CS229886B1

CS229886B1 - Substituované N-benzylidenderiváty 10-(4-aminopiperazino)-10,11-dihydrodibenzoíb.f)-thiepinů a jejich hydrochloridy

Info

Publication number: CS229886B1
Application number: CS167083A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Protiva; Vaclav Artl
Original assignee: Miroslav Protiva; Vaclav Artl
Priority date: 1983-03-10
Filing date: 1983-03-10
Publication date: 1984-07-16

Abstract

Vynález spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem jsou substituované N-benzylidenderivéty 10-(4-aminopiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinů obecného vzorce R3 1 2 ve kterém R a R jsou stejné nebo různé a značí atom vodíku nebo atom chloru, RÍ je atom vodíku, hydroxyl, methoxyl, ethoxyskupine, dimethylamino nebo 2-dimethylaminoethoxyskupina a R4 jě atom vodíku, methoxyl nebo ethoxyl, přičemž substituenty R-* e R4 jsou umístěny v libovolných polohách benzenového jádra, a jejich hydrochloridy. Látky vzorce I jsou trankvilizéry s různým stupněm centrálně tlumívé, diskoordinační, hypothermické, proti*· křečové a thiopental potencující účinnosti. Připravují se reakcemi příslušných 10-(4- -aminopiperezino)-10,11-dihydrodibenzo- (b,f) thiepinů s příslušnými benzaldehydy ve vroucím ethanolu. Všechny produkty podle vynálezu jsou krystalické a pokud jejich molekuly obsahují kromě aminopiperažinového fragmentu ještě další silně bazickou funkci, poskytují krystalické hydrochloridy.

Description

Vynález se týká substituovaných N-benzylidenderivátů 1 0-(4-aminopiperazino)-10,1 1 -dihydrodibenzo(b,f)thiepinů obecného vzorce I

3 ve kterém R a R jsou stejné nebo různé a značí atom vodíku nebo atom chloru, R je atom vodíku, hydroxyl, methoxyl, ethoxyskupina, dimethylamino nebo 2-dimethylamínoethoxyskupina a R^ je atom vodíku, methoxyl nebo ethoxyl, přičemž substituenty R^ a R^ jsou umístěny v libovolných polohách benzenového jádra, a jejich hydrochloridů.

Látky podle vynálezu vzorce I a jejich hydrochloridy jsou převážně trankvilizéry s protikřečovou účinností. Jsou tedy zklidňujícími prostředky při různých stavech neuróz a stavech neklidu a dále prostředky proti epilepsii. V některých případech se u nich objevuje též účinek antihistaminový, antire&erpinový, adrenolytický a hypotensivní.

U všech látek podle vynálezu byla stanovena akutní toxicita u myší při orálním nebo intravenózním podání, v subtoxických dávkách vykazují všechny látky podle vynálezu centrálně tlumivý efekt (útlum aktivity a reaktivity), ataxii a křeče. Centrálně tlumivé účinky vykazuje většina látek již v dávkách netoxických, což bylo prověřeno v těchto testech na zvířatech: Látky potencují thiopentalový spánek u myší. Jako účinná dávka ED je udávána dávka, která prodlužuje trvání spánku po standardní dávce thiopentalu na dvojnásobek.

Dalším kritériem centrálního útlumu je hypothermický účinek u krys. Účinná dávka ED snižuje rektální teplotu krys o 1 °C. Diskoordinační účinek byí hodnocen testem rotující tyčky u myší; uváděné hodnoty ΕΒ^θ vyvolávají ataxii u 50 % zvířat. Antiamfetaminový efekt je vyjádřen účinnou dávkou ED,íkterá chrání 100 % myší v pokusu před letálním efektem standardní dávky amfetaminu. Kataleptická účinnost byla studována u krys a dávka ED^q vyvolává katalepsii u 50 % zvířut.

Protikřečový účinek byl, hodnocen u myší v testu působení vůči pentetrazolu. Jako účinné dávky ED jsou uváděny 'dávky, které^, signifikantně prodlužují latenci klonických křečí vyvolávaných pentetrazolem; jsou uváděny též dávky EDAL, které chrání před letálním účinkem pentetrazolu.

