CS230245B1 - Derivát 7-chlor-4-piperazino-4,5-dihydrothieno (2,3-b)-1-benzothiepinu - Google Patents

Description

POPIS VYNALEZU K AUTORSKÉMU OSVĚDČENÍ

ČESKOSLOVENSKA SOCIALISTICKÁ

REPUBLIKA (18)

(22) Přihlášeno 06 04 83(21) (PV 2433-83) 230245 (11) (Bl) (51) Int. Cl.3C 07 D 495/04 (40) Zveřejněno 25 11 83

ÚŘAD PRO VYNÁLEZYA OBJEVY (45) Vydáno 15 08 86 (75) ' , _

Autor vynálezu PROTIVA MIROSLAV dr. ing. DrSc., POLÍVKA ZDENEK ing. CSc., DLABACANTONÍN MUDr. CSc., PRAHA (54) Derivát 7-chlor-4-piperazino-4,5-dihydrothieno (2,3-b)-1-benzothiepinu 1

Vynález se týká derivátu 7-chlor-4-pipera-zino-4,5-dihydrothieno (2,3-b)-1-benzothie-pinu vzorce I

a jeho solí s farmaceuticky nezávadnýmianorganickými nebo organickými kyselinami. Látka vzorce I podle vynálezu a její solijsou velmi účinnými trankvilizéry s mini-mální kataleptickou komponentou účinnosti.Jsou tedy použitelné v terapii neklidnýchneurotiků a psychotiků a jejich podávánínevyvolává extrapyramidové vedlejší přízna-ky, které jsou obvyklé při používání kata-lepticky účinných neuroleptik. V testech na zvířatech byla látka I pou-žívána ve formě svého bisfihydrogenmalei-nátu) a hýla podávána orálně. Uváděné dáv-ky jsou přepočty na bázi. V testu na myších 2 je málo toxická; její střední smrtná dávkaLDfeo je přibližně 500 mg/kg. Má intenzívnídiskoordinačiní účinek u myší v testu rotu-jící tyčky; střední účinná dávka v doběmaxima účinku LDfeo je 3,7 mg/kg. Je vysoceúčinná centrálně tlumivě, protože v dávce10 mg/kg tlumí spontánní lokomotorickoiuaktivitu myší (paprsková metoda podle Dew-se) na 3,6 % kontrolní hodnoty. V dávce50 mg/kg vyvolává katalepsii u 20 % krysv pokuse, což je možno označit jako účinekvelmi mírný. V téže dávce je neúčinná anti-apomorfinově u krys. V literatuře byla zatím popsána synthesaa farmakologie těchto derivátů 4-piperazi-no-4,5-dlhydrothieno( 2,3-b)-1-benzothiepinu:4- (4-methylpiperazino) -4,5-dihydr othieno-(2,3-b)-1-benzothiepinu (látka A) (RajšnerM. a1 spol., Farmaco, Ed. Sc. 23, 140, 1968),2-chlor-4- (4-methylpiperazino) -4,5-dihydro-thieno(2,3-b) l-benzothieplnu (látka B) (Raj-šner M. a spol., Collect. Czech. Chem. Com-mun. 35, 378, 1970), 8-fluor-4-(4-methylpi-perazino)-4,5-dihydrothieno (2,3-b )-l-benzo-thiepinu (látka C) (Rajšner M. a spol., Col-lect. Czech. Chem. Commun. 44, 2 997,1979) a2-chlor-8-fluor-10-( 4-methylpiperazino)-4,5--dihydrothieno(2,3-b) -1-benzothiepinu (látkaD) (Polívka Z. a spol., Collect. Czech. Chem.Commun. 46, 2 222, 1981). Všechny tyto čtyři 230245 230245 látky jsou v prvé řadě zřetelně až podstat-ně jedovatější než látka I podle vynálezu(hodnoty LDso se pohybují od 80 do 170mg/kg). Dále jsou příliš účinné v testu ro-tující tyčky, takže jejich diskoordinační pů-sobení je příliš vysoké (u látky A při intra-venosním podání EDso = 0,064 mg/kg a ulátek B, C a D je EDso při orálním podání0,36 až 0,54 mg/kg j. Všechny dříve popsanélátky mají konečně vyšší kataleptické pů-sobení než látka I podle vynálezu (látka Cje dokonce vysoce katalepticky účinná,EDso = 1,4 mg/kg p. o.j. Je tedy možno uza-vřít, že látka I podle tohoto vynálezu je zdosud známých látek této řady nejméně to-xická, je vysoce účinná centrálně tlumivěa současně je nejméně katalepticky účinná,takže svým celkovým profilem je nejspeci-fičtějším známým trankvilizérem této řady.

