CS231221B1 - L-alanyl-d-isoglutamine adamantylamide - Google Patents

L-alanyl-d-isoglutamine adamantylamide Download PDF

Info

Publication number
CS231221B1
CS231221B1 CS824908A CS490882A CS231221B1 CS 231221 B1 CS231221 B1 CS 231221B1 CS 824908 A CS824908 A CS 824908A CS 490882 A CS490882 A CS 490882A CS 231221 B1 CS231221 B1 CS 231221B1
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
mdp
adp
isoglutamine
effects
alanyl
Prior art date
Application number
CS824908A
Other languages
English (en)
Other versions
CS490882A1 (en
Inventor
Martin Flegel
Milan Krojidlo
Jiri Kolinsky
Karel Masek
Jaroslav Seifert
Original Assignee
Martin Flegel
Milan Krojidlo
Jiri Kolinsky
Karel Masek
Jaroslav Seifert
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Martin Flegel, Milan Krojidlo, Jiri Kolinsky, Karel Masek, Jaroslav Seifert filed Critical Martin Flegel
Priority to CS824908A priority Critical patent/CS231221B1/cs
Priority to JP58112956A priority patent/JPS5931745A/ja
Priority to DD83252412A priority patent/DD217210A1/de
Priority to EP83106342A priority patent/EP0098520B1/de
Priority to HU832364A priority patent/HU194911B/hu
Priority to US06/509,293 priority patent/US4515715A/en
Priority to DE8383106342T priority patent/DE3362009D1/de
Priority to AT83106342T priority patent/ATE17652T1/de
Priority to MX197864A priority patent/MX156864A/es
Publication of CS490882A1 publication Critical patent/CS490882A1/cs
Publication of CS231221B1 publication Critical patent/CS231221B1/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález ее týká adamantylamidu L-elanyl~l>-lseglutomlnu obecného vzorce
NHg - CH - CO - NH - CH - CONHg CH3 /CV2
CO - NH -Ad kdo Ad značí zbytek sdamantanu vázaného v poloze 1. Tento nový dipoptldderlvát /označovaný dále pro stručnost ADP/ má význačnou Imunosdjuvantní s Imunostlmulační aktivitu·
Jak je známo, je dosud nedostatek látek, které by byly schopny zvyšovat obranyschopnost organismu stimulací imunitních pochodů. Po určitou dobu byly к tomuto účelu poulívány bakteriální produkty nebo fragmenty buněčných stěn· Jejich nevýhodou byla nestandardnost účinků a vášně vedlejší účinky při klinickém použití. Podobně tomu je i v oblasti látek a imunoadjuvantní aktivitou, kde jsou opět používány zejména bakteriální produkty z Mycóbeeterium tuberculosis, a to často v kombinaci a minerálními oleji.
Významného pokroku bylo dosaženo přípravou některých účinných podjednotek bakteriálních stěn, a to nejprve enzymaticky, později 1 synteticky /F. lllous so sp·, Biochem. Blophys. Ros. Commun. 59, l 317, 1974/· Nejvíce experimentálních zkušeností bylo dosaženo o mureayldipeptidem /N-BcetylmurBmyl-L-elBnyl-D-isoglutaminem-MDP/ /L. Chedid se sp·, Prog· Allergy 25, 63 /Karger, Basel 1978/$ C. Meraer se sp·, Biochem, Blophys. Ros. Commun· 66, 1 316, 1975/ a řadou jeho analogů· U těchto analogů jaou zastoupeny biologické účinky v různém ztupni a studiem různých struktur bylo postupně zjištěno, že pro adjuvantní a imunost lnula ční účinek je zřejmě kritická peptldická část molekuly a že aktivita je víceméně nazávialá na typu cukerného zbytku molekuly /L. Chedid sa sp·; C. Merser se sp·, již citováno; K. Mašek se sp., Experientis 35, 1 397, 1979; A· Mateni ее ар·, Bikan's J. 18, 105, 1975; A· Haaegawa se sp., Agric. Biol. Chem. 42 ¢11),2 187, 1978/·
Bylo rovněž popsáno, že účinek MDP s některých jeho analogů je vyšší o stabilnější, jsou-li podávány v prostředí minerálních olejů nebo vázány na llpoaomélní struktury /J. Proud, K. Mašek se sp·, Experientis 34, 1 363, 1978/·
