CS230463B1 - Method of preparing monoalkali and monoammontium salts of pelenthane - Google Patents

Method of preparing monoalkali and monoammontium salts of pelenthane Download PDF

Info

Publication number
CS230463B1
CS230463B1 CS723682A CS723682A CS230463B1 CS 230463 B1 CS230463 B1 CS 230463B1 CS 723682 A CS723682 A CS 723682A CS 723682 A CS723682 A CS 723682A CS 230463 B1 CS230463 B1 CS 230463B1
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
pelentan
pelentane
acid
salts
salt
Prior art date
Application number
CS723682A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Rudolf Kugler
Original Assignee
Rudolf Kugler
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rudolf Kugler filed Critical Rudolf Kugler
Priority to CS723682A priority Critical patent/CS230463B1/en
Publication of CS230463B1 publication Critical patent/CS230463B1/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu přípravy monoalkalických a monoamonných solí pelentanu.The invention relates to a process for the preparation of monoalkalic and monoammonium salts of pelentan.

Pelentan (Tromexan, Dicumacyl), chemicky etylester kyseliny bis (4-hydroxy-3-kumarinyl) octové je známé léčivo ovlivňující srážlijizost krve. Pod názvem Aethylum biscumaceticum je zařazeno do československého lékopisu - čsL 3.Pelentane (Tromexan, Dicumacyl), chemically ethyl ester of bis (4-hydroxy-3-coumarinyl) acetic acid, is a known drug affecting blood clotting. Under the name Aethylum biscumaceticum, it is included in the Czechoslovak Pharmacopoeia.

Připravuje se esterifikací kyseliny pelentanové, to jest kyseliny bis (4-h,/droxy-3-kumarinyl) octové, v prostředí etanolu a kyseliny sírové. Kyselina pelentanová se získá kondensaeí 4-bydrosykumarinu s kyselinou glyoxylovou. /Rosický a spol.: Čas. lékařů čes. 82 1200 (1944) , Petráček: ibid 83 120 4 (1944)/.It is prepared by esterifying pelentanoic acid, i.e. bis (4-h, droxy-3-coumarinyl) acetic acid, in ethanol and sulfuric acid. Pelentanoic acid is obtained by condensing 4-bydrosycoumarin with glyoxylic acid. / Rosicky et al .: Čas. lékařů čes. 82 1200 (1944), Petráček: ibid 83 120 4 (1944).

Kvalitu pelentanu určují příslušné normy kvality, které povolují přítomnost některých doprovodných látek v přesně vymezeném množství. Mezi tyto látky patří kyselina pelentanová a t.zv. epoxyd (vnitřní anbydrid) pelentanu, to jest etylester kyseliny 4,4-epoxy~3,3-dikumarinyloctové, /Procházka a spol.: Chem. listy 46 743 (1952)/.The quality of pelentan is determined by the relevant quality standards which allow the presence of certain accompanying substances in a well-defined quantity. These include pelentanoic acid and the so-called. epoxyd (internal anbydride) of pelentane, i.e., 4,4-epoxy-3,3-dicumarinylacetic acid ethyl ester, [Procházka et al., Chem. 46 463 (1952) /.

Tyto látky, které pravidelně doprovázejí pelentan mají také trombolytický účinek i když mnohem slabší než samotný pelentan.These substances that regularly accompany pelentan also have a thrombolytic effect, albeit much weaker than pelentan alone.

Js proto žádoucí, aby pelentan obsahoval co nejméně těchto doprovodných látek;. Chemické vlastnosti kyseliny pelentanové i epoxydu pelentanu jsou podobné jako vlastnosti pelentanu. Dají se proto ze směsí běžnými čistícími operacemi těžko oddělit.It is therefore desirable that pelentane contain as few of these accompanying substances as possible. The chemical properties of both pelentanoic acid and pelentan epoxy are similar to those of pelentan. They are therefore difficult to separate from the mixtures by conventional cleaning operations.