Látka vzorce I je přístupná reakcí 4,7-di-chlor-4,5-dihydrothieno(2,3-b)-l-benzothie-pinu vzorce II

s l-( 2-hydroxyethyl jpiperazinem nejlépe vevroucím chloroformu. Dále popsaným postu-pem získaná báze krystaluje z benzenu jakobenzenový solvát a neutralizací kyselinamiposkytuje soli, z nichž bis(hydrogenmalei-nát) se ukázal být vhodným k farmakologic-kému testování i k přípravě lékových forempro orální použití. Látka vzorce II je látkounovou, která dosud nebyla v literatuře po-psána a způsob její přípravy z látek zná-mých v příkladu. Identita všech nových lá-tek ve vynálezu posaných, tj. jak konečnéhoproduktu, tak i nových meziproduktů, bylaZajištěna analyticky a obvyklými spektrál-ními metodami. Následující příklad tentovynález, pouze ilustruje, avšak nikterak ne-omezuje.

Směs 3,2 g 4,7-dichlor-4,5-dihydrothieno-(2,3-b)-l-benzothiepinu, 2,9 g 1- (2-hydroxy-ethyl ) pipeiraziinu a 3,0 ml chloroformu semíchá a vaří 5 h v dusíkové atmosféře podzpětným chladičem. Po stání přes noc sepřidá 100 ml vody a směs se extrahuje di-chlormethanem. Extrakt se promyje vodou aprotřepe se s 50 ml 5% kyseliny chlorovo-díkové. Vyloučený hydrochlorid se přivededo roztoku přidáním 100 ml vody, vodnýroztok se oddělí, zalkalizuje se vodným amo-niakem a báze se izoluje extrakcí dichlor-methanem. Vysušením a odpařením extrak-tu se získá 3,6 g (85 %) surového 7-chloir--i4- [ 4- {2-hydroxyethyl J piperazino ] -4,5-dihyd-rothieno(2,3-b)-l-benzothiepinu (I). Krysta-lizací z ethanolu se získá neostře tající (116 až 126 °C) ethanolový solvát. Proto je lépekrystalovat ze směsi benzenu a hexanu, čímžse získá báze tající při 130 až 136 °C, kteráje 6 : 1 solvátem s benzenem. Neutralizacíkyselinou maleinovou ve směsi ethanolu aetheru poskytuje bis(hydrogenmaleinát),který krystaluje ze směsi ethanolu a ethe-ru a taje při 129 až 130 °C.

Potřebný výchozí 4,7-dichlor-4,5-dihydro-thieno(2,3-b)-l-benzothiepin (II), který jenovou látkou, může být připraven dále po-psaným postupem ze známých surovin, tj. 2,5-dichloracetofenonu (Rajšner M. a spol.,Collect. Czech. Chem. Commun. 43, 1 276,1978) a 2-thiofenthiolu (Houff. W. H.,Schuetz R. D., J. Amer. Chem. Soc. 75, 6 316,1953): K míchané směsi 18,3 g 2,5-dichloraceto-fenonu, 12,5 g 2-thiofenthiolu a 0,4 g mědise zvolna přidá 24 g uhličitanu draselnéhoa směs se potom bez míchání zahřívá 1 h na130 až 140 °C (teplota lázně) v dusíkovéatmosféře. Po ochlazení se směs zředí 300 mlbenzenu, zfiltruje se přes 1 cm vrstvu sili-kagelu, filtrát se odpaří za sníženého tlakua zbytek se chromatografuje přes sloupec600 g neutrálního oxidu hlinitého (aktivitaII). Směsí 80 % benzenu a 20 °/o chlorofor-mu se eluuje 3,2 g výchozího 2,5-dichlor-acetofenonu a potom se směsí stejných dílů(tj. 1 : 1) uvedených rozpouštědel eluuje 8.7 g (41 °/o) surového 5-chlor-2-(2-thienyl-thiojacetofenonu, t. t. 70 až 74 °C. Krysta-lizací ze směsi benzenu a hexanu se získáčistá látka tající při 74 až 76 °C.