Pokúd dosud zkoušené látkyb připravené syntetÍčky, byly biologicky účlnné,bylyzáro-’· ven více nebo méně pyrogenní, a to byl hlavní důvod, proč nebyly použity v klinické praxi. Byl vysloven i názor, že adjuventní účinky jaou v přímé aouvlaloatl a pyrogenitou /8· Kotenl se sp.*, Biken^s J. 19, 9, 1976/·
Velmi významnou roli při biologickém projevu hraje zřejmě celková lipofillta molekuly. To bylo potvrzeno přípravou analogů obsahujících vyšší alkylový zbytek vázaný na hydroxylovou skupinu v poloze 5 sacharidové složky /s. Kotani se sp·, druhá citace/· Podobný vliv byl pozorován při zavedení llpoflíního řetězce na gama-karboxylovou skupinu isoglutaminu /К. Mašek se sp., první citace/.
Úvaha autorů tohoto vynálezu vycházela při přípravě nového typu látek ze zjištění o významné úloze dipeptidové části /b-alemyl-D-isoglutamin/ v adjuvantní a imunostimulační aktivitě a dále ze skušenosti, Že lipofllní struktura je důležitá při celkovém farmakologie kém účinku. Zavedení značně lipofllního adamantanového zbytku, navázaného amidickou vazbou aa garia-karboxyl isoglutainové kyseliny, byl získán nový adamantylamld L-alanyl-D-isoglutaminu výše uvedeného vzorce /ADP/, který je předmětem tohoto vynálezu, a který je významně biologicky aktivní, bez nežádoucích vedlejších účinků a snadno synteticky přístupný.
ADP lze získat metodami obvyklými v chemii peptidů, například kondenzací chráněného
L-alanyl-D-isoglutaminu s 1-aminoadamantenem, jak vyplývá z následujícího příkladu provedení.
23'221
Terč. butyloxykarbonyl-JLelanyl-D-iaoglutemin
K roztoku 19,6 g BOC-Ala a 12,5 g Nhylrooyyenntriazolu ve 280 ml dioxanu se při -10 °- přidá'20,3 g dicyklnheoylkřrendiioidu. Směs se míchá 60 minut při teplotě místnc^si, zfiltruje se a filtrát se přidá k roztoku 13,3 g D-isoglutaminu v 60 ml vody. V míchání se pokračuje přes noc. Reakční směs sě zfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Odparek se překryytaluje ze směsi ethylacceát-ether. Výtěžek 30,9 g produktu /83,% teorie/ s t.t. 98 °— /elfa /^=-8^ 05=1 etaná/.
Adamentylamid terc.bulyoo:iykereonyl-L-fiil8inil-D-isoglutaminu
1,9 g hydrochloridu l-aminoadamantu se působením 2 N roztoku hydroxidu sodného uvolní báze, která se vyextrahuje chloroformem. Odpařením se získá 1,4 g /9 mmoo/ produktu, který se rozpuutí v 30 ml dioethylforoaridu a roztok se ochladí na -10 °-. K tomuto roztoku se přidá roztok 2,1 g /10 oneo/ diclkloheollkareodiioidu v 1 0 ml diothylfonnaoidu. Po 5 minutách se přilije roztok 1,6 g /5 mamo/ B3C--LAAaaD-Iglm, 1,3 g 1-hldroxylenzZriazolu, 0,7 ml triehlyaminu a 5 ml pyridinu ve 20 ml dioethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě ' oíítnooti přes noc. Dimethylformamid se odppří, k odparku se přilije 100 ml octanu ethylnatého a roztok se opakovaně extrahuje 0,1 N kyselinou chlorovodíkovou a 5% roztokem hydrogenuuhičitanu sodného, potom vysuší a odppří. Srážením oethanolického roztoku odparku vodou se získá · 1,28 g /56 % teorie/ žádané látky, jejíž elementární i aminokyselinová analýza odpovídá · výpočtu.
Adtřйoдuylamid L-řlanyl-D-isogluřaoinu
Z předchozího produktu se působením 40% .roztoku, kyseliny triiUnoooct,ové v methylenchloridu odětěpí terc.bulyOΘxykerl:nnli©vt skupina. Po 60 minutách, stání při teplotě Ostno6i 1ti se roztok odpaří a. odparek se rozmíchá s etherem. Odsátím se získá 0,9 g produktu /ve · formě trigl·unrřcetttu/, který se ihned rozpuutí v 5 ol methanolu, uvede na sloupec aneou v CH-cyklu a eluuje oethřnniem. Odpařením eluátu se získá 0,8 g /83 % teorie/ pěnovitého produktu.
Analýza aminokyselinového složení: Ala 1,01, Gen 0,97.
Čistota produktu byla dále ověřena vysokotlakou kapalinovou chrnmэaonгяa'ii /HPLC/ a papírovou elektroforézou v pufrech o pH 2,5 a 5,7.