V souvislosti s přípravou dosud nepopsaných alkalických (amonných) , solí pelentanu /Pučík a spol.: Chem. listy 43 49 (1949)/ popsal soli pelentanu s dietylaminem a trietanolaminem/ byl nalezen postup, kterým lze spolehlivě tyto doprovodné látky v preparativním měřítku oddělit.In connection with the preparation of hitherto unnamed alkaline (ammonium), pelentane salts / Pucik et al .: Chem. 4349 (1949) (describing salts of pelentan with diethylamine and triethanolamine), a process has been found to reliably separate these accompanying substances on a preparative scale.

Jak známo, chová se pelentan při neutralizaci jako dvojsytná organická kyselina. Knobloch /Chem. listy 46 416 (1952)/ zjistil, že při poteneiometrické titraci (při celkové spotřebě 2 ekvivalentů hydroxydu sodného na 1 ekvivalent pelentanu) pelentanu je možno pozorovat 2 titrační stupně; jeden v oblasti silně kyselé (^=2,75)As is known, pelentan behaves as a dibasic organic acid when neutralized. Knobloch / Chem. sheets 46,416 (1952) / found that 2 titration steps were observed in potenteneometric titration (with a total consumption of 2 equivalents of sodium hydroxide per 1 equivalent of pelentane); one in the strongly acidic region (^ = 2.75)

230 403 druhý v alkalické (pK2=8,75).230 403 second in alkaline (pK2 = 8.75).

V souladu s touto skutečností lze snadno připravit z pelentanu, případně z jeho směsi s kyselinou pelentanovou a epoxydem pelentanu, monosodné, monodraselné či monoamonné soli pelentanu.Accordingly, the monosodium, monopotassium or monoammonium salts of pelentan can be readily prepared from pelentan, optionally from a mixture thereof with pelentanoic acid and pelentan epoxy.

Podstatou vynálezu je příprava monoalkalických a monoamonných solí pelentanu založená na styku surové směsi pelentanu, kyseliny pelentsnové a epoxydu pelentanu s nadbytkem vodných alkálií, na odfiltrování nerozpuštěného epoxydu pelentanu a na následujícím vyloučení čisté monoalkalické či monoamonné soli pelentanu účinkem slabých kyselin nebo též kysličníku uhličitého při pH 3,5 «t7,5.The present invention relates to the preparation of monoalkalic and monoammonium pelentan salts by contacting a crude mixture of pelentan, pelentic acid and pelentan epoxy with an excess of aqueous alkali, filtering off the undissolved pelentan epoxy and then eliminating the pure monoalkalic or monoammonium salt of pelentan by weak acids or pH. 3.5 t t 7.5.

Za uvedených podmínek zůstává kyselina pelentanová ještě ve formě své soli, je ve vodě dobře rozpustná a oddělí se při separaci solí pelentanu od filtrátu.Under these conditions, the pelentanoic acid remains in the form of its salt, is well soluble in water, and is separated when the salts of pelentan are separated from the filtrate.

Monoalkalická i monoamonná sůl pelentanu je ve vodě neočekávaně málo rozpustná, takže se snadno oddělí filtrací.Unexpectedly, both the monoalkalic and monoammonium salts of pelentan are poorly water soluble, so they are easily separated by filtration.

Účinkem silných (minerálních) kyselin lze pak ze solí pelentanu získat pelenton obvyklou isolační technikou. Rozklad pelentanových solí je nutno provádět za specifických podmínek tak, aby současně nedocházelo ke kyselému zmýdelnění pelentanu zpět na kyselinu pelentanovou.By the action of strong (mineral) acids, it is then possible to obtain pelenton from the salts of pelentan by a conventional isolation technique. The decomposition of the pelentane salts must be carried out under specific conditions so that at the same time there is no acidic saponification of the pelentane back to pelentanoic acid.