Směs 26,1 g předešlého ketonu, 5,0 g sir-ného květu a 18,6 g morfolinu se míchá azahřívá v dusíkové atmosféře pod zpětnýmchladičem 2 h na 140 °C (teplota lázně).Po ochlazení na 60 °C se zředí chlorofor-mem a zfiltruje se s karborafinem. Filtrátse promyje vodou, 5% kyselinou chlorovo-díkovou a znovu vodou, vysuší se uhličita-nem draselným a odpaří za sníženého tlaku.Zbytek se chromatografuje na koloně 300 gsilikagelu (Silpearl). Elucí směsi 60 % ben-zenu a 40 % petroletheru se odstraní vý-chozí keton a současně reakcí vzniklý thio-morfolid kyseliny 5-chlo<r-2-( 2-thienylthio )-fenylglyoxylové (t. t. 120 až 123 °C). Násle-dující elucí samotným benzenem se získá 27.7 g olejovitého thiomorfolidu kyseliny [ 5-chlor-2- (2-thienylthio) f enyl ] octové, kekterému se přidá roztok 20,8 g hydroxidudraselného ve 42 ml ethanolu a směs seza míchání vaří 2,5 h pod zpětným chladi-čem. Potom se zředí 230 ml vody a roztokse po ochlazení okyselí za míchání 50 mlkyseliny chlorovodíkové. Vyloučená kyselina[ 5-chlor-2- (2-thienylthio) f enyl ] octová se extrahuje benzenem, extrakt se promyje vo-dou, vysuší směsí síranu sodného a síranu ho-řečnatého a odpaří za sníženého tlaku. Zby-tek se krystaluje nejdříve ze směsi dichlor-methanu a hexanu a potom ze směsi etha-nolu a hexanu; získaný produkt taje při 133

Claims (2)

1. Vynález se týká derivátu 7-chlor-4-piperazino-4,5-dihydrothieno (2,3-b)-1-benzothiepinu vzorce I a jeho solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

   Látka vzorce I podle vynálezu a její soli jsou velmi účinnými trankvilizéry s minimální kataleptickou komponentou účinnosti. Jsou tedy použitelné v terapii neklidných neurotiků a psychotiků a jejich podávání nevyvolává extrapyramidové vedlejší příznaky, které jsou obvyklé při používání katalepticky účinných neuroleptik.

   V testech na zvířatech byla látka I používána ve formě svého bis(ihydrogenmaleinátu) a byla podávána orálně. Uváděné dávky jsou přepočty na bázi. V testu na myších je málo toxická; její střední smrtná dávka LDfeo je přibližně 500 img/kg. Má intenzívní disfcoordinačiní účinek u myší v testu rotující tyčky; střední účinná dávka v době maxima účinku LDfeo je 3,7 mg/kg. Je vysoce účinná centrálně tlumivě, protože v dávce 10 mg/kg tlumí spontánní lokomotorickoiu aktivitu myší (paprsková metoda podle Dewse) na 3,6 % kontrolní hodnoty. V dávce 50 mg/kg vyvolává katalepsii u 20 % krys v pokuse, což je možno označit jako účinek velmi mírný. V téže dávce je neúčinná antiapomorfinově u krys.

   V literatuře byla zatím popsána synthesa a farmakologie těchto derivátů 4-piperazino-4,5-dlhydrothieno( 2,3-b)-1-benzothiepinu: 4- (4-methylpiperazino) -4,5-di'hydr othieno(2,3-b)-1-benzothiepinu (látka A) (Rajšner M. a¹ spol., Farmaco, Ed. Sc. 23, 140, 1988),
2. 2-chlor-4- (4-methylpiperazino) -4,5-dihydrothieno(2,3-b)l-benzothieplnu (látka B) (Rajšner M. a spol., Collect. Czech. Chem. Commun. 35, 378, 1970), 8-fluor-4-(4-methylpiperazino)-4,5-dihydrothieno(2,3-bJ-l-benzothiepinu (látka C) (Rajšner M. a spol., Collect. Czech. Chem. Commun. 44, 2 997,1979) a 2-chlor-8-fluor-10-( 4-methylpiperazino )-4,5-dihydrothieno(2,3-b) -1-benzothiepinu (látka D) (Polívka Z. a spol., Collect. Czech. Chem. Commun. 46, 2 222, 1981). Všechny tyto čtyři látky jsou v prvé řadě zřetelně až podstatně jedovatější než látka I podle vynálezu (hodnoty LDso se pohybují od 80 do 170 mg/kg). Dále jsou příliš účinné v testu rotující tyčky, takže jejich diskoordinační působení je příliš vysoké (u látky A při intravenosním podání EDso = 0,064 mg/kg a u látek B, C a D je EDso při orálním podání 0,36 až 0,54 mg/kg). Všechny dříve popsané látky mají konečně vyšší kataleptické působení než látka I podle vynálezu (látka C je dokonce vysoce katalepticky účinná, EDso = 1,4 mg/kg p. o.j. Je tedy možno uzavřít, že látka I podle tohoto vynálezu je z dosud známých látek této řady nejméně toxická, je vysoce účinná centrálně tlumivě a současně je nejméně katalepticky účinná, takže svým celkovým profilem je nejspecifičtějším známým trankvilizérem této řady.