Λόβιο^γ^οί^ L·-alřUli-D-isogluaaoiuu byl analyzován za podmínek: stacionární fázi tvořil upravený silikagel s lipnfilníoi skupinami /kolona 15 o 0,3 oonelní fáze obsahovala 60 až 80 % obj. organického roodfikátoru, s výhodou methanolu a 40 až 20 % obj. 0,2% vodné kyseliny' trifuuoroctové. Detekce ultrffaanvv0m detektorem při 210 nm. Průtok robini fáze rychlostí 20 až 30 ol/h. Pro preparaci byla pouuita stejná stacionární a mobilní fáze a kolona o rozměrech 30 x 2,5 cm.
čistota produktu byla dále ověřena chrnmoaongaaií na tenké vrstvě silikagelu v soustavě n-butano! - kyselina octová - voda /4 : 1 : 1/ a chloroform - oothanol - kyselina octová - voda /40 : 20 : 10 : 5/. .
Z 0,5 g surového produktu bylo získáno čistěním HPLC 0,3 g čisté látky (obsah asi 95 % hrot, podle plochy píku), která byla pouuita k farmakologiekýo zkouškám.
Farmakologické vlastnosti adamantylamid-lLalanyl-D-isaglutiminu Test δ. 1
Immoodduvvaotní účinnost byla testována na bílých morčatech, kterým bylo aplikováno do levé zadní tlapky 0,2 al směsi ovalbuminu /2,5 mg/ a adammntylamid L-alenyl-Ddeeglitimin /ADP/ v mioožtví 1 00 <ig v inkompPetním Freundovu adjuvant /FIA/. Koonrolní skupině zvířat bylo podáno pouze inkompPetní Freundovo adjuvant s ovalbtmioem. Účinky testované látky byly pak srovnány dosud oejsiloěji působícím známým bakteriálním adjuvant MykOoaateriem tuberculosis. Této skupině zvířat byla tedy podána směs, která obsahovala ovalbumin s konppetnlm Freurndovým adjuvant /БСА/. Účinky nově připraveného derivátu byly rovněž srovnány s účinky N-ecetylmuraIml-ILalwlyl-Disrglutaщinu /MDP/. Po třech týdnech po dodání testovaných látek byla pak sledována kožní reakce moočat na podání 10 a 20<ig ovalbuminu. Výýledky měření rozsahu reakce na kůži v mm jsou pak uvedeny v tabulce č. 1.
Tabulka č. 1
Indukce zpožděné přeci-tlivosti k ovalbuminu u moočat syntetceýým ADP
KoJžní odpavěá po 24 hodinách /mm/
ZkouSené látky Dávka dávka ovalbuminu 10 (ig dávka ovalbuminu 20<ug
FIA 1,0 t 0,48 3,39 + 0,22
FCA 1 mg 3,71 + 0,23+/ 5,73 + 0,33+/
MDP 1 00 <ug 2,99 + 0,23+/ 6,07 + 0,21+/
ADP 100 <ug 2,70 + 0,21+/ 5,82 4- 0,27+/
čísla představují střední hodnoty . ze dvou pokusů na 16 zvířatech.
♦/stat^t^lcy významné rozdíly /р<^0,05/
Vyysvtlivky: FIA = Freundovo io-kom^ctní adjuvant /Beyol + Arlacel 4:1/
FCA = Freundovo komppetní adjuvant /ůayol + Arlacel + 1 mg pyytracteria tuberculoois/
MDP = N-acetylPurampУ-L-alanyl-Disrglutapin
ADP = A^J^i^ma^nt^^la^id L-alanyl-D~isrglutapio
Z výsledků tabulky č. 1 je zřejmé, že podání nově připraveného derivátu vedlo k zesílení zpožděné přecCilivělasti u terčat O ovalbutinu a účinek v paulité dávce 100 ug je srovnatelný, jak s účinkem MDP^ tak FCA.
Test č. 2
Pro studium biosyntézy DNA in vivo se oejčastěji používá značeného thymidinu. Tento přeformovaný pyripidinrvý desoxynukleosid je řadou fosforylačních reakčí fosforylován oa dTTP /derxyУhJyiOintrif(rSát/, který je bezprostředním prekursorem pro syntézy DNA v jádře buňky. Zvýšení inkorporace značeného thymidinu do DNA představuje aktivaci její biosyotézy, která předchází buněčnému dělení.
Tento test je jedním z necitlivějších a oejspolehlivějších, kterým můžeme měěit imun^í^ltim^ul^j^lící účinky látek a jejich účinek na buněčné dělání. Krysím samcům kmene Wiitar .
o hmoonoosi 150 až 160 g byly podány testované látky v ekvipo0árních koncceOrecích, tj. '
MDP v dávce 1,00 mg/kg a ADP v dávce 0,74 mm/kg. Zvvřata byla usmrcena po 16 hodinách a 2 hodiny před jejich usmrcením jim byl podán ^^a^ritoneáloě t^mi^o v dávce
