CS232340B1

CS232340B1 - Způsob přípravy 11-(3-dimethylaminopropyl)-e,11-dihydrodibenzO' (b,e)thiepin-11-olu

Info

Publication number: CS232340B1
Application number: CS833971A
Authority: CS
Inventors: Ludvik Puncochar; Jiri Mayer; Miroslav Protiva
Original assignee: Ludvik Puncochar; Jiri Mayer; Miroslav Protiva
Priority date: 1983-06-02
Filing date: 1983-06-02
Publication date: 1985-01-16
Also published as: CS397183A1

Abstract

Vynélez se týká nového způsobu přípravy I1-(3-dimethyleainopropyl)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thlepln-11-olu vzorce I, (I) který je meziprodukte· výroby antidepreslvne účinného hydrochloridu E-11-(3-dlmethylamlnopropyllden)-6,11-dlhydrodlbenzo(b,e)thlepinu. Nový způsob přípravy používá obvyklé reakce 3-dlmethylamlnopropylaagneslumchloridu s 6,11-dihydrodibenzo- (b,e)thlepln-11-onem a následujícího rozkladu vodným roztokem chloridu amonného, Izolace vyloučeného edičního produktu vzorce III CIMgO (CH2)3N(CH3)2 (III) a konečně rozklad suspenze tohoto edičního produktu v čistém toluenu vodným roztokem chloridu amonného. Výsledný toluenový roztok produktu I se bud přímo použije k delšímu zpracování nebo zpracuje ne čistou substanci vzorce I.

Description

(54) Způsob přípravy 11-(3-dimethylaminopropyl)-e,11-dihydrodibenzO' (b,e)thiepin-11-olu

Vynélez se týká nového způsobu přípravy I1-(3-dimethyleainopropyl)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thlepln-11-olu vzorce I,

(I) který je meziprodukte· výroby antidepreslvne účinného hydrochloridu E-11-(3-dlmethylamlnopropyllden)-6,11-dlhydrodlbenzo(b,e)thlepinu. Nový způsob přípravy používá obvyklé reakce 3-dlmethylamlnopropylaagneslumchloridu s 6,11-dihydrodibenzo(b,e)thlepln-11-onem a následujícího rozkladu vodným roztokem chloridu amonného, Izolace vyloučeného edičního produktu vzorce III

CIMgO (CH₂)₃N(CH₃)₂ ^(III) a konečně rozklad suspenze tohoto edičního produktu v čistém toluenu vodným roztokem chloridu amonného. Výsledný toluenový roztok produktu I se bud přímo použije k delšímu zpracování nebo zpracuje ne čistou substanci vzorce I.

Vynález ee týká způsobu přípravy 11-(3-dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thlepin-l 1-olu vzorce I.

^5,

HO (CH₂)₃N(CH₃)₂ (I)

Aminoalkohol vzorce I je meziproduktem výroby entidepresivně účinného hydrochloridu

E-11-(3-dlmethyleminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu, který je známý pod obecnými názvy prothladen, dosulepin a dothlepin a je uváděn v rozsáhlých částech světe R pod značkou Prothladen (M, Protiva, Pokroky ve farmacii £, 73, 1980: J. A. Rees a spol., Int. Pharmacopsychlat. ,0 (1), 54, 1975: Curr. Med. Res. Opin. 4 (6), 416, 1976: K. Néhunek, Acta Facult. Med. Univ. Brunensls 65, 15, 1979: J. Mendlewlcz a spol., Brit. J. Psychiat. 136 (Feb.), 154, 1980).

Příprava eminoelkoholu I byla popsána třemi pracovními skupinami nezávisle a téměř současně v roce 1962. M. Protiva, M. Rajěner a spol. (Experientia 18. 326, 1962: íesk. Farm. ji, 404, 1962) připravili reakcí 3-dimethylaminopropylchloridu s hořčíkem v etheru Orignardovo činidlo, ke kterému přidali roztok 6,1l-dlhydrodlbenzo(b,e)thlepln-11-onu vzorce II

(Π) v benzenu a reakci dokončili vařením reakční směsi pod zpětným chladičem. Přitom vznikla zřejmě ediční sloučenina vzorce III,

GOO (ΠΙ)

CIMgO (CH₂)₃N(CH₃)₂ které byla přímo v reakční směsi rozloSena vodným roztokem chloridu amonného a uvolněný aminoalkohol I byl Izolován obvyklým způsobem.