   Látka vzorce I je přístupná reakcí 4,7-dichlor-4,5-dihydrothieno(2,3-b)-l-benzothiepinu vzorce II s l-( 2-hydroxyethyl jpiperazinem nejlépe ve vroucím chloroformu. Dále popsaným postupem získaná báze krystaluje z benzenu jako benzenový solvát a neutralizací kyselinami poskytuje soli, z nichž bis(hydrogenmaleinát) se ukázal být vhodným k farmakologickému testování i k přípravě lékových forem pro orální použití. Látka vzorce II je látkou novou, která dosud nebyla v literatuře popsána a způsob její přípravy z látek známých v příkladu. Identita všech nových látek ve vynálezu posaných, tj. jak konečného pnoduktu, tak i nových meziproduktů, byla Zajištěna analyticky a obvyklými spektrálními metodami. Následující příklad tento vynález, pouze ilustruje, avšak nikterak neomezuje.

   Směs 3,2 g 4,7-dichlor-4,5-dihydrothieno(2,3-b]-l-benzothiepinu, 2,9 g 1- (2-hydroxyetihyljpipeiraziinu a 3,0 ml chloroformu se míchá a vaří 5 h v dusíkové atmosféře pod zpětným Chladičem. Po stání přes noc se přidá 100 ml vody a směs se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje vodou a protřepe se s 50 ml 5% kyseliny chlorovodíkové. Vyloučený hydrochlorid se přivede do roztoku přidáním 100 ml vody, vodný roztok se oddělí, zalkalizuje se vodným amoniakem a báze se izoluje extrakcí dichlormethanem. Vysušením a odpařením extraktu se získá 3,6 g (85 %) surového 7-chlor-i4- [ 4- (2-hydroxyethyl) piperazino ] -4,5-dihydrothieno(2,3-bj-l-benzothiepiinu (!]. Krystalizací z ethanolu se získá neostře tající (116 až 126 °C) ethanolový solvát. Proto je lépe krystalovat ze směsi benzenu a hexanu, čímž se získá báze tající při 130 až 136 °C, která je 6 : 1 solvátem s benzenem. Neutralizací kyselinou malelnovou ve směsi ethanolu a etheru poskytuje bis(hydrogenmaleinát), který krystaluje ze směsi ethanolu a etheru a taje při 129 až 130 °C.

   Potřebný výchozí 4,7-dichlor-4,5-dihydrothieno(2,3-b)-l-benzothiepin (II), který je novou látkou, může být připraven dále popsaným postupem ze známých surovin, tj. 2,5-dichloracetofenonu (Rajšner M. a spol., Collect. Czech. Chem. Commun. 43, 1 276, 1978) a 2-thiofenthiolu (Houff. W. H., Schuetz R. D., J. Amer. Chem. Soc. 75, 6 316, 1953):

   K míchané směsi 18,3 g 2,5-dichloracetofenonu, 12,5 g 2-thiofenthiolu a 0,4 g mědi se zvolna přidá 24 g uhličitanu draselného a směs se potom bez míchání zahřívá 1 h na 130 až 140 °C (teplota lázně) v dusíkové atmosféře. Po ochlazení se směs zředí 300 ml benzenu, zfiltruje se přes 1 cm vrstvu silikagelu, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje přes sloupec 600 g neutrálního oxidu hlinitého (aktivita II). Směsí 80 % benzenu a 20 °/o chloroformu se eluuje 3,2 g výchozího 2,5-dichloracetofenonu a potom se směsí stejných dílů (tj. 1 : 1) uvedených rozpouštědel eluuje

   8.7 g (41 %) surového 5-chlor-2-(2-thlenylthiojacetofenonu, t. t. 70 až 74 °C. Krystalizací ze směsi benzenu a hexanu se získá čistá látka tající při 74 až 76 °C.

