CS231862B1 - ) Způsob výroby alkyl 2-/substituovaných fenoxy/alkanoátů - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby alkyl 2-/substltuovaných fenoxy/-alkanoátů obecného vzorce I uvedeného na výkresu, kde R značí vodík nebo chlor, brom, fluor nebo trifluormethyl-, alkoxyl-, obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, R¹ značí alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, R je vodík nebo alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a n je 1 až 3 »

Výše uvedené estery obecného vzorce I se používají při synthese fosfonátů /S. M. Roberts, R. F. Newton v knize Prostaglandins and Thromboxanes, Butterworths Scientifio, London, 1982, J. S. Bindra, R. Bindra v knize Prostaglandin Synthesis, Academie Press,-lne New York 1977/, pomocí nichž se modifikovanou Wittigovou reakcí zavádí do molekuly prostanoidů omega-řetězec.

Prostanoldy obsahující v omega-řetězci fenoxyskupinu vykazují o 1 až 2 řády vyšší účinnost a působí téměř specificky bez nežádoucích vedlejších účinků. Nalezly široké uplatnění ve veterinární medicíně /preparáty Cloprostenol, Fluprostenol, Fenprostalen/ i humánní medicíně /např. preparát Sulproston/.

Doposud známé postupy přípravy výše uvedených látek obecného vzorce I mají řadu nevýhod. Postupuje se tak, že se nejdříve z fenolu, chloroctové kyseliny a louhu sodného připraví alkalická sůl substituované fenoxyoctové kyseliny, která se po uvolnění na kyselinu esterifikuje klasickým postupem /viz např. J. Amer. Chem. Soc. 70, 2849 /1948/, J. Amer. Chem. Soc. 65, 1555 /1943//.

Při této reakci vzniká jako nežádoucí látka sodná sůl hydroxyoctové kyseliny. Oddělení této složky, zvyšuje pracnost celé synthesy a snižuje výtěžky. Další postupy využívají reakce substituovaného fenolu s ethyl ohloracetátem za přítomnosti potaše a jodidu sodného v acetonu /viz fr. pat. spis 2 321 277, GB pat. spis 1 521 747/, přičemž molární poměr složek je 1:1,06:1,04:1,01.

Po ukončení reakce se reakční směs vleje do ledové vody okyselené kyselinou chlorovodíkovou a produkt extrahuje ethylacetátem. Tento postup má nevýhody ve vysoké spotřebě jodidu sodného, ethylaoetátu a acetonu.

Dále je relativně pracný a tudíž ekonomicky nevýhodný. V těchto patentech není chráněn způsob výroby těchto látek, ale je uveden pouze v příkladové části na přípravu jediné konkrétní látky, a to 3-nitrofenoxyacetátu ethylnatého.

Způsob výroby alkyl 2-/substituovaných fenoxy/alkanoátů reakcí substituovaného fenolu obecného vzorce II, kde Ran mají shora uvedený význam s alkyl 2-halogenalkanoátem obecného vzorce III

XCH-COOR

(.2 /111/,

2 kde R a R mají shora uvedený význam a

X značí halogen, s výhodou chlor nebo brom, podle vynálezu spočívá v tom, že reakce probíhá za přítomnosti alkalického uhličitanu a katalytického množství jodidu alkalického kovu v prostředí alifatického ketonu obsahujícího 3 až 6 atomů uhlíku,-s výhodou 2-propanonu, 2-butanonu nebo 3-pentanonu při teplotě 50 až 150 °C.

Molární poměr reagujících složek je 1:1 až 1,2:1 až 1,1:0,05 až 0,2. Po ukončení reakce se vyloučené anorganické soli odfiltrují, promyjí při reakci použitým rozpouštědlem a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a opět použije při dalším pokusu.

K destilačnímu zbytku se přidá malé množství vody /rozpustí se zbývající anorganické soli/ a produkt se extrahuje do organického rozpouštědla, s výhodou do dlchlorethanu, chloroformu, benzenu nebo toluenu.

Spojené extrakty se promyjí postupně 2 až 5% louhem sodným, vodou a vysuší anorganickým sušidlem, s výhodou síranem sodným nebo horečnatým. Rozpouštědla oddestilují a destilací se získá produkt obecného vzorce I.

Uvedený způsob podle vynálezu zjednodušuje způsob izolace produktu, snižuje pracnost a zvyšuje výtěžky. Dále používá při kondenzaci podstatně menšího množství relativně drahého jodidu alkalického kovu, který slouží pouze k převedení alfa-chloralkanoátu alkylnatého na reaktivnější alfa-jodalkanoát alkylnatý, který po reakci se substituovaným fenolátem poskytne zpět alkalický jodid. Z těchto důvodů stačí do reakce přidat pouze katalytické množství alkalického jodidu.