Déle jsou uvedeny jednotlivé typické látky podle vynálezu a jejich efekty v uvedených a případně ještě dalších testech:

10-(4-benzylidenaminopiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin. LDg₀ je vyšší než 2 g/kg p.o. Hypothermický účinek, ED = 300 mg/kg p.-o.

2-chlor-10-(4-benzylidenaminopiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin. LD^q je vyšší než 2,5 g/kg p.o. Hypothermický účinek, ED = 200 mg/kg p.o. Potenciace thiopentalu,

ED = 300 mg/kg p.o. Centrálně tlumivý účinek u myší (snížení spontánní motorické aktivity o 50 %) v dávkách 100 až 300 mg/kg p. o.

8-chlor-10-(4-benzylidenaminopiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin, LD^q je vyšší než 2,5 g/kg p. o. Protikřečový účinek vůči pentetrazolu, ED = 200 mg/kg p.o.

BDAL = 75 mg/kg p. o. Centrálně tlumivý účinek u myší v dávce 300 mg/kg p. o.

2,8-dichlor-10-(4-benzylidenaminopiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin. LD^q je vyšší než 2,5 g/kg p. o. Centrálně tlumivý účinek u myší v orální dávce 300 mg/kg.

10-/4-(3,4-dimethoxybenzyliden).aminopiperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f) thiepin.

^50 vyčšf než 2,5 g/kg p. o. Ataxie na rotující tyčce, EDjq = 300 mg/kg p. o. Hypothermický účinek, ED = 100 mg/kg p. o. Potenciace thiopentalu, ED = 300 mg/kg p. o. Centrálně tlumivý účinek u myší v orálních dávkách 10 až 100 mg/kg p. o, Protikřečový účinek,

ED = EDAL = 10 až '50 mg/kg p. o.

2-chlor-10-/4-(3,4-dimethoxybenzyliden)aminopiperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b, f) thiepin. LD^q je vyšší než 2,5 g/kg p. o. Centrálně tlumivý účinek u myší v orální dávce 10 mg/kg.

10-/4-(4-dimethylaminobenzyliden)aminopiperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin.

LDjO «1® vyšší než ²>5 g/kg p. o. Protikřečový účinek, ED = 50 až 100 mg/kg p. o., EDAL = => 10 až 50 mg/kg p. o. HypothBrmický účinek, ED = 100 mg/kg p. o.

10-/4-(2-hydroxybenzyliden)aminopiperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin. LD^q = = 1,25 g/kg p. o. Ataxie v testu rotující tyčky, ED^q 4 75 mg/kg p. o. Hypothermický účinek, ED = 200 mg/kg p. o. Potenciace thiopentalu, ED = 25 mg/kg p. o. Centrálně tlumivý účinek u myší od orální dávky 5 mg/kg p. o. Antiamfetaminový účinek, ED = 75 mg/kg p. o.

2,8-dichlor-10-/4- (2-hydroxybenzyliden)aminopiperazino/-l0,i1-dihydrodibenzo(b,f)thiepin. LD^0 je vyšší než 2,5 g/kg p. o. Protikřečový účinek, ED = 200 mg/kg p. o., EDAL = mg/kg p. o.

10-/4-(3-ethoxy-4-hydroxybenzylideniaminopiperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin. je vyšší než 2,5 g/kg p. o. Hypothermický účinek, ED = 100 mg/kg p. o. Potenciace thiopentalu, ED = J5 mg/kg p. o. Centrálně tlumivý účinek u myší v orální dávce 100 mg/kg.

2-chlor-10-/4-(3-ethoxy-4-hydroxybenzyliden)aminopiperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b, f) thiepin. LD^q je vyěší než 2,5 g/kg p. o. Protikřečový účinek, ED = 200 mg/kg p.,o.,

EDAL = 75 mg/kg p. o. Potenciace thiopentalu, ED = 300 mg/kg p. o. Centrálně tlumivý účinek u myší v orální dávce od 10 mg/kg p. o.