   Směs 26,1 g předešlého ketonu, 5,0 g sirného květu a 18,6 g morfolinu se míchá a zahřívá v dusíkové atmosféře pod zpětným chladičem 2 h na 140 °C (teplota lázně). Po ochlazení na 60 °C se zředí chloroformem a zfiltruje se s karborafinem. Filtrát se promyje vodou, 5% kyselinou chlorovodíkovou a znovu vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na koloně 300 g silikagelu (Silpearl). Elucí směsi 60 % benzenu a 40 % petroletheru se odstraní výchozí keton a současně reakcí vzniklý thiomorfoiid kyseliny 5-chlo<r-2-( 2-thienylthio )fenylglyoxylové (t. t. 120 až 123 °C). Následující elucí samotným benzenem se získá

   27.7 g olejovitého thiomorfolidu kyseliny [ 5-chlor-2- (2-thienylthio) f enyl ] octové, ke kterému se přidá roztok 20,8 g hydroxidu draselného ve 42 ml ethanolu a směs se za míchání vaří 2,5 h pod zpětným chladičem. Potom se zředí 230 ml vody a roztok se po ochlazení okyselí za míchání 50 ml kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená kyselina [ 5-chlor-2- (2-thienylthio) f enyl ] octová se extrahuje benzenem, extrakt se promyje vodou, vysuší směsí síranu sodného a síranu hořečnatého a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se krystaluje nejdříve ze směsi dichlormethanu a hexanu a potom ze směsi ethanolu a hexanu; získaný produkt taje při 133

   238245 až 136 °C. Po zpracování matečných louhů chromatografií na 120 g silikagelu a krystalizaci benzenových eluátů ze směsi ethanolu a hexanu se získá další podíl produktu, takže celkový výtěžek je 9,4 g (34 % počítáno na výchozí keton). Krystalizací z ethanolu se získá zcela čistá látka, t. t. 134 až 138 °C.

   Směs 6,4 g předešlé kyseliny, 8,0 g oxidu fosforečného a 65 ml toluenu se míchá a vaří 3 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se promyje 5% roztokem hydroxidu draselného a vodou. Okyselením vodné fáze se regeneruje 2,0 g výchozí kyseliny (t. t. 133 až 136 °C). Toluenový roztok ise vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek poskytne krystalizací ze směsi 20 ml benzenu a 10 ml hexanu 2,8 g 7-chlorthieno(2,3-b)-l-benzothiepin-4(5H)-onu, t. t. 154 až 157 stupňů C. Odpařením matečného louhu a chromatografií zbytku na sloupci 30 g silikagelu při eluci benzenem se získá další 1,0 g jmenovaného produktu, takže celkový výtěžek činí 3,8 g (92 % na konvemi). Krystalizací ze směsi hexanu a benzenu se získá čistá látka taljící při 156 až 157 °C.

   K míchanému roztoku 4,1 g předešlého ketonu ve směsi 40 ml ethanolu a 20 ml tetrahydrofuranu se zvolna přidá 0,45 g borohydridu sodného a směs se vaří 10 min. pod zpětným chladičem. Potom se odpaří ve vakuu, k zbytku se přidá 60 ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se krystaluje ze směsi ethanolu a hexanu a matečný louh se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 3,5 g (80 °/o) 7-chlor-4,5-dihydrothieno(2,3-b)-l-benzothiepin-4-olu, t. t. 133 až 134 °C (ethanol).

   K roztoku 3,5 g předešlého alkoholu v 35 mililitrech benzenu se přidá 1,3 g práškového bezvodého chloridu vápenatého a suspenze se sytí 2 h pomalým proudem chlorovodíku při 10 až 15 °C. Po stání přes noc se směs zfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se krystaluje ze směsi benzenu a hexanu. Získá se 3,5 g (94 %) žádaného 4,7-dichlor-4,5-dihydrothieno(2,3-b)-l-benzothiepinu, který krystaluje z benzenu a taje při 145 až 147,5 °C.

   PŘEDMĚT

   Derivát 7-chlor-4-piperazino-4,5-dihydrothieno(2,3-b)-l-benzothieplnu vzorce I ynAlezu a jeho soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.