Popsaný postup představuje jednak možnost přípravy monosodné (draselné, amonné) soli pelentanu jakožto léčiva s novými vlastnostmi (lepší rozpustnost ve vodě, možnost přípravy injekčních roztoků, téměř neutrálních), jednak cestu k rafinaci pelentanu od jeho doprovodných látek - kyseliny pelentanové a epoxydu pelentanu.The described process represents both the possibility of preparing the monosodium (potassium, ammonium) salt of pelentan as a drug with new properties (better water solubility, the possibility of preparing injectable solutions, almost neutral) and the way to refining pelentan from its accompanying substances - pelentanoic acid and pelentan epoxy.

Postup je jednoduchý, pracností i surovinově nenáročný.The procedure is simple, laborious and unpretentious.

Následující příklady ilustrují, ale nijak neomezují popsaný postup přípravy alkalických (amonných solí pelentanu a jejich využití k rafinaci pelentanu.The following examples illustrate, but do not limit, the described process for preparing alkali (ammonium salts of pelentan and their use in the refining of pelentan).

Příklady provedeníExamples

1. 50 g surového pelentanu, který obsahuje 5 . až 10 % kyseliny pelentanové a 5 až 10 % epoxydu pelentanu se suspenduje v 500 ml vody.1. 50 g of crude pelentane containing 5. 10 to 10% of pelentanoic acid and 5 to 10% of pelentane epoxy are suspended in 500 ml of water.

K, usnadnění rozptýlení se přidá malé množství smáčedla, 0,1 g pyrosiřičitanu draselného a 130 ml koncentrovaného roztoku amoniaku a 30 min se míchá. K zakalenému roztoku se přidá 0,25 g aktivního uhlí a směs se zfiltruje. čirý filtrát představuje roztok amonných solí pelentanu a kyseliny pelentanové. Zahřeje sena 70°C a zvolna se k němu přikapává 500 ml 10$ ní kyseliny octové.To facilitate dispersion, a small amount of wetting agent, 0.1 g of potassium pyrosulphite and 130 ml of concentrated ammonia solution were added and stirred for 30 minutes. To the cloudy solution was added 0.25 g of activated carbon and the mixture was filtered. the clear filtrate is a solution of ammonium salts of pelentan and pelentanoic acid. The hay is heated to 70 ° C and 500 ml of 10% acetic acid are slowly added dropwise.

230 463230 463

Původně čirý roztok se po chvíli.začne kalit a pak vykrystaluje monoamonná sůl pelentanu, zatímco amonná sůl kyseliny pelentanové zůstává v roztoku.The initially clear solution begins to harden after a while, and then the monoammonium salt of pelentan crystallizes while the ammonium salt of pelentanic acid remains in solution.

pH směsi ,je 4,8.The pH of the mixture is 4.8.

Reakční směs se pak ochladí a míchá 1 hodinu při 2O°C. Amonná sůl pelentanu se odsaje, dobře promyje vodou a vysuší při 6O°C. Získá se 38,8 g monoamonné soli pelentanu, t.j. 82,8 % teorie. Amonná sůl pelentanu obsahuje 3,06 % dusíku (teoreticky 3,29 %) dle Kjeldahla.The reaction mixture was then cooled and stirred for 1 hour at 20 ° C. The ammonium salt of pelentane is suction filtered, washed well with water and dried at 60 ° C. 38.8 g of the monoammonium salt of pelentane are obtained, i.e. 82.8% of theory. The ammonium salt of pelentan contains 3.06% nitrogen (theoretically 3.29%) according to Kjeldahl.

Je špatně rozpustná ve vodě, při 25°C se ve vodě (100 ml) rozpustí 0,285 g soli. Při chromatografickém hodnocení v soustavě cyklohexan-chloroform-kyselina octová (detekce UV světlo) byl zjištěn čistý pelentan.Poorly soluble in water, 0.285 g of salt is dissolved in water (100 ml) at 25 ° C. Chromatographic evaluation in cyclohexane-chloroform-acetic acid (UV light detection) revealed pure pelentane.