8-chlor-10—/4-(3-ethoxy-4-hydroxybenzyliden)aminopiperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin. DDjq = ',5 g/kg p. o. Potenciace thiopentalu, ED = 75 mg/kg p. o. Centrálně tlumivý účinek u myší od dávky 10 mg/kg p. o. Kataleptický účinek, ED^q = 300 mg/kg p. o.

1-/10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-10-yl/-4-(2-dimethylaminoethoxy)benzylidenamino/piperazin(trihydrochlorid). LD^q = 15 mg/kg i. v. V dávce 1,5 mg/kg i. v. snižuje signifikantně krevní tlak normotensních krys. Antihistaminový účinek u morčat, ED = 3 mg/kg s. c. (dávka chránící 50 % zvířat před letálním účinkem 5 mg/kg histaminu, podaného intrajugulérně). Potenciace thiopentalu, ED = 2 mg/kg i. v.

1-/8-chlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-10-yl/-4-/2-(2-dimethylaminoethoxy)benzylidenamino/piperazin(hydrochlorid). LD^q = 3 mg/kg i. v. ifypothermický účinek,

ED = 0,45 mg/kg i. v.

1-/8-chlor-10,11-dihydrodibenzo(b, f)thiepin-10-yl/4-/3-(3-dimethylaminoethoxy)benzylidenamino/piperazin(hydrochlorid-monohydrát). LD^₀ = 1,5 mg/kg i. v. Ifypothermický účinek,

ED = 0,2 mg/kg i. v.

1-/8-chlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-10-yl/4-/3-ethoxy-4-(2-dimethylaminoethoxy)benzylidenaaino/piperezin (dihydroehlorid-monohydrát). LD^q = 50 mg/kg i. v. Ataxie na rotující tyčce, ED^q = 1 mg/kg i. v. V dávce 5 mg/kg i. v. signifikantně snižuje krevní tlak normotensních krys; v dávce 10 mg/kg i. v. působí adrenolyticky u krys (snižuje presorickou odpověď na adrenalin o 50 %). Potenciace thiopentalu, BD = 0,75 mg/kg i. v. V dávce 10 mg/kg i. p. signifikantně antagonizuje ptosu u myší, vyvolanou reserpinem.

Látky vzorce X podle tohoto vynálezu lze připravit reakcemi 10-(4-aminopiperazino)~

-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinů obecného vzorce II,

N N—NH₂ \_/ * ?

ve kterém R a R značí totéž jako ve vzorci I, se substituovanými benzaldehydy obecného vzorce III, (III)

CHO ve kterém

R^ a R^ značí totéž jako ve vzorci I, ve vroucím ethanolu. Některé z látek vzorců II a III jsou nové a jejich příprava je potom popsána v příkladech. Produkty vzorce I vesměs velmi dobře krystalují již jako báze. Pokud jejich molekuly obsahují kromě aminopiperazinového seskupení jeětě další silně bazickou funkci, poskytují dobře krystalující hydrochloridy, které jsou výborně rozpustné ve vodě. Identita všech nových látek ve vynálezu popsaných, tj. jak konečných produktů, tak i nových meziproduktů, byla zajištěna analyticky a obvyklými spektrálními metodami.

Přikladl

10-(4-benzylidenaminopiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin

Směs 3,0 g 10-(4-aminopiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (Jílek J. 0. a spol., Collect. Czeoh. Chem. Commun. 32. 3 186 1967). 35 ml· ethanolu a 1,6 g benzaldehydu se vaří 1 h pod zpětným chladičem a po ochlazení se odsaje vyloučený produkt; 3,6 g (90 , t. t.

175 až 177 °C (ethanol).

Příklad 2

2-chlor-10-(4-benzylidenaminopiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin

K vroucímu roztoku '3,5 g 2-chlor-10-(4-aminopiperazino)-10,1l-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu v 30 ml ethanolu-se přidá roztok 1,4g bfenžaldehydu v 10 ml ethanolu a směs se vaří 15 min pod zpětným chladičem. Po stání do druhého dne se vyloučený krystalický produkt odsaje, promyje trochou ethanolu a vysuší; 3,7 g (84 %), t. t. 157 až 160 ^UC (ethanoxy.