Tento způsob dále umožňuje velmi jednoduchou regeneraci rozpouštědel a snižuje náklady na čištění odpadních vod. Z uvedených výhod je zřejmá i ekonomická výhodnost výše uvedeného způsobu výroby sloučenin obecného vzorce X.

Příklad 1

Methyl fenoxyacetát

Směs fenolu /28,3 g; 0,3 molu/, potaše /45,6 g; 0,33 molu/ ,a jodidu draselného /10 g; 0,06 molu/ ve 120 ml 2-propanonu byla zahřáta k varu a potom během 30 minut byl přidán po kapkách chloroctan methylnatý /36,1 gj 0,33 molu/.

Po 4,5 hodinách zahřívání /průběh reakce sledován pomocí plynové chromatografie/ byla reakční směs ochlazena, pevné anorganické podíly byly odsáty, promyty 2-propanonem /20 ml/ a z filtrátu byla rozpouštědla oddestilována za sníženého tlaku.

K destilačnímu zbytku bylo přidáno 15 ml vody /rozpuštění 2bytku anorganických solí/, organická fáze byla oddělena a vodná extrahována 3 x 30 ml benzenu. Spojené organické podíly byly postupně promyty 50 ml 5% louhu sodného, 50 ml vody a vysušeny síranem hořečnatým.

Po odpaření rozpouštědel bylo destilací získáno 40,5 g /81 %/ produktu obecného vzorce I /R«-H, R¹»CH₃, R²«H, n —1/ t.v. 113 až 114 °C při tlaku 1,33 kPa. Literatura uvádí 130 °C při 1,87 kPa.

Příklad 2

Methyl /3-trifluormethylfenoxy/acetát

K vroucí směsi 25 g /154,2 milimolu/ 3-trifluormethylfenolu, 23,45 g /169,7 molu/ uhličitanu draselného a 5,15 g /31 molu/ jodidu draselného v 65 ml 2-butanonu bylo během 15 minut přidáno 19,5 g /179,7 mmolu/ methylchloracetátu a zahříváno dalších 6 hodin.

Po analogickém zpracováni reakční směsi jako v příkladu 1 bylo získáno 32,1 g /88,6 %/ produktu obecného vzorce I, kde RszCFy R^esCHj, R²e=.H, n»l, t.v. 119 až 121 °C při 1,33 kPa Literatura uvádí 101 °C při 400 Pa.

Příklad 3

Ethyl /3-trifluormethylfenoxy/acetát

Ke směsi 4,8 g 3-trifluormethylfenolu, 4,55 g uhličitanu sodného a 1 g jodidu draselného v 5 ml 3-pentanonu bylo za varu přidáno 3,8 g chloroctanu ethylnatého a zahříváno ještě další 3 hodiny.

Po analogickém zpracování reakční směsi jako v příkladu 1 bylo získáno 7,05 g produktu obecného vzorce I, kde R»CF₃, r¹—.C₂h₅, R²~H, n«=d, t.v. 125 až 127 °C při tlaku 1,36 kPa, jehož struktura je v souhlase s infračerveným spektrem, přítomnost pásu při 1 735 cm’¹ odpovídá valenční vibraci CO v esterové funkci.

Příklad 4

Ethyl 2-/2,4-dichlorfenoxy/propionát

K vroucí směsi 16,3 g /100 mmolu/ 2,4-dichlorfenolu, 14,1 g /105 mmolu/ bezvodého uhličitanu draselného, 0,83 g /5 mmolu/ bezvodého jodidu draselného v 50 ml 2/butanonu bylo přidáno během 15 minut 19,3 g /106 mmolu/ ethylpropionátu a po 2,5 hodinách zahřívání k varu byla reakční směs zpracována jako v příkladu 1.

2

Bylo získáno 22,05 g /84,5 %/, produktu obecného vzorce I, kde R««C1, R R — CH^ n — 1, t.v. 128 až 130 °C při 1,06 kPa. Infračervené spektrum obsahuje pás při 1 725 cm^-1 potvrzující přítomnost COOC₂H₅ skupiny.

Příklad 5

Methyl /3-ohlorfenoxy/acetát

K roztoku 3,85 g 3-ohlorfenolu, 4,55 g potaše, 0,5 g jodidu sodného v 20 ml 2-propanonu bylo přidáno za varu 3,3 g methylchloraoetátu a vařeno pod zpětným chladičem ještě 5 hoPotom byla reakční směs ochlazena, vyloučené anorganické soli byly odsáty, promyty 5 ml téhož rozpouštědla, rozpouštědla oddestilována a ke zbytku byly přidány 3 ml vody, organická fáze oddělena a vodná extrahována 2 x 3 ml dichlorethanu.

Spojené organické podíly byly promyty 5% roztokem hydroxidu sodného, vodou a vysušeny bezvodým síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědel bylo získáno 5,5 g /95 %/ produktu 1 2 obecného vzorce I, kde R «Cl, R —CHj, R — Η, n—1, který podle plynové chromatografie je 96%. Destilací se získá 5,1 g látky t.v. 119 až 121 °C při tlaku 0,5 kPa. Infračervené spektrum je shodné se standardem.