0,74 ’ MBq oa zvíře v 0,3 ml fyziologického roztoku /měrná akt. 862 GBq/ummo/.
Zmrazené orgány byly vyjmuty a rychle zhomogenovány v 0,2 N HC10^« Po opakovaném promytí sedimentu 0,2 N HCIO^ byla alkalickou hydrolýzou odstraněna RNA. Z protein - DNA precipitátu byly,uvolněny nukleotidové složky hydrolýzou v 1 N HCIO^. Supernatant byl po neutralizaci odpařen к suchu. Další kyselou hydrolýzou v konc. HCIO^ byly nukleotidy DNA převedeny na báze. Thimin byl potom izolován v chromatograficky čisté formě opakovanou chromatografií na papíře a jeho radioaktivita změřena na scintilačním spektrometru. Výsledky pokusu jsou uvedeny v tabulce č. 2.
Tabulka č. 2
Utilizace /methyl - ^H/thymidinu pro syntézu DNA jater, ledvin, brzlíku a slezin krys po podání MDP a ADP imp/uml DNA Thyminu
játra ledviny brzlík slezina
Kontroly 1 750 1 750 940 11 150
4 MDP /muramyldipeptid 4 100 2 350 1 400 10 900
ADP /adamantyldipeptid/ 2 950 2 200 1 550 1 6 500
Hodnoty v tabulce jsou uvedeny v impulsech (i.m.p) na^umol DNA Thyminu
Z výsledků tabulky č. 2 je zřejmé, že již jednorázové pedání ADP v dávce 0,75 mg/kg má výrazný účinek na inkorperaci methyl -^H thimidinu pro syntézu DNA v brzlíku a slezině. Oba orgány se významnou měrou podílejí při rozvoji tumorální i buněčné imunity. Z výsledků cit. tabulky vidíme výrazné zvýšení, utilizace thymidinu v brzlíku, které je řádově stejné jako v případě MDP, tj. preparátu, u kterého tento účinek je již znám dlouhou dobu. V případě sleziny pak vidíme, že zatímco podání MDP se u tohoto preparátu neprojeví zvýšenou utilizací thymidinu, ADP má zde rovněž stimulující účinky projevující se zvýšenou utilizací thimidinu.
Uvedené výsledky s účinkem MDP na utilizací thymidinu ve slezině jsou v dobrém souhlase s literárními údaji, které uvádějí, že MDP na tomto orgánu účinek nemá, a to ani na izolované buňky in vitro. Srovnáním účinků obou látek, tj. nově připraveného ADP a MDP jeví se nový preparát mnohem výhodnější, neboť zřejmě působí výrazně na oba orgány hrající důležitou úlohu v imunitní reakci.
Test č. 3
Většina dosud syntetizovaných analogů MDP má kromě imunoadjuvantních a imunostimulačních účinků také výrazné účinky pyrogenní, což pro klinickou praxi představuje značnou nevýhodu a zatím tato skutečnost bránila klinickému využití některých velmi nadějných nových látek. V pokusech na králících byl proto hodnocen pyrogenní účinek ADP ve srovnání s účinky MDP. Králíkům o hmotnosti 1,8 až 2,0 kg byl podán nitrožilně ADP v dávce 100^ug/kg a účinky byly srovnány se stejnou dávkou MDP. Kontrolním zvířatům, u kterých byla měřena bazální teplota, byl pak vstříknut stejný objem fyziologického roztoku /0,2 ml/. Teplota králíků byla měřena po dobu 6 hodin rektálně termistorovým thermometrem v hodinových intervalech a výsledky jsou zahrnuty v tabulce Č. 3·
Tabulka č. 3
Pyrogenní účinky MDP a ADP u králíků
Teplota v *C
Zkoušená látka Dávka 1 h 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h
kontroly /fyz. roztok/ -0,1 + 0,2 -0,2 -0,1 0 +0,1
ADP 100 <g/kg +0,3 + 0,4 +0,4 +0,4 +0,3 + 0,35
MDP 1 00 (ig/kg +0,8 + 1,7 + 1 ,8 +.1,3 + 0,7 + 0,4
Ho (dno ty uvedené v tabulce č. 3 jsou průměrné hodnoty z 5 zvířat ve skupině.
Z výsledků tabulky Č. 3 je zřejmé, že nově syntetizovaný preparát ADPnemá pyrogenní účinky v dávkách, které přicházejí v úvahu pro klinické poožiií. Ve stejné dávíce, tj. 100/ug/kg, je srovnávaný MDP již výrazně pyrogerrní. Skutečnost, Že ADP při zachování i munostimulačních a imunnodjuvantních účinků postrádá pyrogenní účinek, představuje jeho značnou výhodu a otevírá reálné moSnísSi pro jeho klinické μοι^ζΗ. .

