃₎-H, W=, 1 Hz, 4,94 m <2H, C_(2l)-H, »=8 Hz), 4,75 e (2H, OCHgCCl-j).

2,74 m (4H, OCCHg-CHgCO, »=,4 Hz), 0,97 a 0,88 2 β (2x 3H, engulámí methyly). Pro ^C29^H30°7^C13 <⁶⁰⁶»°) vypočteno: 57,48 S C, 6,49 S H, 18,48 S Cl} nelezeno: 55,77 » C,

6.72 % H, 18,15 » Cl.

Přiklad 7Příprava byla provedena podle příkladu 1 a tím rozdílem, Se reakční teplota byla v tomto případě 35 °C a reakční čas 1,5 hodiny s týmě výsledkem.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob příprevy esterů steroidních 3-elkoholů a kyselinou 4-(2,2,2-trichlorethoxy)-4-oxoaéselnou obecného vzorce 1

   CljCCHgOCOC^CHjCOOR (I), kde R je zbytek steroldního alkoholu z hydroskupinou v poloze 3, vyznačený tím, Se eteroldní 3-al.kohol odvozený od cholesterolu, estronu, digitoxigeninu, androstenu, pregnanu nebo oholenu se nechá reagovat a kyselinou 4-(2,2,2-trichlorethoxy)-4-oxoméselnou vzorce II ci₃cch₂ococh₂ch₂cooh (II), v organickém rozpouštědle, s výhodou benzenu, za teploty 0 až +35 °C, za přítomnosti dicyklohexylkarbodiiaidu v 1 až 1,5 molémím přebytku a 4-dioethylaminopyridinu v katalytickém množství 0,1 až 0,3 molémlho ekvivalentu, po dobu 60 minut až 50 hodin.