2. 5 g surového pelentanu se suspenduje do 100 ml vody, přidá se malé množství pyrosiřičitanu draselného a 13 ml koncentrovaného roztoku amoniaku. Vzniká zakalený roztok, který se po přidání aktivního uhlí zfiltruje. K čirému filtrátu, zahřátému na 60 °C, se zavádí plynný kysličník uhličitý po dobu 1 hodiny do pH 7,5. Původně čirý roztok se po chvíli začne kalit a potom vykrystaluje monoamonná sůl pelentanu. Vyloučený krystalický produkt se odsaje a dobře promyje vodou. Výtěžek 4,5 g (90 % teorie) monoamonné soli pelentanu.2. Suspend 5 g of crude pelentane in 100 ml of water, add a small amount of potassium pyrosulphite and 13 ml of concentrated ammonia solution. A cloudy solution is formed which is filtered after addition of activated carbon. To the clear filtrate heated to 60 ° C, carbon dioxide gas was introduced for 1 hour to pH 7.5. The initially clear solution begins to harden after a while, and then the monoammonium salt of pelentan crystallizes. The precipitated crystalline product is filtered off with suction and washed well with water. Yield 4.5 g (90%) of the monoammonium salt of pelentane.

3. Směs 45 g pelentanu, 4,8 g kyseliny peleňtanové a 0,2 g epoxydu pelentanu se suspenduje v 500 ml vody. Přidá se 0,1 g pyrosiřičitanu sodného a 400 ml 10 % ního roztoku bezvodé sody. Po 30 minutách se k zakalenému roztoku přidá 0,25 g aktivního uhlí a směs se zfiltruje. K čirému filtrátu se při 70°C přikape 500 ml 10 % ní kyseliny octové do pH 4,5.3. A mixture of 45 g of pelentane, 4.8 g of pelletic acid and 0.2 g of epoxide of pelentan is suspended in 500 ml of water. 0.1 g of sodium pyrosulphite and 400 ml of a 10% anhydrous soda solution are added. After 30 minutes, 0.25 g of activated carbon was added to the turbid solution and the mixture was filtered. 500 ml of 10% acetic acid are added dropwise to the clear filtrate at 70 ° C to pH 4.5.

Uniká kysličník uhličitý a vylučuje se sodná sůl pelentanu. Po ochlazení na 20°C se reakční směs 1 hodinu míchá, pak se odsaje a produkt na filtru se promyje 3 x 50 ml vody. Po vysušení při 60°C se získá 41,3 g monosodné soli pelentanu. Monosodná sůl obsahuje 5,31 % sodíku (teoreticky 5,36 %).Carbon dioxide escapes and the sodium salt of pelentan is excreted. After cooling to 20 ° C, the reaction mixture is stirred for 1 hour, then filtered off with suction and the product on the filter is washed with 3 x 50 ml of water. After drying at 60 ° C, 41.3 g of the monosodium salt of pelentan are obtained. The monosodium salt contains 5.31% sodium (theoretically 5.36%).

Je špatně rozpustná ve vodě; ve 100 ml se při 25°C rozpouští 0,535 g.It is poorly soluble in water; 0.535 g is dissolved in 100 ml at 25 ° C.

Při chromatografickém hodnocení se jeví jako čistá látka.It appears pure in the chromatographic evaluation.