Použitý výchozí 2-chlor-10-(4-aminopiperazino)-,0,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin: je látkou novou, kterou lze připravit dále uvedeným postupem ze známého 2-chlor-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (Valenta V. a spol., Collect. Czech, Chem. Commun. £4,

008, 1979):

K míchané směsi 10,0 g 2-chlor-10-piperazino-10,1,-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, 50 ml vody a 10 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové se při 75 °C přikape roztok 2,8 g dusitanu sodného v ,0 ml vody. Směs se míchá 3 h při 75 až 80 °C, potom se nechá přes noc při teplotě místnosti, zředí se 100 ml vody, neutralizuje se nasyceným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje chloroformem. Zpracováním extraktu se získá olejovitý odparek, který krystaluje po smísení s ethanolem. Odsátím a vysušením se získá 8,3 (76 %) 2-chíor-,0-(4-nitrosopiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, který po krystalizaci z ethanolu je zcela čistý a taje při ,36 až 138 °C.

K míchané suspenzi 7,5 g hydrídu lithnohlinitého ve 250 ml etheru se přidá během 20 min 27,4 g předešlého nitrosoderivátu a směs se míchá 5 h při teplotě místnosti. Po stání přes noc se zředí 200 ml benzenu a za míchání rozloží pomalým přidáváním nejdříve 9 ml vody, potom 9 ml ,5% roztoku hydroxidu sodného a nakonec ještě 30 ml vody. Část etheru (cca ,00 ml) se oddestlluje, vyloučená pevná látka se po ochlazní odsaje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Ve výtěžku 25,6 g (97 %) se získá 2-chlor-10-(4-aminopiperazino)-,0,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin, který krystaluje z cyklohexanu a v čistém stavu taje při ,20 až 124 °C.

Příklad 3,

8-chlor-10-(4-benzylidenaminopiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin

Jako v příkladu 2 byla provedena reakce 3,5 g 8-chlor-10-(4-aminopiperazino)-,0,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu a 1,4 g benzaldehydu ve 40 ml ethanolu. Ve výtěžku 85 % byl získán žádaný' produkt tající při ,76 až 177 °C (ethanol).

Použitý výchozí 8-chlor-10-(4-aminopiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (krystaly z cyklohexanu tající při 146 až 148 °C) byl získán analogicky jak je to popsáno v .příkladu 2 pro isomerní látku ze známého 8-chlor-10-piperezino-,0,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (Jílek J. O. a spol., Collect. Czech. Chem. Comraun. 36. 2 226, 1971) přes nový 8-ohlor-10-(4-nitrosopiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin, t. t. 12, až 125 °C (ethanol).

Příklad 4

2,8-dichlor-10-(4-benzylidenaminopiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin

K roztoku 3,5 g 2,8-dichlor-10- (4-arainopiperazino)-l0,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu v 35 ml ethanolu se přidá 1,3 g benzaldehydu a směs se vaří 15 min pod zpětným chladičem.

Po Stání do druhého dne se vyloučený krystalický produkt odsaje; 3,0 g (70 %), t. t.

164 až 166 °C (ethanol).

Výchozí 2,8-dichlor-10-(4-aminopiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin je látkou novou, které se připraví ze známého 2,8,10-trichlor-10,11-dihydrodibenzo(b,fJthiepinu (Pelz K. a spol., Collect. Czech. Chem. Commun. 33, 1 852..1968) tímto postupem:

Směs 50,0 g 2,8,,0-trichlor-,0,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (jeho t. t. byla nyní korigována z dříve udávaných ,15 až 117 °C na ,35 až ,38 °C) a 70 g 1-ethexykarbonylpiperazinu se míchá a zahřívá 6 h na 110 °C. Po ochlazení se směs zředí 300 ml vody a extrahuje benzenem. Extrakt se opakovaně vymyje vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek se přečistí krystalizací z ethanolu. Získá se 57,5 g (83 %) 2,8-dichlor-10-(4-ethoxykarbonylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, který taje při 114 až 117 °C.