Claims (1)

  1. Ademeenylamid L-alenyl-D-ieegluteminu ebecného vzerce
    LD
    NH2 CH - CO - NH - CH - CONHg II
    CR/CR/g
    CO - NH - Ad, kde Ad značí zbytek adam^ltanu vázaného v poloze 1 .
CS824908A 1982-06-29 1982-06-29 L-alanyl-d-isoglutamine adamantylamide CS231221B1 (en)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS824908A CS231221B1 (en) 1982-06-29 1982-06-29 L-alanyl-d-isoglutamine adamantylamide
JP58112956A JPS5931745A (ja) 1982-06-29 1983-06-24 Ｌ―アラニル―ｄ―イソグルタミンアダマンチルアミド及びその製造方法
DD83252412A DD217210A1 (de) 1982-06-29 1983-06-27 Verfahren zur herstellung von l-alanyl-d-isoglutaminyl-adamantylamid
EP83106342A EP0098520B1 (de) 1982-06-29 1983-06-29 L-Alanyl-D-isoglutaminyl-adamantylamid, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Mittel mit dieser Verbindung
HU832364A HU194911B (en) 1982-06-29 1983-06-29 Process for preparing l-alanyl-d-isoglutaminyl-adamantyl-amide and pharmaceuticals comprising these compounds
US06/509,293 US4515715A (en) 1982-06-29 1983-06-29 L-Alanyl-D-isoglutamine adamantylamide
DE8383106342T DE3362009D1 (en) 1982-06-29 1983-06-29 L-alanyl-d-isoglutaminyl-adamantyl amide, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing this compound
AT83106342T ATE17652T1 (de) 1982-06-29 1983-06-29 L-alanyl-d-isoglutaminyl-adamantylamid, verfahren zu seiner herstellung und pharmazeutische mittel mit dieser verbindung.
MX197864A MX156864A (es) 1982-06-29 1983-06-29 Procedimiento para preparar adamantilamida de l-alanil-d-isoglutamina

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS824908A CS231221B1 (en) 1982-06-29 1982-06-29 L-alanyl-d-isoglutamine adamantylamide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS490882A1 CS490882A1 (en) 1984-02-13
CS231221B1 true CS231221B1 (en) 1984-10-15

Family

ID=5392849

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS824908A CS231221B1 (en) 1982-06-29 1982-06-29 L-alanyl-d-isoglutamine adamantylamide