4.. 25 g surového pelentanu se suspenduje v roztoku hydroxydu draselného, připraveného z 13 g hydroxydu draselného a 250 ml vody,4. suspend 25 g of crude pelentane in a solution of potassium hydroxide prepared from 13 g of potassium hydroxide and 250 ml of water,

- 4 230 403 přidá se 0,1 g pyrosiřičitanu draselného s míchá se do vzniku zakaleného roztoku. Pak se přidá 0,25 g aktivního uhlí a roztok se zfiltruje. K čirému roztoku se při 70°G přikape 250 ml 10 % ní kyseliny octové do pH 4,2. Zvolna se vylučuje draselná sůl pelentanu. Směs se ochladí, potom odsaje a produkt promyje vodou. Po vysušení při 60°C se získá 25,5 g monodraselné soli pelentanu. Obsahuje 8,23 % draslíku (teoreticky 8,75 %).- 4,230,403 add 0.1 g of potassium pyrosulphite and stir until a cloudy solution is obtained. 0.25 g of activated carbon is then added and the solution is filtered. 250 ml of 10% acetic acid are added dropwise to the clear solution at 70 DEG C. to pH 4.2. The potassium salt of pelentane is slowly precipitated. The mixture was cooled, then filtered off with suction and the product washed with water. After drying at 60 ° C, 25.5 g of the monopotassium salt of pelentan are obtained. It contains 8.23% potassium (theoretically 8.75%).

Ve 100 ml vody se při 25°C rozpouští 0,335 g draselné soli pelentanu»0.335 g of pelentane potassium salt is dissolved in 100 ml of water at 25 ° C »

5* 4,3 g sodné soli pelentanu, získané dle příkladu 3 se suspenduje do 40 ml vody, směs se zahřeje na 65°C a za míchání se přikape 6 ml 10 % ní kyseliny sírové.4.3 g of the pelentane sodium salt obtained in Example 3 are suspended in 40 ml of water, the mixture is heated to 65 DEG C. and 6 ml of 10% sulfuric acid are added dropwise with stirring.

Směs se 5 minut míchá při 65°C a pak se ochladí na normální teplotu. Filtrací získaný bílý produkt se promyje 3 x 15 ml vody s vysuší se při 60°C.The mixture was stirred at 65 ° C for 5 minutes and then cooled to normal temperature. The white product obtained by filtration is washed with 3 x 15 ml of water and dried at 60 ° C.

Výtěžek 3,9 g (90,7 % teorie) pelentanu o bodu tání 179-18O°C.Yield: 3.9 g (90.7% of theory) of pelentane, m.p. 179-18 ° C.

V chloroformu se rozpbuští na Čirý roztok a při chromatogrefickém hodnocení ae jeví jako jednotná látka o Rf, které odpovídá standardu*It dissolves in chloroform to a clear solution and appears as a uniform substance of Rf, which complies with the standard * by chromatographic evaluation.

Claims (3)

PŘEDMĚT VYNÁLEZUSUBJECT OF THE INVENTION 230 403230 403 1. Způsob přípravy monoalkalickýeh a w no amonných solí pelentanu, t.j. etylesteru kyseliny bis (4-hydroxy-3-kumarinyl) octové, vyznačující se tím, že se pelentan nebo jeho směs s kyselinou pelentanovou a epoxydem pelentanu rozpustí ve vodném roztoku alkalických hydroxydů, uhličitanů nebo amoniaku, pak se filtruje, filtrát se následně okyselí na hodnotu pH 3,5 až 7,5 a vykry štelovaná sůl pelentanu se oddělí filtrací, promyje se vodou a pak se vysuší.1. A process for the preparation of monoalkalic and ammonium salts of pelentan, i.e., ethyl ester of bis (4-hydroxy-3-coumarinyl) acetic acid, characterized in that pelentane or a mixture thereof with pelentanoic acid and pelentane epoxy is dissolved in an aqueous solution of alkali hydroxides, carbonates or ammonia, then filtered, the filtrate is subsequently acidified to a pH of 3.5 to 7.5, and the clarified pelletite salt is collected by filtration, washed with water and then dried. 2. Způsob přípravy monoalkalickýeh a mono amonných solí pelentanu dle bodu 1, vyznačující se tím, že se k okyselení roztoků alkalických nebo amonných solí pelentanu použije kyselina octová.2. A process according to claim 1, wherein acetic acid is used to acidify the solutions of the alkali or ammonium salts of pelentan. 3. Způsob přípravy monoalkalickýeh a mono amonných solí pelentanu dle bodu 1,vyznačující se tím, že se k okyselení roztoků alkalických nebo amonných solí pelentanu použije kysličník uhličitý3. A process for the preparation of mono-alkali and mono-ammonium salts of pelentan according to claim 1, characterized in that carbon dioxide is used to acidify the solutions of alkali or ammonium salts of pelentan.
CS723682A 1982-10-11 1982-10-11 Method of preparing monoalkali and monoammontium salts of pelenthane CS230463B1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS723682A CS230463B1 (en) 1982-10-11 1982-10-11 Method of preparing monoalkali and monoammontium salts of pelenthane