Směs 20,0 g předešlá látky, 20 g 85% hydroxidu draselného a 40 ml ethanolu se míchá a vaří 3 h pod zpětným chladičem v lázni o teplotě 120 °C. Po ochlazení se rozpustí ve vodě a extrahuje se benzenem. Extrakt se zfiltruje s karborafinem, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 13,3 g (80 %) 2,8-dichlor-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, který krystaluje z cyklohexanu a taje při 130 až ,32 °C.

Nitrosace 28,3 g předešlé látky se provede podobně, jak je to popsáno v příkladu 2 pro monochlorderivát a získá se 20,3 g (72 %) 2,8-dichlor-10-(4-nitrosopiperazino)-10,11-dihydrodibenzoíb,f)thiepinu, který krystaluje z ethanolu a taje při 148 až ,5, °C.

Redukce 19,8 g předešlé látky se provede rovněž podobně, jak je to popsáno v příkladu 2 pro monochlorderivát a získá se 11,7 g (88 %) 2,8-dichlor-10-(4-aminopiperezino)-10,,1-dlhydrodibenzo(b,f)thiepinu, který krystaluje z cyklohexanu jako 3:2 solvát s tímto rozpouštědlem, který taje při 7, až 73 °C.

Příklad 5

10-/4-(3,4-dimethoxybenzylidenamino)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin

K vroucímu roztoku 3,1 g 10-(4-aminopiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (citace v příkladu 1) v 25 ml ethanolu se přikape roztok 2,0 g 3,4-dimethoxybenzaldehydu v 10 ml ethanolu a směs se-vaří 15 min pod zpětným chladičem. Po stání přes noc se vyloučený produkt odsaje a překrystaluje z ethanolu; 4,6 g (95 %), t. t. 164 až 165 ^UC.

Příklad 6

2-chlor-10-/4-(3,4-dimethoxybenzylidenaminojpiperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin

K roztoku 3,5 g 2-chlor-10-(4-aminopiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (příklad 2) ve 25 ml ethanolu se přidá roztok 1,2 g 3,4-dimethoxybenzaldehydu v 10 ml ethanolu a směs se vaří 15 minut pod zpětným chladičem. Po stání do druhého dne se odsaje 4,2 (84 %) produktu, který krystaluje z dioxanu a taje při 204 až 206 °C.

Příklad 7

8-chlor-10-/4-(3,4-dimethoxybenzylidenamino)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin

K roztoku 3,25 g 8-chlor-10-(4-aminopiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu ▼ 90 ml ethanolu se přidá roztok 1,72 g 3,4-dimethoxybenzaldehydu v 10 ml ethanolu a směs se vaří 15 min pod apětným chladičem. Po stání do druhého dne se odpaří za sníženého tlaku na čtvrtinu objemu a zbytek se ponechá v chladu krystalovat. Odsátím se získá 4,1 g (90 %) produktu, který krystaluje z ethanolu a taje při 138 až 140 °C.

Příklad 8

10-/4-(4-diraethylamlnobenzylidenamino Jpiperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b, f)thiepin

Jako v předešlých příkladech se reakci 3,2 g 10-(4-aminopiperazlno)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (citace v příkladu 1) s 1,6 g 4-dimethylaminobenzaldehydu ve 100 ml vroucího ethanolu získá 3,9 g (86 %) produktu, t. t. 225 až 227 °C (dioxan).

Příklad 9

10-/4-(2-hydroxybenzylidenamino)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin

Jako v předešlých příkladech se reakcí 3,0 g 10-(4-aminopiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu s 1,6 g salicylaldehydu v 35 ml vroucího ethanolu získá 3,7 g (92 %) produktu, t. t. 179 až 182 °C (ethanol).

Příklad 10

2-chlor-10-/4-(2-hydroxybenzylidenamino)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin

Jako v předešlých příkladech se reakcí 3,5 g 2-chlor-10-(4-aminopiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (viz příklad 2) s 1,3 g 2-hydroxybenzaldehydu ve 40 ml ethanolu získá 3,9 g (86 %), produktu, t. t. 195 až 197 °C (ethanol).