Dalěí dvě skupiny (K. Stech a F. Blckelhaupt, liona tah. Chem. £2, Θ96, 1962: F. Gadlant a apel., Helv. Chim. Acta AŽ, 1 860, 1962) připravily 3-dimethylaminopropylmegneslumchlorld reakcí 3-dlmethylemlnopropylchlorldu s hořčíkem v tetrahydrofuranu a v tomtéž vroucím rozpouštědle provedly reakci Qrignardeve činidle s ketonem II. Vzniklou ediční sloučeninu vzorce HI rozložily opět přímo v reakční směsi vodným roztokem chloridu amonného a izolaci amlnoalkoholu I provedly obvyklým způsobem.

Společnými znaky popsaných způaobů přípravy amlnoalkoholu vzorce I jsou a) práce v etherlckých rozpouštědlech (dlethylether, tetrehydrofuran), které jsou pro provozní měřítko velmi nepříjemná z bezpečnostních důvodů, b) používání Qrlgnardove činidla, tj. 3-dlmethylamlnopropylmagnesiumchlorldu (počítáno na výchozí 3-dlmethylaminopropylchlorld a hořčík) v relativně vysokém přebytku (až 100 %) vzhledem k množství používaného ketonu II, c) rozklad ediční sloučeniny III roztokem chloridu amonného se provádí přímo v reakční směsi, tj. za přítomnosti věech vedlejších produktů, vzniklých jednak při přípravě Qrlgnerdova činidla, jednak při jeho reakci b ketonem II; tato okolnost způsobuje, že získaný surový aminoalkohol I je znečištěný těmito vedlejšími produkty a jeho čištění je potom relativně náročná.

Nový způsob přípravy amtnoalkoholu I, který je předmětem tohoto vynálezu, se zásadním způsobem liší od dosavadních a uvedených způsobů přípravy ve všech bodech e) ež c).

V prvé řadě se reekce 3-dimethyleminopropylmagnesiumchloridu, který se používá ve vysoce čisté formě, s ketonem II provédí ve směsích alifatických e aromatických uhlovodíků, s výhodou ve směsi petroletheru e toluenu, tj. bez přítomnosti etherických rozpouštědel. Vysoká čistota použitého 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu, jehož příprava je popsána v příkladu, umožňuje použití daleko nižšího přebytku tohoto činidla než je to obvyklé.

Stačí použít 20 až 40 * přebytku, s výhodou 30 % přebytku, což mé za následek významné úspory při přípravě aminoalkbholu I.

Hlavním přínosem tohoto vynálezu je však zjištění, že je možné a účelné izolovat ediční sloučeninu vzorce III. Tato je v použitém prostředí takové konzistence, že ji lze izolovat filtrací na nuči nebo odstředěním. Při tom se premyje čistým rozpouštědlem, s výhodou opět uhlovodíkem, např. toluenem, potom se suspenduje v čistém rozpouštědle, s výhodou opět v toluenu a teprve potom ae provede rozklad vodným roztokem chloridu amonného.

Při tomto postupu zůstanou vedlejší produkty a znečištěniny v matečném louhu při filtraci a promývání ediční sloučeniny III. Pomocí chromatografie na tenké vrstvě silikagelu byla v tomto matečném louhu prokózóna přítomnost osmi cizích substancí, což samo o sobě podává důkaz o vysokém čisticím účinku provedené výměny rozpouštědle. Z toho důvodu se uvedeným rozkladem suspenze promyté ediční sloučeniny IH roztokem chloridu amonného uvolní velmi čistý eminoalkohol I, který lze déle použít buS přímo ve formě získaného toluenového roztoku, nebo jej lze izolovat v čisté formě odpařením toluenového roztoku. Vysoce čistý karbinol se tak získó ve výtěžku přes 90 %. Další podrobnosti provedení způsobu přípravy aminoelkcholu I podle tohoto vynálezu vyplývají z tohoto příkladu:

Ke směsi 150 g hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (0,95 mol) s 70 ml vody se v děličce přidá roztok 41,2 g čistého hydroxidu sodného v 80 ml vody a uvolněné báze 3-dimethylaminopropylchloridu se vytřepe do 280 ml petroletheru (t. v. 40 až 60 °C). Po oddělení vodné vrstvy se orgenické fáze promyje tříkrét vodou a vysuší se 45ainutovým veřením pod zpětným chladičem za použití nástavce pro oddělování vody těkající s petroletherem ve formě azeotropické směsi.