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS723682A CS230463B1 (en) 1982-10-11 1982-10-11 Method of preparing monoalkali and monoammontium salts of pelenthane

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS230463B1 true CS230463B1 (en) 1984-08-13

Family

ID=5421154

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS723682A CS230463B1 (en) 1982-10-11 1982-10-11 Method of preparing monoalkali and monoammontium salts of pelenthane

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS230463B1 (en)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4215223A (en) Process for the preparation of D(-)αphenylglycine
CN108997424B (en) Simple method for preparing fosfomycin trometamol
JPH0768261B2 (en) Process for producing riboflavin-5'-phosphoric acid or its monosodium salt
CS230463B1 (en) Method of preparing monoalkali and monoammontium salts of pelenthane
RU2114831C1 (en) Method of preparing 2,6-dichloro-5-fluoronicotinic acid and chloride thereof
JPH02503002A (en) Method for synthesizing 3'-azido-3'-deoxythymidine and analogs
RU2260010C2 (en) Method for preparing n-phosphonomethylglycine and intermediate substance for its preparing
KR100241997B1 (en) Method for preparing monosodium salt of riboflavin 5'-phosphate
DK145760B (en) PROCEDURE FOR CLEANING OF ORDINOXYCHOLIC ACID
RU2308448C1 (en) Ethylenediamine-n,n,n',n'-tetrapropionic acid preparation method
RU2611011C1 (en) Method for synthesis of ethylenediamine-n,n,n',n'-tetrapropionic acid
RU2268261C2 (en) Method for preparing phenylene-bis-benzimidazole-tetrasulfonic acid disodium salt
JP3973708B2 (en) Method for producing phthalic acid derivative
ES2562234T3 (en) Process in a container to produce 1,2-bencisoxazol-3-methanesulfonamide
US4028407A (en) Method of producing tartaric acid
SU771088A1 (en) Diethylenetriamine-n,n',n"-trisuccinic acid as complexing agent
US4308383A (en) N-(3-(1'-3"-Oxapentamethyleneamino-ethylideneamino)-2,4,6-triiodobenzoyl)-β-amino-α-methylpropionitrile
US3798212A (en) Resolution of benzodiazepine derivatives
JP4479863B2 (en) N-monobromoisocyanuric acid metal salt hydrate and process for producing the same
CN106083712B (en) A kind of synthetic method of nicotinanilide salt
SU541437A3 (en) Method for preparing 3-thiolated 7-acylamino cephalosporanic acid derivatives, their salts or esters
Kuroda et al. CCXXXIII.—Derivatives of phthalonic acid, 4: 5-dimethoxyphthalonic acid, and 4: 5-dimethoxy-o-tolylglyoxylic acid
FI62541B (en) NOW FOERFARANDE FOER ATT SELECTIVE FRAMSTAELLA ESTRIOL-16ALFA17BETA-DIHEMISUCCINAT
JPH09263564A (en) Production of carboxyl group-containing compound
SU352881A1 (en) METHOD OF CLEANING a-KETOHLUTARIC ACID