Příklad 11

8-chlor-10-/4-(2-hydroxybenzylidenamino)piperazino/10,1,-dihydrodibenzo(b,f)thiepin

Jako v předešlých příkladech se reakcí 3,4 g 8-chlor-10-(4-aminopiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (viz příklad 31 s ',3 g 2-hydroxybenzaldehydu ve 110 ml ethanolu získá 4,0 g (89 %) produktu, t. t. 184 až 185 °C (ethanol).

Příklad 12

2,8-diohlor-10-/4-(2-hydroxybenzylidenamino)piperazino/-10,11 -dihydrodibenzo(b, f)thiepin

Jako v předešlých příkladech se reakcí 3,5 g 2,8-dichlor-10-(4-aminopiperazino)-10,

11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (viz příklad 4) s 1,2 g 2-hydroxybenzaldehydu ve 40 ml ethanolu získá 3,0 (70 %) produktu, t. t. 143 až 145 °C (ethanol).

Příklad 13

10-/4-(3-ethoxy-4-hydroxybenzylidenamino)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin

Jako v předešlých příkladech se reakcí 3,1 g l0-(4-aminopiperazino)-l0,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (citace v příkladu t) s 1,7 g 3-ethoxy-4-hydroxybenzaldehydu ve 250 ml ethanolu získá 4,2 g (92 %} produktu, t. t. 133 až 135 °C (ethanol).

Příklad 14

2-ohlor-10-/4-(3-ethoxy-4-hydroxybenzylidenamino)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b, f) thiepin

K roztoku 3,5 g 2-chlor-l0-(4-aminopiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (viz příklad 2) v 30 ml ethanolu se přidá roztok 1,2 g 3-ethoxy-4-hydroxybenzaldehydu v 10 ml ethanolu a směs se vaří 15 min pod.zpětným chladičem. Po stání přes noc se filtrací izoluje 3,9 g (92 %) krystalické látky s t. t. 156 až 158 °C, která je molekulárním komplexem žádaného produktu a výchozího 2-chlor-10-(4-aminopiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu. K 3,4 g tohoto komplexu ve 30 ml ethanolu se přidá 0,6 g 3-ethoxy-4-hydroxybenzaldehydu a směs se vaří 1 h pod zpětným chladičem. Stáním přes noc a ochlazením vykrystaluje 3,3 g (83 %) žádané látky s t. t. 127 až 129 °C (ethanol).

Příklad 15

8-ohlor-10-/4-(3-ethoxy-4-hydroxybenzylidenamino)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin

Reakcí 3,45.g 8-chlor-10-(4-aminopiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b.f)thiepinu (viz příklad 3) s 1,7 g 3-ethoxy-4-hydroxybenzaldehydu ve 100 ml vroucího ethanolu se získá 4,3 g (86 56) pomalu krystalujícího produktu, t. t. 94 až 95 °C (cyklohexan), který je 2:1 solvátem s cyklohexanem.

Příklad 16

1-/,0,,1-dihydrodibenzo(b,f)thiepin-l0-yl/-4-/2-(2-dimethylaainoethoxy)benzylidenamino/piperazin

K vroucímu roztoku 4,8 g 10-(4-aminopiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (citace v příkladu 1) ve 100 ml ethanolu se přidá roztok 2,8 g 2-(2-dimethylaminoethoxy)benzaldehydu (U.S. pátent 2 879 293) ve 20 ml ethanolu a směs se vaří 20 min pod zpětným chladičem. Stáním pres noc s chlazením se získá 6,6 g (91 krystalického nw^jirtu

229886 . 8 s t. t. 113 ež 116 °C (ethenol). Neutralizací chlorovodíkem ve směsi ethenolu a etheru poskytuje krystalický ttihydrochlorid, t. t. 199 až 202 °C (ethenol-ether).

Příklad 17 ₍

I- /8-chlor-10,11-dihydrodibenzo(b, f)thiepin-10-yl/-4-/2-(2-dimethylaminoethoxy)benzylidenamino/piperazin ' l

i

Jako v předešlém příkladu se provede reakce 3,5 g 8-chlor-l0-(4-aminopiperazino)-10,

II- dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (viz příklad 3) s 2,0 g 2-(2-dimethylaminoethoxyIbenzaldehydu !U. S. pat. 2 879 293) v 70 ml ethanolu. Získá se 4,9 g (95 %) krystalického produktu, t. t. 154 až 156 °C (eťhanol). Neutralizací vypočteným množstvím chlorovodíku v etheru se získá monohydrochlorid tající při 132 až 136 °C.