Příklad 6

Ethyl 2-/2,4,5-triohlorfenoxy/propionát

Do vroucí směsi 19,7 g /100 mmolu/ 2,4,5-trichlorfenolu, 14,8 g /110 mmolu/ bezvodé potaše, 0,8 g jodidu sodného ve 150 ml 2-propanonu bylo během 15 minut přidáno 15,0 g _χ 2-chlorpropionanu ethylnatého.

Reakčnl směs byla zahřívána k varu po dobu 3 hodin, a po analogickém zpracování jako v příkladu 1 bylo získáno 26,4 /89 %/ viskosního olejovitého produktu obecného vzorce I, t.v. 141 až 145 °C při tlaku 1,05 kPa, jehož čistota je 98,3% /stanoveno pomocí plynové chromatografie/. V infračerveném spektru je přítomen pás 1 725 cm ¹ - odpovídá přítomnosti C00C₂H₅ skupiny.

Přiklad 7

Methyl 2-/3-fluorfenoxy/butanoát

3-Fluorfenol /9,4 g> 83,9 mmol/ byl rozpuštěn v 50 ml 2-propanonu, potom přidána potaš /12,8 gj.92,6 mmol/ a jodid draselný /2,8 g·, 16,9 mmol/ za míchání a varu reakční sině si bylo přidáno 14,4 g /94,8 mmol/ methyl 2-brombutanoatu během 20 minut.

Po analogickém postupu jako v příkladu 1 bylo získáno 12,1 g produktu obecného vzorce I, kde R-.3-F, R¹=»CH3, r² — C2h₅, n=-l, t.v. 110 až 114 °C. Pro /212,2/ vypočteno: 62,25 % C, 6,17 % H, nalezeno: 62,43 % C, 6,24 % H.

V hmotnostním spektru iontové druhy s hodnotou m/z 212, 153, 112, 95, 59 a v infračerveném spektru pásy při 2 980, 2 963, 1 725, 1 615, 1 595, 1 490 a 1 138 cm^-1 jsou v souhlase s navrženou strukturou.

Příklad 8

Methyl /4-ethoxyfenoxy/acetát

Ke směsi 13,8 g /0,1 mol/ 4-ethoxyfenolu, 15,2 g /0,11 mol/ potaše, 3,3 g jodidu draselného ve 40 ml 2-propanonu bylo jako v příkladu 1 přidáno 12 g chloroctanu methylnatého.

Po analogickém zpracování bylo získáno 14,5 g produktu t.v. 150 až 152 °C při tlaku 1,5 kPa.

Hmotnostní spektrum obsahuje iontové druhy při hodnotách m/z: 198, 139, 137, 121, 59 a v infračerveném spektru byly nalezeny charakteristické pásy při 2 985, 2 960, 2 855, 1 725, 1 620, 1 598, 1 490 a 1 155 cm¹. Uvedená spektrální data potvrzují navrženou strukturu.

Claims (4)

1. Způsob výroby alkyl 2-/substituovanýoh fenoxy/alkanoátů obecného vzorce I, kde R značí vodík nebo chlor, brom, fluor nebo trifluormethyl-, alkoxyl obsahující i až 2 atomy

1 2 uhlíku, R značí alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, R značí vodík nebo alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, n je 1 až 3, reakcí substituovaného fenolu obecného vzorce II, kde R a n mají shora uvedený význam, s alkyl 2-halogenalkanoátem obecného vzorce III “X-CH-COOR¹ /111/, kde R a R mají shora uvedený význam a X značí chlor nebo brom, s použitím zásaditých sloučenin a v prostředí organických rozpouštědel, vyznačený tím, že se reakce provádí pomocí uhličitanu alkalického kovu v přítomnosti katalytického množství alkalického jodidu v prostředí alifatických ketonů obsahujících 3 až 6 atomů uhlíku při teplotě 50 až 150 °C, přičemž molární poměr reagujících složek substituovaný fenol : alkyl nalogenalkanoát : uhličitan alkalického kovu : jodid alkalického kovu je 1:1,0 až 1,2:1,0 až 1,1:0,05 až 0,2, načež se po ukočené reakci vyloučené anorganické soli odfiltrují, alifatický keton regeneruje destilací a produkt obecného vzorce I izoluje extrakcí do organického rozpouštědla s čistící destilací.

2.SZpůsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako alkalický uhličitan použije uhličitan sodný nebo draselný.

3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačený tím, že se jako alifatický keton použije 2-propanon, 2-butanon nebo 3-pentanon.

4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačený tím, že se jako organické rozpouštědlo použije dichlorethan, chloroform, benzen nebo toluen.