Potom se směs ochladí na 30 °C, přidá se 23,0 g práškovitého hořčíku (0,95 tsol) a 100 ml toluenu, směs se vyhřeje k varu pod zpětným chladičem a spustí ee míchadlo. Po 30 min od počátku vaření ee zsčne z reakční směsi zvolna oddestilpvévat petrolether a v tom se pokračuje až do dosažení teploty 62 °C v reakční směsi a do celkového objemu 100 ml destilátu. Jakmile je destllační odběr ukončen, pokračuje se dál v míchání a vaření směsi pod zpětným chladičem po dobu 3 ež 3,5 h.

Takto získaná suspenze velmi čistého 3-dimethyleminopropylmagnesiumchloridu se ochladí na +5 °C a za míchání se k ní velmi pomalu přikapávé roztok 165 g 6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-onu (jeho příprava je popsána v citovaných pracích) v 500 ml toluenu tak, aby teplota v průběhu reakce se postupně pomelu zvyšovala a aby ne konci operace dosáhle přibližně 20 °C. Ke konci je možnost rychlost přidávání roztoku ketonu stále zvyšovat. Přidávání trvá 2,5 až 3 h. Kapací nálevka, kterou byl přidáván toluenový roztok ketonu, se propláchne třikrát 15 ml toluenu, směs se vyhřeje na 30 ež 40 °C a při této teplotě se udržuje po dobu 1 h. Tím je skončena fáze přípravy ediční sloučeniny III.

Suspenze edičního produktu se nyní zfiltruje za použití Buehnerovy nálevky a edsévačky, pevný filtrační koláč se promyje osmkrát 30 ml toluenu, vlhký filtrační koláč se vrátí do reakční nádoby a substance se rozmíchá ve 450 ml čistého toluenu. Vzniklá suspenze se ochladí na ,0 °C a při teplotě 10 ež 20 °C se ze míchání pomalu přidá roztok 220 g chloridu amonného v 600 ml vody. Po přidání celého množství se směs zahřeje na 60 °C a při této tepldtě se udržuje 15 min. Potom se v děličce oddělí vodné fáze a organická vrstva se vymyje třikrát 250 ml vody, ohřáté na 70 °C. Po oddělení posledního zbytku vody se do toluene vého roztoku přidá 5,4 g aktivního uhlí, po několika minutách míchání se odsaje a promyje malým množstvím toluenu. Získaný filtrát je toluenový roztok obsahující čistý emínoelkohol I přibližná ve výtěžku 95 ®, který je možno přímo použít k přípravě hydrochloridu prothiadenu.

Při přípravě fit sté substance amtnoelkoholu I se získaný filtrát odpaří za sníženého tlaku téměř do sucha, k vzniklé krystalické kaěl se přidá 300 ml methanolu a směs se míchá 2 až 3 h při teplotě 0 °C. Pak se prvni krystalický podíl odsaje, promyje desetkrát 15 ml methanolu e vysuSÍ. Získá se 190 g čistého produktu s t. t. 134 až 135,5 °C. Matečné louhy se spojí s promývacími roztoky e odpaří za sníženého tleku k suchu. Zbytek se krystaluje ze čtyřnásobného množství směsi toluenu a methanolu 1 : 3. Takto ae získá druhý krystalický podíl ve výtěžku 20,5 g, tající při téže teplotě jako hlavní podíl. Celkový výtěžek je tedy 210,5 g, tj. 92% teorie.

Claims

P fi B D Μ £ T VYNÁLEZU

1. Způsob přípravy 11-(3-dimethylamlnopropyl)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-olu vzorce I (I) reakcí 6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-onu vzorce II

O s 3-dimethylaminopropylmegnesiumchloridem a následujícím rozkladem vodným roztokem chloridu amonného vyznačující se tím, že se k suspenzi 3-dimethylaminopropylmagnesiumehloridu v alifatickém uhlovodíku nebo ve směsi alifatického a aromatického uhlovodíku, s výhodou ve směsi petroletheru a toluenu, přidá keton II v pevném stevu nebo jeho roztok v aromatickém uhlovodíku, s výhodou v toluenu, po dokončení reakce se odsaje vyloučený adiční produkt vzorce III

CIMgO (CH₂)₃N(CH₃)₂ (III) který se rozloží vodným roztokem chloridu amonného ze přítomnosti organického rozpouštědla nemlsícího se s vodou, s výhodou toluenu, načež se po vyčištěni získá roztok čistého amlnoalkoholu vzorce I,
2. Způsob podle bodu 1 pro získání emlnoalkoholu vzorce I v čistém krystalickém stevu vyznačující se tím, že se roztok odpařením zahusti ke krystalizaci.
3. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že Grlgnerdovo činidlo se použije pouze v 20 až 40 %, s výhodou 30 % přebytku vůči množství použitého ketonu II.