Příklad 18

1-/8-chlor-10,11-dihydrodibenzo £ b,f)thiepin-10-y1/-4-/3-(2-dimethylaminoethoxy)benzylidenamino/piperazin

Jako v předešlém příkladu se provede reakce 3,5 g 8-chlor-19-(4i|aminopiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (viz příklad 3) s 2,0 g 3-(2-dimethylamfn3>í&oxy)benzaldehydu v 70 ml ethanolu. Získá se 3,7 g (70 %)krystalického produktu s t. t. 108 až 111 °C (methanol). Neutralizací vypočteným množstvím chlorovodíku v etheru poskytuje monohydrochlorid, který zřejmě pomocí vzdušné vlhkosti tvoří solvét (monohydrét), t. t. 120 až 124 °C.

Použitý výchozí 3-(2-dimethylaminoethoxy)benzaldehyd je látkou novou a lze jej získat tímto postupem:

K roztoku 40,0 g 3-hydroxybenzaldehydu v 330 ml chlorbenzenu se přidá 35 g ca 50% methoxídu sodného (dalších 50 % je methanol) a 35,4 g 2-dimethylaminoethylchloridu. Methanol se odstraní destilací a směs se vaří 15 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se pevné látka odfiltruje a filtrát se zpracuje destilací. Jako produkt se jímá 32,7 g (56 %) látky vroucí při 136 °C/0,4 kPa, n^ 1,5351.

P ř í k 1 a d 19

-/8-chlor-10,11-dihydrodibenzo(b, f)thi epin-10-yl/-4-/3-ethoxy-ě-(2-dimethylaminoethoxy)benzylidenamino/piperazin

Jako v předešlých příkladech se provede reakce 6,0 g 8-chlor-10-(4-aminopiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (viz příklad 3) se 4,2 g 3-ethoxy-4-(2-dimethyÍaainoethoxy)benzaldehydu ve 125 ml vroucího ethanolu. Odpařením a zpracováním směsi se získá v 73% výtěžku obtížně krystalující báze tající při 83 až 86 °C (petrolether). Neutralizací chlorovodíkem v 98% ethanolu a přídavkem etheru se podle použitého množství Chlorovodíku získá jednak krystalický dihydrochlorid-monohydrét (t. t. 194 až 199 °C), jednak krystalický trihydrochlorid-monohydrát (t. t. ,55 až 159 °C).

Výchozí 3-ethoxy-4-(2-dimethylaminoethoxy)benzaldehyd zatím nebyl v literatuře popsán a lze jej získat např. tímto postupem:

K roztoku 8,3 g 3-ethoxy-4-hydroxybenzaldehydu v 50 ml chlorbenzenu se přidá 6,0 g 50% methoxídu sodného a 5,5 g 2-dimethylaminoethylchloridu, methanol se odstraní destilací a směs se vaří 15 h pod zpětným chladičem. Po ochlazeni se filtrací odstraní vyloučený chlorid sodný a filtrát se podrobí destilaci. Jako produkt se jímá 5,9 g (50 %) látky vroucí při 146 °C/0,3 kPe.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Substituované N-benzylidenderiváty 10-(4-aminopiperazino)-l0,11-dihydrodibenzo(b,í·)thiepinů obecného vzorce I, ./—\

N N-N=CH (X)

12 1 Ve kterém R a R jsou stejné nebo různé a značí atom vodíku nebo atom chloru, R je atom vodíku, hydroxyl, methoxyl, ethoxyskupina, dimethylamino nebo 2-dimethylaminoethoxyskupina a R’ je atom vodíku, methoxyl, nebo ethoxyl, přičemž substituentý R^ a R^ jsou umis tčny v libovolných polohách benzenového jádra, a jejich hydrochloridy.