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4515715A (cs)
EP (1) EP0098520B1 (cs)
JP (1) JPS5931745A (cs)
AT (1) ATE17652T1 (cs)
CS (1) CS231221B1 (cs)
DD (1) DD217210A1 (cs)
DE (1) DE3362009D1 (cs)
HU (1) HU194911B (cs)
MX (1) MX156864A (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS231221B1 (en) * 1982-06-29 1984-10-15 Martin Flegel L-alanyl-d-isoglutamine adamantylamide
FR2572399B1 (fr) * 1984-10-31 1987-01-16 Panmedica Sa Nouveaux derives de l'adamantanamine, leurs procedes de preparation et medicaments les contenant
YU30589A (en) * 1989-02-09 1991-10-31 Imunoloski Z Zagreb New adamantyl containing tripeptides and it's hydrochloride and process for preparing and use
IT1264129B1 (it) * 1993-04-09 1996-09-16 Codev S A Peptidi ad attivita' immunomodulatoria derivati da frammenti di leucochinina
US6649746B1 (en) 1999-05-07 2003-11-18 University Of Virginia Patent Foundation Biological production of stable glutamine, poly-glutamine derivatives in transgenic organisms and their use for therapeutic purposes
CN1930183B (zh) * 2003-08-13 2010-12-29 康哲医药研究(深圳)有限公司 包含苯丙氨酰-谷氨酸及苯丙氨酰-谷氨酰-谷氨酸的生物活性肽

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2482957A2 (fr) * 1979-06-29 1981-11-27 Rhone Poulenc Ind Nouveaux dipeptides, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
US4273704A (en) * 1979-12-03 1981-06-16 G. D. Searle & Co. N-Adamantane-substituted tetrapeptide amides
CS231221B1 (en) * 1982-06-29 1984-10-15 Martin Flegel L-alanyl-d-isoglutamine adamantylamide

Also Published As

Publication number Publication date
DE3362009D1 (en) 1986-03-13
JPS5931745A (ja) 1984-02-20
HU194911B (en) 1988-03-28
CS490882A1 (en) 1984-02-13
US4515715A (en) 1985-05-07
DD217210A1 (de) 1985-01-09
ATE17652T1 (de) 1986-02-15
MX156864A (es) 1988-10-07
EP0098520B1 (de) 1986-01-29
JPH0352478B2 (cs) 1991-08-12
EP0098520A1 (de) 1984-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5280113A (en) Method for producing synthetic N-linked glycoconjugates
US6620916B1 (en) Modified physiologically active proteins and medicinal compositions containing the same
EP0063373B1 (en) Cell-specific glycopeptide ligands
Kovács et al. An easy access to anomeric glycosyl amides and imines (Schiff bases) via transformation of glycopyranosyl trimethylphosphinimides
FI84833B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-glykosylamider n-glykosylkarbamider och n -glykosylkarbamater.
EP2297174B1 (en) Novel synthesis of galactoside inhibitors
Hamzavi et al. Modulation of the pharmacokinetic properties of PNA: preparation of galactosyl, mannosyl, fucosyl, N-acetylgalactosaminyl, and N-acetylglucosaminyl derivatives of aminoethylglycine peptide nucleic acid monomers and their incorporation into PNA oligomers
SK144493A3 (en) N exp 4-alcoxycarbonyl-5-deoxyfluorocytidines derivatives, pharmaceutical compositions thereof and method of their preparation
SK113797A3 (en) Bioactive compounds conjugated with glycides
JP2002517474A (ja) 定方向のコンビナトリアル化合物ライブラリおよびそれをスクリーニングするための高スループットアッセイ
JPH09508099A (ja) 細胞中に少なくとも一つの分子を導入できる化合物
CS231221B1 (en) L-alanyl-d-isoglutamine adamantylamide
SK287682B6 (sk) Pentasacharidový konjugát, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie
US4742081A (en) Carnitine coupled pharmaceutical agents
JPH02264796A (ja) リボヌクレオチドリダクターゼインヒビター
US4239905A (en) 1-β-D-Arabinofuranosylcytosine-5&#39;-oleyl phosphate and salts thereof
EP0188647B1 (en) Acylated derivatives of cytidine-diphosphate-choline, process for their preparation and their therapeutic use
SU1346046A3 (ru) Способ получени н-бутиловых эфиров производных N-ацетилмурамилпептидов
CA2255559A1 (en) Carbohydrate derivatives and their solid-phase synthesis
GB2087876A (en) Novel nitrosourea derivatives
US7365055B2 (en) Derivatives of morphine-6-glucuronide, pharmaceutical compositions containing them, their preparation method and their uses
EP3888663A1 (en) Nucleic acid complex
CA1206958A (en) L-alanyl-d-isoglutamine adamantylamide
FI81807C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2,3-diamino-2,3-didesoxyhexosderivativer.
US3567705A (en) N-(delta-(6-purinylthio)valeryl)amino acids and peptides